医药生物行业市场前景及投资研究报告：创新药乙肝功能性治愈创新组合疗法

证券研究报告|

2024年06月16日创新药盘点系列报告（18）乙肝功能性治愈前景广阔，创新组合疗法曙光初现行业研究

·

行业专题医药生物投资评级：优于大市（维持评级）摘要◼

国内慢乙肝疾病负担沉重，存量患者数量巨大。我国是全球乙型肝炎负担最大的国家，根据Polaris

Observatory

Collaborators数据，2022年我国一般人群乙肝表面抗原（HBsAg）流行率为5.6%，乙型肝炎病毒（hepatitis

B

virus，HBV）感染者达到7974万人，其中慢性乙型肝炎（chronic

hepatitis

B，CHB）患者~3000万人。未经治疗CHB患者发展为肝硬化/肝细胞癌（hepatocellular

carcinoma，HCC）概率较高，据统计2022年中国仅有~500万人（占符合治疗条件人数的15%）接受了抗病毒治疗。现阶段CHB的治疗目标是最大限度的长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎症坏死及肝脏纤维组织增生，延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、HCC和其他并发症的发生，改善患者生命质量，延长其生存时间。◼

短期：NAs经治“优势人群”可通过PEG

IFNα治疗获益。NAs单药可强效抑制HBV复制，但无法直接抑制cccDNA的转录活性，因此无法有效抑制病毒蛋白如HBsAg的表达，NAs治疗难以获得持久的免疫学控制，停药后复发率高，患者需要长期/终身用药。对于NAs经治≥1年，HBeAg阴性且HBsAg≤1500

IU/mL的CHB患者（优势人群），PEG

IFNα单药或联用NAs治疗48周可实现较高比例的功能性治愈。国内PEG

IFNα市场竞争格局良好，短期内派格宾为国内市场唯一长效干扰素产品，凯因科技派益生乙肝适应症处于Ph3临床阶段，NDA申请提交准备中。假设国内慢乙肝抗病物用药人群中PEG

IFNα产品远期累计渗透率达到25%，则峰值销售有望达到~60亿元。◼

长期：以小核酸药物为基石，多药物联用冲击功能性治愈。对于HBsAg高基线人群，PEG

IFNα单药或联用NAs难以实现治愈，小核酸序贯/联用PEG

IFNα是目前效果最好的组合疗法，48周治疗可实现15%~20%临床治愈；并且，小核酸、PEG

IFNα、HBsAg抗体、治疗性疫苗等组合疗法48周治疗临床研究正在进行中，预计2024H2~2025H1数据陆续读出，多药物联用策略有望冲击慢乙肝功能性治愈。◼

投资建议：慢乙肝功能性治愈市场空间广阔，随着乙肝临床治愈门诊建设及相关循证医学证据积累，行业有望加速发展，PEG

IFNα是乙肝功能性治愈药物组合的重要组成，建议关注特宝生物（核心品种派格宾是目前国内市场唯一长效干扰素产品）、凯因科技（长效干扰素乙肝适应症处于Ph3临床，NDA申请提交准备中；布局HBsAg抗体、siRNA等管线）等。◼

风险提示：市场竞争加剧的风险、产品临床失败或有效性低于预期的风险、产品商业化不达预期的风险、技术升级迭代风险。2目录国内慢乙肝疾病负担沉重，存量患者数量巨大短期：NAs经治“优势人群”可通过PEG

IFNα治疗获益长期：以小核酸药物为基石，多药物联用冲击功能性治愈投资建议及风险提示01020304流行病学：中国是全球乙型肝炎负担最大的国家◼

根据WHO数据，2019年全球约有3.16亿慢性乙型肝炎（chronic

hepatitis

B，CHB）感染者，82万人死于乙型肝炎病毒（hepatitis

Bvirus，HBV）感染所致肝硬化、肝细胞癌（hepatocellular

carcinoma，HCC）或肝衰竭等相关疾病。我国是全球乙型肝炎负担最大的国家，根据PolarisObservatoryCollaborators数据，2022年我国一般人群HBsAg流行率为5.6%，HBV感染者达到7974万人，其中CHB患者~3000万人；根据《中国卫生健康统计年鉴》，近年我国乙肝新发患者数达到90~100万例/年，发病率达到70~80例/10万人。◼

乙肝疫苗普及，儿童及青少年发病率低。我国于1992年在全国范围内推广乙肝疫苗接种工作，2002年正式将乙肝疫苗纳入全国儿童计划免疫，并大规模普及；2014年，中国疾控中心对全国1~29岁人群乙肝血清流行病学调查显示，1~4岁、5~14岁及15~29岁人群HBsAg流行率分别为0.32%/0.94%/4.38%，较1992年水平分别下降96.7%/91.2%/55.1%。图：2010~2021年中国乙肝及丙肝新发患者数（单位：万例）图：2010~2021年中国乙肝及丙肝发病率（单位：例/10万人）乙肝新发（万例）丙肝新发（万例）乙肝发病率（例/10万）丙肝发病率（例

万）/101201008060402009080706050403020100109.3

108.781.5106.180.779.5100.2

100.0

100.297.696.372.693.693.494.271.172.071.890.369.168.668.769.364.32010

2011

2012

2013

2014

2015

2016

2017

2018

2019

2020

20212010

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2013

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2019

2020

2021资料：《中国卫生健康统计年鉴》，国信证券经济研究所整理资料：《中国卫生健康统计年鉴》，国信证券经济研究所整理4病原学：HBV生命周期复杂，在研乙肝药物百花齐放◼

HBV属嗜肝DNA病毒科，基因组长约3.2kb，为部分双链环状

图：乙肝病毒生命周期及对应治疗药物DNA，编码HBsAg、HBcAg（乙肝核心抗原）、HBeAg（乙肝E抗原）、病毒聚合酶和HBx蛋白。◼

HBV通过肝细胞膜上的钠离子-牛磺胆酸-协同转运蛋白（sodiumtaurocholate

cotransporting

polypeptide，NTCP）作为受体进入肝细胞。在细胞核内以负链DNA为模板形成cccDNA（共价闭合环

状

DNA

）

，

以

cccDNA

为

模

板

转

录

而

成

的

前

基

因

组

RNA（pregenome

RNA，pgRNA）可释放入外周血，血清HBV

RNA被认为与肝细胞内cccDNA转录活性相关。HBV可整合至宿主肝细胞基因组中（intDNA），HBV整合被认为与HBsAg持续表达和HCC发生等密切相关。◼

目前已上市及在研乙肝药物开发策略主要包括：•

靶向HBV生命周期：核苷类似物（抑制HBV复制）、进入抑制剂（竞争性结合NTCP，阻止HBV进入细胞，从而防止肝细胞感染）、siRNA/ASO、衣壳抑制剂（诱导形成异常/空核衣壳）、HBsAg抑制剂（降低血清HBsAg水平）；•

靶向宿主免疫系统：长效干扰素、CPI、TLR激动剂、治疗性疫苗。资料：J

Hepatol，doi：10.1016/j.jhep.2020.04.015，国信证券经济研究所整理5疾病负担：未经治疗CHB患者发展为肝硬化/HCC概率较高◼

慢性HBV感染的发病机制复杂，HBV不直接破坏肝细胞，病毒引起的免疫应答是导致肝细胞损伤及炎症坏死的主要机制，而炎症坏死持续存在或反复出现是慢性HBV感染者进展为肝硬化甚至HCC的重要因素。◼

据统计，未经抗病毒治疗CHB患者的肝硬化年发生率为2%~10%，代偿期肝硬化进展为失代偿期的年发生率为3%~5%，失代偿期肝硬化的5年生存率为14%~35%；肝硬化患者HCC年发生率为3%~6%（非肝硬化HBV感染者的HCC年发生率为0.2%~1.0%）。2022年我国原发性肝癌发病人数达到36.8万人，其中86%感染了乙肝病毒，6.7%为乙肝/丙肝病毒合并感染。◼

根据Polaris

Observatory

Collaborators数据，2022年中国仅有~1900万（24%）的乙肝患者得到确诊，而符合治疗条件的有~3300万人，但其中仅有~500万人（占符合治疗条件人数的15%）接受了抗病毒治疗。2023年11月，国家医院管理研究所面向全国启动“乙肝临床治愈门诊规范化建设与能力提升项目”，该项目旨在更好地推动全国各级医疗卫生机构开展设立的“乙肝临床治愈门诊”规范化建设与管理。表：慢性HBV感染自然史分期HBeAg阴性慢性HBV感染（非活动期、免疫控制期、非活动HBeAg阳性慢性HBV感染（免疫耐受期、慢性HBV携带状态）

（免疫清除期、免疫活动期）HBeAg阳性CHBHBeAg阴性CHB（再活动期）项目性HBsAg携带状态）HBsAg（IU/mL）HBeAg>1x104+<1x103++>2x107+---HBVDNA（IU/mL）ALT++<ULN持续或反复升高<ULN持续或反复升高有明显炎症坏死和/或纤维化无或仅有轻度炎症，可有不同程度的纤维化有明显炎症坏死和/或纤维化肝脏病理学无明显炎症坏死和纤维化资料：《慢性乙型肝炎防治指南（2022版）》，国信证券经济研究所整理6治疗目标：实现临床治愈◼

现阶段CHB的治疗目标是最大限度的长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎症坏死及肝脏纤维组织增生，延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、HCC和其他并发症的发生，改善患者生命质量，延长其生存时间。对部分适合条件的患者，应追求临床治愈（功能性治愈）。•

完全治愈（病毒学治愈）：血清HBsAg检测不到，肝内和血清HBV

DNA清除（包括肝内cccDNA和整合HBV

DNA），血清抗-HBc持续阳性，伴或不伴抗-HBs出现；•

临床治愈（功能性/免疫学治愈）：血清HBsAg消失，且在停止治疗后24周时使用常规检测方法检测不到HBsAg（检测下限0.05

IU/mL）且HBV

DNA低于LLOQ（lower

limit

of

quantification，最低可定量浓度），HBeAg阴转，伴或不伴HBsAg血清学转换（指HBsAg转阴且抗-HBs转阳），残留cccDNA可持续存在，肝脏炎症缓解和肝组织病理学改善，终末期肝病发生率显著降低。图：HBV感染患者治疗目标完全治愈：血清HBsAg检测不到，肝内和血清HBV

DNA清除（包括肝内cccDNA和整合HBV

DNA），血清抗-HBc持续阳性，伴或不伴抗-HBs出现cccDNA功能性治愈：血清HBsAg和HBV

DNA持续检测不到，HBeAg转阴，伴或不伴HBsAg血清学转换，残留cccDNA可持续存在，肝脏炎症缓解和肝组织病理学改善，终末期肝病发生率显著降HBsAgloss血清学应答：血清中的HBeAg已转阴或发生了血清学意义上的转换（e抗原转阴+e抗体转阳），HBeAg是HBV内衣壳蛋白的分泌型，主要存在于HBV感染者的外周血中，阳性代表病毒复制活跃，传染性强HBeAg

lossinHBeAg+HBVDNA

suppressionALTnormalization病毒学应答：HBV

DNA是反映体内病毒数量和复制状况的主要指标，检测结果阴性或低于检测下限，说明乙肝病毒复制得到抑制，可能处于“冬眠”状态，但不代表肝脏没有损伤生物化学应答：血生化指标如ALT（谷丙转氨酶）或AST（谷草转氨酶）

已恢复正常或已得到改善，ALT是反应肝脏炎症最直接的指标，一般认为ALT≥ULN是抗病毒治疗的适应证资料：Lancet

GastroenterolHepatol，doi：10.1016/s2468-1253(19)30190-6，国信证券经济研究所整理、绘制7不同乙肝人群的临床治愈现状表：国内针对不同乙肝人群临床治愈探索项目人群项目简称入组人群阶段性成果2018.04~2023.06阶段性数据分析，共纳入mIIT人群1.6万例（HBsAg基线=378

IU/mL）、pp人群截至2023年6月，共纳入超过3万例患者，纳入标准为NAs

1.2万例。48周mIIT人群HBsAg清除率24.3%、PP人群为31.4%，其中PEG

IFNα单药HBsAg清除NAs经治患者珠峰经治≥1年、HBV

DNA＜100

IU/mL、HBeAg阴性且率35.2%、联合NAs清除率33.9%；随着PEG

IFNα治疗时间的延长，实现HBsAg清除以及HBsAg≤100IU/mL的患者比例逐渐增加，48周时PP人群中31.4%的患者实现HBsAg清除，另外有41.3%的患者实现HBsAg≤100

IU/mLHBsAg≤1500IU/mL共纳入6593例患者，纳入标准为18至60岁，HBsAg<1000星光容愈IU/mL，HBVDNA<2000IU/mL，ALT正常，HBeAg阴性，48周HBsAg清除率达到30%以上肝脏无或仅有轻度炎症，可有不同程度的纤维化第12/24周的总体HBsAg清除率分别为11%/22%，12周时PEG

IFNα单药组、初始联合组、全程联HBsAg

11.5%/4.1%/12.2%/13.0%

NAs

0%

24时PEG

IFNα各组HBsAg清除率分别为23.8%/14.6%/20.4%/11.1%，NA单药组为0%；PEG

IFNα治疗的亚组分析显示，基线HBsAg水平<10、10-100、100-1000、>1000

IU/mL的患者在第12周的HBsAg清除率分别为35.9%/10.5%/1.9%/0%，在第24周HBsAg清除率分别为IHCs合组和序贯联合组的清除率分别为

单药组为

；第，周截至2023年6月，共纳入2500例患者，纳入标准为18至60岁，HBsAg<1000

IU/mL，HBV

DNA<2000IU/mL，持续ALT正常且无肝脏疾病的HBeAg阴性且未接受抗病毒治疗54.6%/26.6%/10.1%/1.6%PEGIFNα联合治疗组和NA单药组48周的HBsAg清除率分别为25.0%和7.7%；初治患者中，PEGIFNα联合治疗组和NA单药组48周的HBsAg清除率分别为30.1%和0%。治疗期间两组患者的平均HBsAg水平均逐渐下降，但联合治疗组的降幅明显更大，48周总人群和初治患者的平均HBsAg降幅分别达1.6、1.8

log10

IU/mL。总人群中PEG

IFNα联合治疗组和NA单药组48周的HBeAg清除率分别为19.6%和0%，HBV

DNA阴转率分别为71.2%和66.7%；初治患者中，PEG

IFNα联合治疗组和NA单药组48周的HBeAg清除率分别为22.1%和0%，HBVDNA阴转率分别为67.1%和60.0%。对53例完成24周治疗且数据收集完整的患者（HBV

DNA中位数水平1.01x103

IU/mL、HBsAg中位数水平657

IU/mL）进行了分析，PEG

IFNα治疗24周后，HBV

DNA中位水平为0

IU/mL，HBVDNA阴转率为62.3%；HBsAg中位水平下降至106

IU/mL，HBsAg清除率为11.3%截至2023年9月已成功入组1186例患者，纳入标准为儿童慢性乙型肝炎初治、NA经治以及ALT正常的三类患儿，年龄为3-18岁，HBsAg阳性慢乙肝儿童萌芽截至2023年6月，纳入200例患者，标准为18-60岁、HBsAg阳性6个月以上、HBeAg阴性、HBV

DNA>20IU/mL且ALT正常、无抗病毒治疗史破冰领航2022年8月启动，计划入组4500例患者，纳入标准为HBsAg>1000IU/mL，HBV

DNA>2000IU/mL，HBeAg阴

/性、ALT正常的慢性HBV感染者不确定期研究一：共纳入261例患者，纳入标准为18-60岁，HBeAg阴性，qHBsAg>3000

IU/mL，ALT正常（不确定期）的初治慢性HBV感染者；研究二：共纳入247例患者，纳入标准为18-60岁，初治，免疫耐受期患者启航48周55%患者HBsAg＜1500

IU/mL免疫耐受期资料：APASL、AASLD，国信证券经济研究所整理

注：IHCs=非活动性HBsAg携带状态人群8目录国内慢乙肝疾病负担沉重，存量患者数量巨大短期：NAs经治“优势人群”可通过PEG

IFNα治疗获益长期：以小核酸药物为基石，多药物联用冲击功能性治愈投资建议及风险提示010203042.1

NAs：单药可获得持续生化/病毒学应答，但难以实现功能性治愈◼

核苷(酸)类药物（Nucleos(t)ide

Analogue，NAs）为CHB一线用药，根据《慢性乙型肝炎临床治愈（功能性治愈）专家共识》，NAs使用方便且耐受性良好，目前约有80%以上接受抗病毒治疗的患者应用NAs治疗，2022版指南推荐CHB患者首选NAs（恩替卡韦、富马酸替诺福韦酯、富马酸丙酚替诺福韦、艾米替诺福韦）治疗。NAs单药可强效抑制HBV复制，但无法直接抑制cccDNA的转录活性，从而无法有效抑制病毒蛋白如HBsAg的表达，NAs治疗难以获得持久的免疫学控制，停药后复发率高，患者需要长期/终身用药。表：已上市核苷类似物产品对比商品名通用名原研企业BARACLUDE恩替卡韦/ETVBMSVIREAD替诺福韦酯/TDFGileadVEMLIDY富马酸丙酚替诺福韦/TAFGilead恒沐艾米替诺福韦/TMF江苏豪森US（2005）、EU（2006）、

US（2008）、EU（2008）、

US（2016）、EU（2017）、上市时间CN（2021）CN（2005）CN（2014）CN（2018）剂量程序0.5/1.0

mg

poqd300

mg

poqd25mg

poqd25mg

poqdHBeAg阳性抗-HBe血清学转换率HBVDNA＜LLOQALT复常率（≤1x

ULN）HBsAg清除率/血清转换21%67%68%2%/-21%76%68%10%64%72%10%53%84%有效3%/1%1%/1%0%/0%性

HBeAg阴性HBVDNA＜LLOQ90%78%0%/-93%76%0%/0%94%83%0%/0%90%89%1%/0%-ALT复常率（≤1x

ULN）HBsAg清除率/血清转换耐药率5年累积耐药发生率=1.2%8年累积耐药发生率=0%5年未观察到基因型耐药SAEs=0.2%，头痛（10%）；

头痛（10%）；鼻咽炎（10%）；头痛（14%）；鼻咽炎（11%）；ALT升高（9.2%）；甲状旁腺激副反应疲劳（6%）；ALT升高（4%~10%）原研：20.22元/片仿制：0.12~0.20元/片恶心（9%）；疲劳（8%）；上呼吸道感染（7%）原研：10.98元/片上呼吸道感染（7%）；疲劳（6%）素升高（6.6%）；AST升高（6.3%）；低磷酸血症（5.6%）原研：12.59元/片仿制：0.32元/片用药费用15.20元/片仿制：0.29~0.37元/片资料：各产品说明书，国信证券经济研究所整理

注：LLOQ=lowerlimitof

quantification，最低可定量浓度；ULN=upper

limitof

normal，参考值正常上限102.2PEGIFNα：曾经的HCV标准疗法，乙肝功能性治愈再起航◼

干扰素（IFN）是一种广谱抗病毒剂，其不直接杀伤或抑制病毒，而是通过激活宿主免疫细胞、促进细胞因子表达及诱导干扰素刺激基因并经干扰素通路编码多种抗病毒蛋白，从而发挥免疫调节和抗病毒作用；此外，干扰素也可通过抑制HBV转录、增强pgRNA和核心颗粒降解或调控cccDNA表观遗传学修饰等方式减少病毒抗原产生。◼

普通干扰素半衰期较短（一周3次或隔日1次给药），通过偶联聚乙二醇（PEG）以延长其半衰期（一周1次给药），Schering-Plough（2009年被Merck收购）于2000年推出全球首个12KDa

PEG

IFNα-2b产品佩乐能（PEGINTRON），Roche于2002年上市40KDaPEGIFNα-2a产品派罗欣（PEGASYS）。◼

普通干扰素发现之初主要以单药或联用利巴韦林的方式（PR方案）治疗HCV（丙型肝炎）；长效干扰素问世后，凭借更好的疗效及依从性迅速取代短效干扰素成为HCV的标准疗法；2010年后，随着以索磷布韦为代表的直接抗病时代，PEG

IFNα产品全球销售额快速下滑，2017年后基本退出市场。物上市，HCV治疗率进入“90%+”图：2005-2017年派罗欣全球销售额（单位：亿瑞士法郎）图：2009-2016年佩乐能全球销售额（单位：亿美元）YoY销售额（亿瑞士法郎）YoY销售额（亿美元）8007006005004003002001000500%400%300%200%100%0%7371816141210830%20%10%0%16.6

16.516.516.4

16.465765314.714.4395%14.013.149610.2-10%-20%-30%-40%-50%-60%3815.4618214942.6-1%1.8-11%-24%-23%632-52%-65%0-100%2005

2006

2007

2008

2009

2010

2011

2012

2013

2014

2015

2016

20172009201020112012201320142015

2016资料：Roche财报，国信证券经济研究所整理

注：瑞士法郎：美元=1:1.11资料：Merck财报，国信证券经济研究所整理

注：Merck于2009年收购Schering-Plough11CHB低基线人群：PEG

IFNα在“优势人群”中可实现较高比例功能性治愈◼

“中国慢乙肝临床治愈（珠峰）工程项目”于2018年启动，是全球样本量最大的CHB临床治愈真实世界研究。纳入患者标准为NAs经治≥1年，HBV

DNA<100

IU/mL，HBeAg阴性且HBsAg≤1500

IU/mL的CHB患者（优势人群），根据患者意愿接受PEG

IFNα单药或PEG

IFNα联合NAs治疗48周，主要疗效指标为48周的HBsAg清除率。截至2024年3月，项目已入组患者超3万例，临床治愈患者超过6000例。◼

根据2022年“珠峰项目”3.5年阶段性数据，阶段性分析纳入完成48周治疗的患者数据，其中3988例纳入PP分析，患者基线HBsAg水平为381

IU/mL；第12/24/36/48周HBsAg清除率分别为9.5%/22.0%/29.0%/33.2%，对于基线HBsAg≤100

IU/mL患者48周清除率可达到56%；共计1006例患者（68.4%）第48周时达到HBsAg

≤100

IU/mL。图：乙肝初治/NAs经治患者HBsAg基线部分情况图：“珠峰项目”

不同基线HBsAg水平患者48周HBsAg清除率（PP人群）<1010-100100-500500-10001000-1500>150060%56%100%90%80%70%60%50%40%30%20%10%0%50%40%30%20%10%42.8%59.2%32%5.7%10.1%24%6.7%8.6%16.8%8.9%16%13.1%8%6.5%5.8%15.8%0%基线HBsAgNAs经治后HBsAg≤100IU/mL100~200IU/mL200~500IU/mL

500~1000IU/mL

1000~1500IU/mL资料：淮安第八十二医院，国信证券经济研究所整理资料：中国肝炎防治基金会，国信证券经济研究所整理12CHB高基线人群：初治难以实现功能性治愈，可延长或间歇使用PEG

IFNα◼

根据“绿洲”项目进行1.5年的阶段性数据，对于CHB高基线人群，无论经治或初治，基线HBsAg水平较高的患者接受不同方案的48周临床治愈率都非常低，但基线HBsAg水平较高的患者接受48周PEG

IFNα治疗后有40%以上可降至较低的HBsAg水平。在PEG

IFNα经治患者中，基线时HBsAg≤1500

IU/mL的患者有17.1%在接受新一轮PEG

IFNα治疗48周后可实现HBsAg清除，基线时HBsAg≤200IU/mL的患者有24.5%在接受新一轮PEG

IFNα治疗48周后可实现HBsAg清除。◼

因此，对于HBsAg水平较高的患者，虽然PEG

IFNα治疗48周后仍难以实现功能性治愈，但PEG

IFNα经治后达到较低HBsAg水平的患者，可能通过接受新一轮PEG

IFNα治疗48周后实现功能性治愈。图：初治/PEG

IFN经治患者接受新一轮PEG

IFNα治疗后48周HBsAg水平图：基线HBsAg高水平人群治疗策略HBsAg>1500

IU/mL（48周）HBsAg≤1500

IU/mL（48周）HBsAg阳性（48周）HBsAg阴性（48周）100%90%80%70%60%50%40%30%20%10%0%100%90%80%70%60%50%40%30%20%10%0%56.7%75.5%79.5%82.9%43.3%24.5%17.1%20.5%NAs基线HBsAg≤1500基线HBsAg≤200PEGIFNαIU/mLIU/mL资料：APASL，国信证券经济研究所整理

注：初治患者PEG

IFNα及NAs组HBsAg基线资料：APASL，国信证券经济研究所整理分别为818/2867

IU/mL，其中>1500

IU/mL比例分别为41%/62%13IHCs&不确定期人群：抗病毒治疗循证医学证据丰富且治愈机会高◼

国内一般人群慢性HBV感染人数约为8000万，推算出非活动性HBsAg携带状态（IHCs）人群约为3000万，与CHB患者人数相当。2022版指南对IHCs人群的定义进行了更新：1）IHCs人群：血清HBsAg阳性（<1000

IU/mL

）、HBeAg阴性、抗-Hbe阳性，HBVDNA阴性（<20

IU/mL），ALT/AST持续正常（1年内连续随访3次以上，每次至少间隔3个月），并且尚不推荐治疗；2）不确定期人群：其他条件相同，HBV

DNA阳性（<2000

IU/mL），推荐抗病毒治疗。然而，对既往初诊为IHCs的患者进行肝活检发现，25%~62%的患者存在明显的肝脏炎症（G2~G3）或肝纤维化（S2~S3），~10%左右患者有肝硬化，IHCs人群疾病进展及肝癌发生风险均较高。◼

“星光计划”于2022年6月启动，是全球首个针对IHCs人群的临床治愈计划，预计入组1.5万人。截至2023年11月，已完成入组5790例患者，整体HBsAg基线为220

IU/mL，其中<100

IU/mL占比超过一半，平均ALT水平为22

U/L，其中低水平比例为75%。PP分析IHC人群基于PEG

IFNα治疗12/24/36周HBsAg清除率分别达到14%/26%/27%，36周累积HBsAg清除率达到53%。表：“星光计划”入组患者基线情况图：“星光计划”12/24/36周HBsAg清除率数据OverallN=5790Combined

PEGIFNαNAsN=414ControlN=266HBsAg清除率HBsAg累积清除率60%50%40%30%20%10%0%N=2582N=252853%HBsAg

IU/mL220

±

272249

±

281194

±

262237

±

272165

±

233153

(60%)231

±

408127

(49%)21±

8HBsAg<100IU/mL

2845

(52%)

1130

(46%)

1395

(57%)

167

(42%)HBVDNA

IU/mL

180

±

382

165

±

368

186

±

391

202

±

392HBVDNA

阴性

3440

(61%)

1623

(65%)

1458

(59%)

232

(57%)34%27%26%14%

14%ALT

(U/L)22±

821±

822±

823±

8ALT正常比例4214

(75%)

1945

(78%)

1829

(74%)

263

(69%)177

(70%)12w24w36w资料：“星光计划”中期数据，国信证券经济研究所整理资料：“星光计划”中期数据，国信证券经济研究所整理14国内PEGIFNα产品竞争格局良好◼

国内共有3款长效干扰素产品获批上市，其中Merck/先灵葆雅的佩乐能（2016年2月起停产）、Roche的派罗欣（国内合作方歌礼制药于2022年底停止提供推广服务，Roche将不再寻求其他合作方，也不会在国内继续开展派罗欣的商业推广）已退出中国市场，短期内派格宾为国内市场唯一长效干扰素产品。◼

派格宾是全球首个40kD聚乙二醇干扰素α-2b注射液，于2016年在国内获批上市。基于抑制病毒复制和增强免疫的双重作用，派格宾获批适应症为慢性乙型/丙型肝炎（180μg剂量qWx48）；2024年3月，新增联合核苷（酸）类似物适用于临床治愈成人慢性乙型肝炎适应症申请获受理。◼

在研管线方面，凯因科技的长效干扰素产品派益生丙肝适应症于2018年获批上市，乙肝适应症Ph3临床于2021年12月完成首例受试者入组，主要终点为第72周血清HBsAg消失率（HBsAg低于定量检测下限LLOQ

0.05

IU/mL），NDA申请提交准备中。图：2016-2023年特宝生物派格宾销售数据（单位：亿元、百万支）表：销售额（亿元）销售额-YoY销售量（百万支）销售量-YoY产品名/代号研发企业Roche阶段上市上市上市Ph3Ph2Ph1进度2018161412108180%160%140%120%100%80%17.9派罗欣Merck佩乐能特宝生物凯因科技北京三元基因安科生物派格宾11.6培集成干扰素α-2聚乙二醇化重组复合干扰素突变体聚乙二醇化重组干扰素α-2b2021.122022.122017.127.760%64.63.640%：chinadrugtrials，国信证券经济研究所整理4资料2.81.91.91.420%20.70.90.720190.820200.30.10.100%201620172018202120222023资料：公司公告，国信证券经济研究所整理15国内PEGIFNα市场空间测算◼

假设条件图：国内乙肝细分人群示意图•

用药人群：根据Polaris

Observatory

Collaborators数据，2022年中国仅有~1900万（24%）的乙肝患者得到确诊，而符合治疗条件的有~3300万人，但其中仅有~500万人（占符合治疗条件人数的15%）接受了抗病毒治疗；根据《中国卫生健康统计年鉴》，近年我国乙肝新IHCs&不确定期人群血清HBsAg阳性（<1000

IU/mL

）HBVDNA阴性/阳性~3000万人发患者数达到~100万例/年，假设新患使用抗病物治疗率为15%，并且治疗率逐年增长；•

用药费用：根据《干扰素省际联盟集中带量采购公告（第1号）》，长效干扰素产品中选价格为667元/支，一个疗程用药48周，并且考虑到部分慈善赠药及患者脱落等因素，目前年用药费用约为3万元，假设每两年降价10%；HBV感染人群~2000万人CHB抗病物•

渗

透

率

：

NAs

经

治

HBsAg

基

线

<100

、

100~500

、

500~1000

及1000~1500

IU/mL的患者占比分别约为25%/20%/10%/5%，中性假设下对应HBsAg基线人群的远期累计治疗率分别为60%/40%/15%/10%，CHB未治疗人群~2500万人治疗人群~500万人则对应全部抗病物用药人群渗透率~25%。资料：《慢性乙型肝炎防治指南（2022版）》，Polaris，国信证券经济研究所绘制16国内PEGIFNα市场空间测算（续）表：不同情境假设下国内PEG

IFNα市场空间测算20225002023516982024E5322025E5492026E5662027E5852028E6032029E6222030E

累计渗透率慢乙肝抗病物用药人群（万人）64285慢乙肝新发患者数（万人）新发患者治疗率（%）保守10096949290898715%16%17%18%19%20%21%22%23%PEGIFNα当年渗透率（%）PEGIFNα当年用药人数（万人）年用药费用（万元）0.8%4.01.2%5.91.6%8.32.0%10.82.72.4%13.52.42.8%16.22.43.2%19.02.23.5%21.92.23.8%24.62.020%25%30%3.03.02.7PEGIFNα市场规模（亿元）中性12.117.822.429.132.839.341.647.848.4PEGIFNα当年渗透率（%）PEGIFNα当年用药人数（万人）年用药费用（万元）0.8%4.01.2%5.91.6%8.62.2%12.02.72.9%16.32.43.6%21.12.44.2%25.42.24.5%27.92.24.6%29.32.03.03.02.7PEGIFNα市场规模（亿元）乐观12.117.823.232.539.551.355.561.057.6PEGIFNα当年渗透率（%）PEGIFNα当年用药人数（万人）年用药费用（万元）0.8%4.01.2%5.91.6%8.62.2%12.32.73.0%17.22.44.0%23.22.45.0%30.12.26.0%37.62.27.0%45.22.03.03.02.7PEGIFNα市场规模（亿元）12.117.823.233.141.756.365.882.388.9资料：《慢性乙型肝炎防治指南（2022版）》，Polaris，国信证券经济研究所整理17目录国内慢乙肝疾病负担沉重，存量患者数量巨大短期：NAs经治“优势人群”可通过PEG

IFNα治疗获益长期：以小核酸药物为基石，多药物联用冲击功能性治愈投资建议及风险提示010203043.1siRNA/ASO：以小核酸药物为基石多药联用◼

以siRNA/ASO为代表的小核酸药物，通过靶向HBV保守的x基因（HBx，位于转录整合热点上游），从而抑制intDNA及cccDNA产生新的HBsAg，同时也能够下调全部4种HBV转录本（Pol、S、core及X）。•

小核酸±NAs：JNJ-3989、RG6346、VIR-2218单药或联用NAs治疗48周后HBsAg清除率分别为3%/7%/0%，但治疗结束时HBsAg较基线变化较大，如JNJ-3989用药48周后HBsAg平均下降2.6

log10

IU/mL。表：在研siRNA/ASO乙肝药物管线梳理代号公司Bepirovirsen/GSK836Ionis/GSKASOJNJ-3989Arrowhead/J&J/GSKGalNAc-siRNAPh2bXalnesiran/RG6346/DCR-HBVSDicerna/RocheGalNAc-siRNAPh2技术路径临床进展用法用量研究Ph3300mg

scqW200mg

scq4WREEF-21.5/3/5

mg/kgq4WPIRANGAB-ClearB-TogetherREEF-1REEF-IT诱导期：JNJ-3989q4Wx12JNJ-3989q4Wx12RG6346q4Wx13+Ruzotolimod

+PEGIFNαRG6346q4Wx13BPVqWx24

BPVqWx12JNJ-3989q4Wx12+NAs+JNJ-6379

qd+JNJ-6379

qd

（36w~52w）RG6346q4Wx13+NAsBPVqWx24

BPVqWx24序贯PEGIFNαqWx24序贯PEGIFNαqWx24方案+NAs-NAs（36w~52w）+NAs巩固期：PEGIFNαqWx1254qWx24+NAsqWx48+NAs+NAs入组数HBsAg基线（log10

IU/mL6870555392853034303.3±0.63.7±0.8/3.9±0.43.4±0.54.7±0.52.8±0.9）HBsAg清除率

24w

OffTxEoT26%9%29%10%22%9%15%15%3%2%0%0%12%16%7%7%18%12%30%23%资料：AASLD、EASL，国信证券经济研究所整理

注：EoT，End

ofTreatment，治疗结束；24w

Off

Tx，治疗结束后24周；Ruzotolimod是一种TLR7激动剂，JNJ-6379是一种HBV衣壳抑制剂193.1siRNA/ASO：以小核酸药物为基石多药联用（续）•

小核酸序贯/联用PEG

IFNα：现阶段对HBsAg高基线人群治疗效果最好的组合疗法，VIR-2218、RG6346联用PEG

IFNα用药48周后HBsAg清除率分别为31%/30%，停药24周后仍有15%/23%清除率。•

小核酸+抗体±PEG

IFNα：在MARCH研究中，VIR-2218+VIR-3434±PEG

IFNα治疗24周实现15%/14%的HBsAg清除率，较VIR-2218+PEG

IFNα

24周疗效进一步提升；VIR-2218+VIR-3434±PEG

IFNα治疗48周EoT以及停药后24周数据将分别于2024Q4及2025Q2读出。表：在研siRNA/ASO乙肝药物管线梳理（续）代号公司VIR-2218/BRII-835Alnylam/VIR/腾盛博药GalNAc-siRNA

ESC+Ph2技术路径临床进展用法用量研究200mg

scq4WVIR-2218-1001MARCH（Part

B）VIR-2218q4Wx6+VIR-3434q4Wx6+PEGIFNαqWx24VIR-2218q4Wx6+PEGIFNαqWx12VIR-2218q4Wx6+PEGIFNαqWx24VIR-2218VIR-2218VIR-2218q4Wx6+VIR-3434q4Wx6VIR-2218q4Wx6q4Wx6+PEGIFNαqWx≤48q4Wx≤13+PEGIFNαqWx≤44VIR-3434q4Wx6方案入组数HBsAg基线（log10

IU/mL15151818131020213.4±0.53.2±0.73.3±0.72.9±0.83.4±0.72.93.13.0）HBsAg清除率

24w

OffTxEoT0%0%7%7%6%22%17%31%15%0%/15%14%0%//资料：AASLD、EASL，国信证券经济研究所整理203.1siRNA/ASO：国内相关管线处于临床早期阶段表：全球siRNA/ASO乙肝药物管线进展分类研发企业产品名/代号组合疗法联用全球Ph3Ph2Ph1/2Ph1Ph1Ph1全球进度

中国2022.102018.09

Ph22017.122018.122019.072022.09Ph2中国进度Ionis/GSKBepirovirsen/GSK836//Alnylam/VIR/腾盛博药

VIR-2218/BRII-835//2020.06Arrowhead/J&JDicerna/RocheArbutus/齐鲁制药JNJ3989/ARO-HBVRG6346/DCR-HBVSAB-729//////RNAi单药Aligos恒瑞医药ALG-125755HRS-5635////2024.052023.082020.122022.112023.11上海舶望制药瑞博生物BW-20507//Ph1/2RBD1016//Ph1苏州星曜坤泽正大天晴HT-101//Ph1TQA3038//Ph1Ionis/GSKBepirovirsen/GSK836JNJ3989/ARO-HBVRG6346/DCR-HBVSRBD1016ASO+核苷+NAsPh2Ph2Ph22020.052020.092019.12Ph1RNAi+核苷Arrowhead/J&JDicerna/Roche瑞博生物siRNA+核苷+NAssiRNA+核苷+NAssiRNA+核苷+NAs2021.082023.082023.07RNAi+干扰素Alnylam/VIR/腾盛博药

VIR-2218siRNA+干扰素+PEGIFNα+PEGIFNα+PEGINFα+NAs+PEGINFα+NAs+PEGIFNα+NAs+PEGINFα+NAsPh22020.06

Ph2Ph2瑞博生物RBD1016siRNA+干扰素Dicerna/RocheIonis/GSKRG6346/DCR-HBVSBepirovirsen/GSK836AB-729siRNA+干扰素+核苷ASO+干扰素+核苷siRNA+干扰素+核苷siRNA+干扰素+核苷Ph2Ph2Ph2Ph22019.122020.112021.072021.08Ph2RNAi+干扰素+核苷Arbutus/齐鲁制药Arrowhead/J&JJNJ3989/ARO-HBV（）siRNA+干扰素+治疗性疫苗

+PEGIFNα+VBI-2601

BRII-179siRNA+干扰素+抗体

+PEGIFNα+VIR-3434siRNA+干扰素+抗体+核苷

+PEGIFNα+VIR-3434+NAs2021.02RNAi+干扰素

Alnylam/VIR/腾盛博药

VIR-2218/BRII-835+其他Ph22021.042022.11Ph1/2资料：ClinicalTrials，chinadrugtrials，国信证券经济研究所整理213.1siRNA/ASO：国内相关管线处于临床早期阶段（续）表：全球siRNA/ASO乙肝药物管线进展（续）分类研发企业产品名/代号组合疗法联用全球全球进度

中国

中国进度siRNA+核苷+TLR激动剂+NAs+RO0531Ph22019.12Dicerna/RocheRG6346/DCR-HBVSsiRNA+核苷+PD-L1siRNA+核苷+PD-1+NAs+RO1863+NA+PD-1Ph2Ph2Ph12019.122022.022021.112022.022024.022022.072021.052021.102019.062020.052019.122021.03RNAi+核苷+免疫疗法Arrowhead/J&JJNJ3989/ARO-HBVAB-729siRNA+核苷+治疗性疫苗+NA+JNJ-0535siRNA+核苷+治疗性疫苗+PD-1

+NA+VTP-300+nivolumab

Ph2Arbutus/齐鲁制药siRNA+核苷+PD-L1siRNA+核苷+抗体+NA+durvalumab+NA+VIR-3434+GS9688+Nivolumab+GSK869APh2Ph2Ph2Ph2Ph2Alnylam/VIR/腾盛博药Alnylam/VIR/腾盛博药Ionis/GSKVIR-2218VIR-2218/BRII-835siRNA+TLR-8激动剂+PD-1RNAi+免疫疗法Bepirovirsen/GSK836

ASO+治疗性疫苗siRNA+衣壳抑制剂+核苷+JNJ-6379+NAArrowhead/J&JJNJ3989/ARO-HBVRNAi+衣壳抑制/变构剂siRNA+衣壳抑制剂+核苷+干扰素

+JNJ-6379+NA+PEG

INFα

Ph2Dicerna/RocheRG6346/DCR-HBVS

siRNA+衣壳装配调节剂+核苷AB-729

siRNA+衣壳抑制剂+核苷+RO9389+NAPh2Ph2Arbutus/齐鲁制药+ABI-H0731+NA资料：ClinicalTrials，chinadrugtrials，国信证券经济研究所整理223.2HBsAg抗体：可快速降低血液中HBsAg水平，缓解免疫抑制/耗竭◼

HBsAg抗体通过直接靶向HBV表面抗原，从而实现：1）中和病毒并阻止其进入肝细胞；2）清除血液中HBsAg抗原并呈递至APC（antigen-presenting

cells，抗原呈递细胞）；3）激活T细胞（vaccinal

effect，疫苗效应）。◼

在MARCH研究中，对于NAs经治获得病毒学影响且HBsAg<

3000

IU/mL的患者，大多数患者（10/16）在首次用药7天内HBsAg下降≥1log10

IU/mL，即单剂次小剂量的VIR-3434可快速降低血液中HBsAg水平，从而解除HBsAg对人体免疫系统的抑制和耗竭作用。表：在研HBV抗体药物管线梳理代号公司VIR-3434/BRII-877VIR/腾盛博药HBsAg(L-/M-/S-)Ph2靶点临床进展用法用量研究200mg

scq4WMARCH（Part

A）MARCH（PartB）VIR-2218q4Wx6+VIR-3434q4Wx6+PEGIFNαqWx24VIR-2218q4Wx6+VIR-3434

75mgqWx5（16w~20w）VIR-2218q4Wx3+VIR-3434

18mgqWx12VIR-2218VIR-2218q4Wx6+VIR-3434q4Wx6q4Wx3+VIR-3434

75mgqWx12VIR-3434q4Wx6方案入组数HBsAg基线（log10

IU/mL174191020213.63.33.02.93.13.0）EoT-3.1-1.7-0.9/-2.7-1.3-0.8/-2.7-1.5-0.9/HBsAg较基线（log10

IU/mL）24w

OffTx48w

OffTxEoTEoT：HBsAg<10IU/mL比例为40%/70%/81%0%

15%

14%HBsAg清除率资料：AASLD、EASL，国信证券经济研究所整理233.2HBsAg抗体：布局企业相对较少，国内处于起步期表：全球HBsAg抗体药物管线进展研发企业产品名/代号联用全球全球进度中国中国进度/Ph1/22020.05Ph12023.10VIR/腾盛博药VIR-3434/BRII-877+PEGIFNαPh22021.042022.11+PEGIFNα+NAsPh1/2养生堂162/Ph12022.04Novartis/Bluejay凯因科技BJT-778KW-027///Ph12023.01Ph1Ph12023.032023.05苏州星曜坤泽HT-102（BM012）资料：ClinicalTrials，chinadrugtrials，国信证券经济研究所整理243.3CpAMs：可高效实现HBV

DNA清除，对HBsAg影响有限◼

核心蛋白变构调节剂/衣壳组装调节剂（core

protein

allosteric

modulators，CpAMs）通过与HBV核心二聚体结合，干扰衣壳组装并破坏pgRNA的封装以及HBV

DNA

的复制，从而抑制病毒的产生。CpAMs对pgRNA和HBV

DNA的清除效果较好，但对于细胞核内已存在的cccDNA及其转录本的含量没有影响，因此难以实现HBsAg的清除，并且停药后pgRNA容易出现反弹。表：在研CpAMs药物管线梳理代号公司Vebicorvir/ABI-H0731AssemblyBiosciencesII类衣壳组装调节剂Ph2Linvencorvir/RG7907JNJ-6379J&JRoche机理I类衣壳组装调节剂II类衣壳组装调节剂Ph2临床进展用法用量研究Ph2300mg

po

qd600mg

po

qd/250mg

po

qdNCT04781647随机治疗期：VBR

qdx24W+PEGIFNαqWx24+NAs巩固期：REEF-1REEF-IT随机治疗期：VBR

qdx24W+NAs巩固期：VBR

qdx24W+NAs随机治疗期：JNJ-6379qd(36w-52w)+JNJ-3989q4Wx12+NAs序贯PEG-IFNαqWx12NA初治：RG7907单药qdx4W序贯

RG7907qdx44W+NAs

qWx48

+NAsNA初治：RG7907qdx48WJNJ-6379qdx48W+JNJ-3989q4Wx12+NAsPEGIFNαqWx24

+NAs巩固期：VBR

qdx24W+NAsNA经治：RG7907qdx48W+NAsJNJ-6379qdx48W+NAs方案+PEG

IFNαVBR

qdx24W+

NAs入组数201717321030489554HBsAg基线（log10

IU/mL4.5±0.44.1±0.84.3±0.63.2±0.53.5±0.74.0±0.93.7±0.53.6±0.64.7±0.5）HBV

DNA基线8.2±1.07.7±1.18.0±1.0<LLOQ5.7±1.96.9±1.91.2（1.2~5.3）

1.2（0.7~4.6）7.9±1.0（log10

IU/mLHBsAg）EoT-0.6（12w）-0.4

12w（）-0.7

12w（）~0~0-1.4-0.1-1.8-3.6-2.9-6.2-6.5较基线变化（log10

IU/mL）HBV

DNA24wOff

Tx

-0.6（24w）-0.7（24w）-0.7（24w）//-4.5//-5.8/-0.2-1.4EoT-5.0

12w（）-4.7

12w（）-5.2

12w（）<LLOQ/////较基线变化（log10

IU/mL）24wOff

Tx

-6.0（24w）-6.2（24w）-6.3（24w）资料：EASL、AASLD，国信证券经济研究所整理253.3全球CpAMs药物管线进展表：全球CpAMs药物管线进展研发企业产品名/代号全球Ph2Ph2全球进度2017.122019.12中国中国进度东阳光药Morphothiadin/GLS4JNJ-6379Ph32021.12J&J齐鲁制药QL-007Ph22019.09RocheRG7907Assembly

Biosciences/百济神州挚盟医药ABI-H0731CanocapavirGST-HG141TQA3605Ph2Ph2Ph2Ph22021.012022.072022.112023.10广生堂正大天晴EnantaEDP-514Ph12019.07Assembly

Biosciences/百济神州科伦药业ABI-H3733KL060332HRS-5091HEC121120ALG-000184AB-836Ph1Ph1Ph1Ph12020.022020.052020.072020.08恒瑞医药东阳光药Aligos

TherapeuticsArbutusPh1Ph12020.092021.03东阳光药FreethiadineLW-231Ph1Ph12021.092022.07上海长森制药Assembly

Biosciences/Gilead新通药物ABI-4334Ph12022.10XTYW001VD1219Ph1Ph12023.072023.08维申医药资料：ClinicalTrials，chinadrugtrials，国信证券经济研究所整理263.4进入抑制剂：阻断NTCP介导的病毒入侵过程，对HBsAg影响有限◼

NTCP是肝细胞表面蛋白，正常生理功能为运输胆汁酸，HBV表面蛋白Pre-S1结构域通过结合NTCP介导病毒入侵、感染宿主细胞过程。目前HBV进入抑制剂药物设计思路主要为酰化Pre-S1多肽竞争性结合NTCP受体，也有抗体药物通过直接靶向Pre-S1从而阻断HBV进入肝细胞。但与CpAMs类似，进入抑制剂无法影响intDNA及cccDNA，对HBsAg影响有限并且停药后容易复发。表：在研乙肝进入抑制剂管线临床数据对比代号公司HepcludexGileadHepalatide贺普药业HH-003华辉安健药物设计临床进展用法用量研究Pre-S1（47aa合成肽）Ph2Pre-S1（47aa合成肽）Pre-S1（抗体）Ph2Ph1b2/5/10mg

sc

qdMYR2022.1/4.2/6.3

mg

qdscNCT044269684.2mg3/10/20/40mpk

q2Wx3

ivNCT055429792.1mgqdx24w+PEG

IFNαqWx4876.3mgqdx24w+PEG

IFNαqWx487未经治HBeAg阳性免疫耐受CHB患者34未经治HBeAg阳性免疫活性CHB患者332mgqdx24w+NAs5mgqdx24w+NAs10mgqdx24w+NasPBO+NAsqdx24w方案+PEG

IFNαqWx48入组数283230308HBV

DNA基线8.3±0.67.3±1.47.7±0.68.2±0.48.1±0.5（log10

IU/mLHBsAg基线（log10

IU/mLHBsAg）4.1±0.43.9±0.74.0±0.44.0±0.6//）24w////1名患者实现HBsAg转阴并出现Anti-HBs清除率20mpk剂量组67%患者HBsAg下降0.5~1.1（这些患者HBsAg基线HBsAg较基线变化（log10

IU/mL）24w-0.048+0.003+0.034+0.025-1.4-0.9-0.7/3.9~4.3）/48w12w24w-0.138/-0.162/-0.134/-0.070/////20mpk剂量组50%患者HBV

DNA下HBV

DNA较基线变化（log10

IU/mL-2.4-3.7-2.2-2.8-4.2-4.5未