临床给药方案的计算

临床给药方案的计算

研究药物代谢动力学的目的之一是根据药物的动力学参数及其方程式估算给药的适当剂量（D或X）、恰当的给药间隔时间（t）以及在体内及早达成和维持稳态平衡血药浓度(Css），用以制订一般的给药方案；对具体的病人（个体化）制订给药方案时，则需考虑到该病人的具体情况（如肝、肾、心功能、有无酸、碱中毒，尿液PH值等）加以调整。给药方案的设计是根据所需达成的有效浓度制订剂量和给药间隔时间（或静滴速度），如可以固定剂量而调整给药间隔时间；也可固定给药间隔而调整剂量。以下所列举的一些计算公式可用于一室模型药物，但也合用于二室模型者。(1)静脉滴注给药一室模型静滴公式：或

式中为滴注速度；K为消除速率常数；Vd为表观分布容积；为分布容积系数（Vd／体重）；BW为体重（kg）。例1以利多卡因静滴治疗心律失常患者，盼望能达成的稳态血药浓度为3μg／ml，该患者，体重60kg，应当以什么滴注速度恒速滴注？利多卡因的k＝0.46/小时；Vd＝100L(=1.7L/kg)。计算：=3μg/ml×100L×0.46/小时=3mg/L×100L×0.46/小时=138mg/小时=2.3mg/分例2上述病人，为了及早地使血药浓度达成稳态血药浓度，应静脉注射多少？静脉注射负荷量(D0*)=CSS•VC式中VC为中央室分布容积，利多卡因的VC=30L计算：D0*=3μg／ml•30L=3mg/L•30L=90mg例3上述病人，如以160mg／小时速度滴注，规定达成血药浓度3μg／ml，需连续滴注多少时间？利多卡因的t1/2为1.5小时。

按计算通过几个半衰期的滴注可达成稳态血药浓度。

即通过2.86个半衰期。利多卡因的半衰期为1.5小时，所以需要通过1.5小时×2.86＝4.3小时可达成稳态血药浓度。例4给病人静滴羧青霉素，医生希望维持病人的血药浓度15mg%达10小时，需用药多少？该药的Vd＝9L,t1/2=1小时。滴速为每小时，维持10小时则需用（不涉及从滴注开始到达成稳态血药浓度时所用的药量）。（2）口服给药一室模型口服给药计算公式：式中C=血药浓度；F=吸取率；V=β相分布容积；X0=剂量；t=给药间隔时间；t1/2=消除速率常数。例1给心律失常患者口服普鲁卡因胺，每6小时服药一次，盼望其血浓度达成4μg／ml，问每次需服用多少？普鲁卡因酰胺的F=0.95；V=2L/kg；t1/2=3.5小时；k=0.198小时例2该患者体重60kg，给予普鲁卡因胺片，每片0.5g，每次1片，给药间隔应是多少？初次负荷剂量应给多少？

初次负荷剂量一般为维持量的一倍，故负荷量应用2片。（3）肾功能低下者（r。f。）按正常人的治疗方案进行调整剂量或给药间隔时间。例1如上述患者肾功能低下，在该病人普鲁卡因胺的t1/2为6小时，如给药间隔时间变，则应给予剂量多少？例2对上述肾功能低下的患者应用普鲁卡因胺，假如给药剂量不变，则应将给药间隔时间改为多少？例3正常人应用庆大霉素为每8小时用80mg。现有一肾功能低下患者，其肌酐清除率（CIcr）为40ml/分/1.73m2，如给药间隔时间不变，则剂量应调整为多少？k（r,f.）=a+b×CIcr，其a,b值及本计算中的k值可查表（表1-3，a为肾外消除常数，b为比例常数），如庆大霉素的a=2，b=0.28，k=30,为了便于制订给药方案，现将某些药物的药物代谢动力学参数列于附录十三，以供参考。表1-3一些药物在肾功能衰退时的k（r,f.）计算及k值

药名k（r,f.）=a+b×CIcrK小时-1正常t1/2(小时）

ab

α-乙酰地高辛10.02323氨苄西林110.59701羧苄西林60.54601.2头孢噻吩（先锋霉素）61.341400.5头孢噻啶（先锋霉素30.37401.7氯霉素200.1302.3洋地黄毒甙0.30.0010.4173地高辛0.80.0091.741多西环素（强力霉素）30323红霉素130.37501.4庆大霉素20.28302.3卡那霉素10.24252.75林可霉素60.09154.6甲氧西林171.231400.5苯唑西林351.051400.5青霉素G31.371400.5链霉素10.26272.6四环素0.80.07288.7*摘自WagnerJG:GundamentalsofClinicalPharmacokinetics,lsted.,1975,p.161Δ本计算中的k值较实际的k值大100倍，例如氨苄西林的实际值为0.7小时-1。

2、体内药量的估计(1)恒速恒量给药达稳态血浓度后，不同时间的体存量或排泄量的估计，可以从表1－4查找，其中的n为达稳态血浓度后的时间。

例1

给心功能不全患者（体重60kg）应用洋地黄毒甙，给饱和量后，每日口服维持量呈现较佳疗效，经血药浓度测定，其稳态血浓度为20ng/ml。此时，在每日给药前的体存量及排泄量各多少？如每日继续一次服用维持量0.1是否合适？洋地黄毒甙的t1/2为120小时；Vd为0.5L/kg；F=0.9。

达成稳态血浓度时，体内的药物总量为（CSS˙Vd˙体重）200ng/ml×0.5L/kg×60kg。从表1-4的n/t1/2为（24小时/120小时）1/5的栏下查得体存量为87%或排出量为13%。故在第二次服药前（24小时）的排出量为0.6mg×13%=0.078mg。如按每日仅排出0.078，但每日服用0.1mg，可吸取入血0.1mg×0.9=0.09mg，似乎稍大。例2

心功能不全患者按常规服用地高辛，到达稳态血浓度后，每日服用一次地高辛，通过6小时、12小时及24小时后，体存量各多少？地高辛的t1/2为36小时。

6小时后的体存量，从表1-4中的n/t1/2为（6小时/36小时）1/6栏下查得为89%。同样，12小时后的体存量为（n/t1/2=12小时/36小时=1/3）为79%；24小时后则为63%。

（2）估计稳态血浓度的峰值（Cssmax）和谷值（Cssmin）在口服给药后，虽可达成稳态血浓度，但事实上两次用药期间的浓度有波动的：最高的为峰值，最低的为谷值。对于安全范围较小的药物，这两个值的距离与疗效和毒性反映的关系较大；峰值如高于有效浓度而接近毒性浓度或谷值低于有效浓度均属欠妥，因此需要作出估计。其估计方法如下：

稳态血浓度的峰值（Cssmax）=˙累积系数

式中累积系数可从表1-5查找，表中t为给药间隔时间。稳态血浓度的谷值（Cssmin）=（Cssmax）˙n/t1/2时的体存量式中的n/t1/2可从表1-4中查找，其中n=t。例给心功能不全患者口服地高辛，每日一次。为获得安全、有效的血药浓度0.0005~0.002μg/ml，应服药量多少？按这一给药方法，其Cssmin和Cssmax各多少？地高辛的t1/2为36小时；k=0.019/小时；Vd=350L；F=0.8。

从表1-4中n(t)/t1/2为（24小时/36小时）2/3栏下查到该时的体存量为63%Cssmin=0.0016μg/ml×0.63=0.001μg/ml

因此，每日口服地高辛0.254mg，Cssmax未超过安全有效血浓度的高限，Cssmin低于其低限。口服负荷剂量（DL）的计算为了迅速达成稳态血浓度，可在初次剂量给予负荷剂量。一般情况下，如服药间隔时间（t）与药物的t1/2相近，则初次剂量可按常量加倍；如相差稍大，