第3章 药效学课件

第3章

药物效应动力学

Chapter3Pharmacodynamics第3章药效学药物效应动力学（药效学）

研究内容：药物对机体的作用在整体、系统、器官、细胞及分子水平上阐明药物的药理作用作用机制指导临床合理选用药物合理解释并尽可能减少药物毒副作用第3章药效学药物作用的特征与规律药物作用是指药物与机体组织间的原发作用。药物效应是指药物引起机体生理、生化功能或形态的变化。效应(effect)机体生理、生化功能或形态的变化靶点结合

药物如阿司匹林：抑制环氧化酶---作用解热、镇痛、抗炎---效应第3章药效学器官心脏血管肌肉血压腺体

兴奋心力↑收缩收缩升高分泌↑

抑制心力↓舒张舒张降低分泌↓药物效应机体原有功能的：减弱

抑制(inhibition)

兴奋(excitation)增强

第3章药效学药物作用的选择性是指药物引起机体产生效应的范围的专一或广泛程度。选择性针对性作用范围不良反应高低强窄少差广多第3章药效学影响药物作用选择性的因素受体药物的立体结构药物的脂溶性药物浓度组织的敏感性生理生化代谢途径第3章药效学药物作用副作用毒性反应后遗效应继发反应变态反应特异质反应停药反应耐受性药物依赖性对因治疗对症治疗补充(替代)治疗治疗作用不良反应对机体不利、不符用药目的药物作用的两重性第3章药效学治疗作用对因治疗：是指消除原发致病因子的治疗对症治疗：是指改善疾病症状的治疗

临床用药时应遵循“急则治其标，缓则治其本，标本兼治”的原则替代疗法：(substitutiontherapy)/补充疗法第3章药效学药物与受体Ehrlich提出受体(receptor)概念，提出药物：①必须与受体进行可逆性和非可逆性结合才可产生作用；②受体应具有两个基本特点：特异性识别与之相结合的配体(ligand)或药物的能力；药物-受体复合物可引起生物效应。第3章药效学受体是存在于细胞膜、细胞浆或细胞核内的大分子蛋白质，可特异地与某些药物或体内生物活性物质暂时结合，并能识别、传递信息，产生生物效应的细胞成分。配体是能与受体特异性结合的细胞外的信息物质（也称第一信使），包括药物、神经递质、激素及自身活性物质等。概念第3章药效学内源性配体信息放大系统生理、药理学反应受体的特性功能蛋白,细胞膜或细胞内可识别微量化学物质介导细胞信号传导药物和特异性受体结合方式:

(1)

离子键(ionicbonds)(2)

氢键

(hydrogenbonds)(3)

范德华引力(VanderWaalsforces)(4)

共价键

(covalentbonds)Receptor药物第3章药效学受体类型G蛋白耦联受体配体门控离子通道偶联受体酪氨酸激酶受体细胞膜受体细胞内受体：细胞质受体、细胞核受体第3章药效学药物作用于受体的方式通过G蛋白耦联受体的调节直接调控离子通道直接调节蛋白磷酸化调控DNA转录第3章药效学G-蛋白：细胞外受体与胞内效应分子的偶联体，功能有：①调节腺苷酸环化酶的活性，通过cAMP实现信号转导；②介导肌醇磷脂的降解，生成IP3和DAG进行信号转导；③调节离子通道，影响钾、钙等离子的跨膜流动。第3章药效学G蛋白受体效应器/信号通路Gs

-肾上腺素胺,胰高血糖素,组胺,5-羟色胺等

腺苷环化酶

cAMPGi1,Gi2,Gi3

2-肾上腺素胺,ACh(M-R),阿片类,5-羟色胺等包括:

腺苷环化酶

cAMP;

心肌K＋开放

心率GpACh(M-R),5-HT1C等

磷酯酶

C

IP3,二酰甘油和胞浆内Ca2+第3章药效学受体激活

离子通道开放

去极化或超极化第3章药效学配体与细胞外段结合构型改变酪氨酸激酶活化残基磷酸化激活细胞内蛋白激酶DNA、RNA合成加速蛋白合成加速产生生物学效应第3章药效学IntracellularMechanism:SteroidEffect注意：配基与受体结合后，以二聚体的形式与DNA的结合区域结合第3章药效学药物效应与信号传递受体与相应配体结合后，必需通过细胞内第二信使传递信息，将获得的信息增强、分化、整合并传递给效应机制，才能发挥生理功能或药理效应。已知第二信使有：cAMP、cGMP、肌醇磷酯、钙离子等第3章药效学DRDRG-P(Gs,Gi,Gq,Gt,Go)ACGCPLA2PLC

IonChcAMPcGMPAADAGIP3环磷腺苷环磷鸟苷花生四烯酸二酰甘油三磷酸肌醇Ca钙PKAPKGPGPKCCaK蛋白激酶A蛋白激酶G前列腺素蛋白激酶C钙钾效应效应效应效应效应效应信号转导小结第3章药效学受体学说占领学说药物效应的大小与其所占领的受体的数量成正比速率学说结合解离速率越高，药理效应越大二态模型学说活化状态（R*）、失活状态（R）第3章药效学=

受体总量RT=[R]+[LR]，故：

DR D RT KD+D

药物与受体的相互作用

受体结合量与效应的关系：

D+RDRE[D][R] [DR]KD(解离常数)=反应平衡时：受体相对结合量（[DR]/[RT]）决定效应的相对强弱（E/Emax）

药物与受体的相互作用

受体结合量与效应的关系：

D+RDRE第3章药效学受体动力学参数1．解离常数：KD其值等于EC50（半效浓度，效应为最大效应一半时药物摩尔浓度）表示药物与受体的亲和力2．亲和力指数（pD2）:KD的负对数

pD2=-lg(KD)=lg(1/KD)KD小，pD2大，亲和力大如：KD＝10-9mol/L时，pD2＝9(激动药)第3章药效学亲和力和内在活性亲和力药物与受体结合的倾向与能力常用1/KD表示KD亲和力内在活性药物与受体结合后产生效应的能力第3章药效学第3章药效学

作用于受体的药物分类

药物分类亲和力内在活性

特点激动剂较强100%效应强部分激动剂较强二者之间小量时有弱效应；大量时拮抗激动剂拮抗剂竞争性非竞争性

较强较强

0%0%

存在时，使激动剂量效曲线平行右移，最大效应不变存在时，使激动剂量效曲线右移，最大效应下降二类药合用时可产生互相竞争第3章药效学竞争性拮抗药按质量作用定律，D与I竞争与R结合

[RT]=[R]+[DR]+[IR]竞争性拮抗药与受体结合越强（亲和力越大），其拮抗能力越强，常用pA2（拮抗参数）表示竞争性拮抗药的作用强度pA2中的2指拮抗药和激动药并用时，激动药浓度加倍才能达到激动药原先的效应。此时该竞争性拮抗药的负对数摩尔浓度的值即pA2pA2

越大，拮抗作用越强第3章药效学AgonistaloneAgonist

+antagonistIncreasedagonist+antagonist第3章药效学激动药＋递增剂量的竞争性拮抗药的量效曲线第3章药效学不同浓度的非竞争性拮抗剂B存在时，激动剂量效曲线加不同浓度非竞争性拮抗剂第3章药效学第3章药效学

反向激动药选择性与非活性受体R结合，产生于内源性激动药相反的作用。可用于拮抗激动药的作用，也可用于抑制自发性受体活性第3章药效学激动药、拮抗药及反向激动药之间的关系激动药：产生药理效应反向激动药：产生与激动药相反的效应拮抗药：不产生效应第3章药效学

协同激动药如受体分子上有两个以上配体结合位点，与受体结合的配体之间会产生相互作用。其中一种情况是配体间相互作用使激活受体的作用增强，此时两个配体称为协同激动药。第3章药效学药物作用于受体的基本特征特异性与敏感性可逆性与饱和性受体决定药物作用的选择性药物对受体的调节

第3章药效学受体的调节受体脱敏(receptordesensitization)：长期使用一种激动剂后，组织或细胞对其敏感性和反应性下降的现象受体增敏(receptorhypersensitiza-tion)：与受体脱敏相反的一种现象，可因受体激动剂水平降低或长期使用拮抗剂而造成第3章药效学药物对受体的调节数量的调节：向下、向上敏感性的调节：降低、升高向下调节/敏感性降低：长期给予激动剂向上调节/敏感性升高：长期给予拮抗剂反向激动药，是产生停药“反跳”现象的原因第3章药效学

药物作用的方式

一、特异性作用作用于受体：如阿托品阻断M受体，产生作用与酶相互作用抑制酶的活性：如阿司匹林抑制环氧化酶激活酶的活性：如尿激酶激活纤溶酶原转变为纤溶酶酶的诱导：如苯巴比妥酶的底物：如多巴脱羧酶可水解左旋多巴酶的复活：如胆碱酯酶复活药碘解磷定

第3章药效学3.影响核酸功能：如抗病毒药、抗癌药4.影响体内生理活性物质的合成、转运及释放促进神经递质释放、抑制神经递质再摄取、耗竭递质对体内活性物质的影响5.直接影响离子通道第3章药效学二、非特异性作用改变细胞周围环境的理化性质：如抗酸药中和胃酸。与药物直接结合：如鱼精蛋白与肝素结合影响细胞膜的通透性：如两性霉素B第3章药效学副作用：在治疗剂量时产生的与治疗目的无关的作用。原因：药物作用的选择性差，效应范围广一般较轻微，危害不大，是可以自行恢复的功能性变化可预料，采取一定措施可减轻或避免药物的不良反应第3章药效学毒性反应：是用药量过大或用药时间过长而致药物在体内蓄积，血药浓度达到中毒浓度引起的严重反应，是可以预知的

原因：药理作用的延伸药物对某些器官、组织的损害所产生的毒性药物的致畸胎、致癌、致突变作用第3章药效学后遗效应是指停药后血药浓度下降至低于产生效应的阈浓度时仍然残存的药理效应停药反应是指突然停药后原有疾病复发甚至加重，又称回跃反应或称反跳现象继发反应是在药物产生治疗作用之后继而发生的不良后果，也称治疗矛盾第3章药效学药物不同，同类变态反应，反应相同变态反应（过敏反应）仅见于少数过敏体质病人与药物固有的效应与剂量均无关，很小量即可引起过敏性休克、细胞毒性反应、免疫复合体反应、迟发细胞反应机理：D半抗原+PrDPr全抗原第3章药效学特异质反应是指少数特异体质的人对某些药物反应特别敏感，反应性质也可能与常人不同与剂量有关症状与药物固有作用有关药理性拮抗药有效第3章药效学图中：代表连续给药维持期间不良反应与药物浓度关系示意图sidereactiontoxicreactionaftereffect

withdrawalreaction

allergicreaction

idiosyncrasywithdrawal最小有效浓度最小中毒浓度drugconcentrationtime第3章药效学药物即毒物，利弊并存，必须权衡，正确应用第3章药效学

药物的相互作用相加作用：两药合用的效应是两药分别作用的代数和，1+1=2增强作用：两药合用的效应大于两药个别效应的代数和，1+1>2拮抗作用：两药合用的效应小于两药分别作用的总和1+1<2 第3章药效学

影响药理作用的药物因素药物化学结构药物的剂型和给药途径药品的质量药物剂量第3章药效学

药物的量效关系

量效关系(doseeffectrelationship)

是指药物的药理效应与其剂量或血药浓度呈一定关系，在一定的剂量范围内，药理效应随着剂量的加大而增强，它是药理学的一个核心概念。第3章药效学

量效曲线(dose-effectcurve)：以药理效应的强度为纵坐标、药物剂量或血药浓度为横坐标绘图，所得的量效曲线(doseeffectcurve)如下。直方双曲线图对称的S型曲线图第3章药效学药物的量效关系量反应效应强度呈连续增减的变化，可用数或量分级表示。如心率、血压。质反应药理效应表现为反应性质的变化，只能用阳性或阴性（全或无）表示。如死亡、睡眠等。第3章药效学量反应量效曲线的分析最小有效量或浓度

(阈剂量，阈浓度)：是指能引起效应的最小药量或最小药物浓度。effect(%ofmaximalresponses)100500logCEC50斜率(slope)阈浓度

最大效应（效能）第3章药效学效能与效价强度效能

(efficacy)是指药物的最大效应。它是药物内在活性的反映。效能往往是选择药物的依据。

效价强度

(potency)引起等效反应（常用50%效应量）的相对剂量，它是在药物效应比较中产生的。所用药量相对越小者其效价强度越高。它往往是使用剂量的根据。

值得注意的是：性质、效应相同的药物，它们的最大效应和作用强度并不一定平行第3章药效学剂量达阈值方产生效应在一定剂量范围内，效应与剂量成正比增加剂量，可产生最大效应达最大效应后增加剂量不再增强效应变异性(variability)最大效应(maximaleffect)药物浓度效应强度第3章药效学效能(efficacy)药物浓度效应强度效价强度（potency）产生最大效应的能力反映药物的内在活性引起等效反应的相对浓度或剂量药物产生同一效应剂量比较第3章药效学第3章药效学质反应量效曲线药理效应频数分布曲线药理效应累加曲线100名受试者产生同一效应所需药物浓度频数图第3章药效学效应强度50%0药物浓度100%最小有效浓度（阈浓度）半数有效量(EC50或ED50)

引起50%阳性反应

50%最大效应的量第3章药效学LD50与ED50半数致死量（LD50）：引起半数动物死亡的剂量。LD50是反映药物急性毒性大小的指标，数值越大，毒性越小；反之，越大。半数有效剂量（ED50）：能引起50%阳性反应（质反应）或50%最大效应（量反应）的剂量。若以浓度表示，则为半数有效浓度（EC50）第3章药效学药物治疗指数与安全性第3章药效学治疗指数

(TherapeuticIndex)表示药物安全性效应死亡治疗指数第3章药效学第3章药效学第3章药效学药物安全性评价安全指数=LD1/ED99或

=LD5/ED95安全界限=（LD1－

ED99）/ED99

安全范围是ED95

与LD5之间的距离，也叫治疗窗。第3章药效学安全范围与ED，LD间的关系

第3章药效学第3章药效学小结第3章药