第十七章阿片类镇痛药及其拮抗药 医学教学课件

第十七章阿片类镇痛药及其拮抗药第一页，共六十四页。第一节概述疼痛是一种因组织损伤或潜在的组织损伤而产生的痛苦感觉，为机体受到伤害性刺激后产生的一种防御反响，伴有紧张、不安的主观感觉。不仅使患者感受痛苦，而且可引起生理功能紊乱，甚至休克。是一种主观感受。疼痛是许多疾病的特异性病症，疼痛的部位，性质是诊断疾病的重要依据之一。对诊断未明的疼痛不宜先用药物止痛，以免掩盖病情，贻误诊断。对于诊断清楚的疼痛，也应合理用药。第二页，共六十四页。疼痛分类按痛觉的发生部位，可分为：躯体痛somaticpain快痛〔锐痛〕——定位精确、发生快短慢痛〔钝痛〕——定位不精、发生慢长内脏痛visceralpain神经痛neuropathicpain第三页，共六十四页。与疼痛有关的递质快递质：Glu

释放后仅局限于突触间隙内

作用的发生和消除均很快慢递质：神经肽类，如SP

释放后扩散同时影响多个神经元的兴奋性而使疼痛信号扩散

作用缓慢、持久第四页，共六十四页。缓解疼痛的药物分类广义镇痛药：镇痛药：又称“阿片类镇痛药〞、“麻醉性镇痛药〞、“成瘾性镇痛药〞、“中枢性镇痛药〞解热镇痛抗炎药局麻药局部抗抑郁药对某些特殊疼痛状态有效的药物〔卡马西平〕第五页，共六十四页。镇痛药分类镇痛药：为一类作用于中枢神经系统，能选择性消除或缓解各种疼痛，但不影响意识及其它感觉的药物。镇痛作用强，用于剧痛。阿片受体冲动药：吗啡、可待因、哌替啶、芬太尼、埃托啡、美沙酮局部冲动药：喷他佐辛、丁丙诺啡其他镇痛药：强痛定、曲马多第六页，共六十四页。阿片受体阿片受体在脑内分布广泛而不均匀，研究较清楚的有三种亚型：〔1、2〕、〔1、2〕和〔1、2、3〕型。还可能存在和亚型。丘脑内侧、中脑导水管周围灰质、脊髓胶质区、边缘系统、蓝斑核、纹状体、下丘脑——均有高密度的阿片受体。中脑盖前核、延脑孤束核、脑干极后区——也有阿片受体。第七页，共六十四页。阿片受体(0pioidreceptors)：自70年代以来，经过广泛的研究，已明确麻醉性镇痛药的作用部位是位于中枢神经系统的立体特异性的阿片受体。阿片受体在中枢神经系统〔自脊髓至大脑皮层〕中广泛存在，在不同的部位，阿片受体冲动后产生的效果不一样。第八页，共六十四页。阿片受体冲动与效应的关系效应受体μδκ镇痛+++呼吸抑制+－±缩瞳++－+止咳+－－戒断病症+－±镇静+－+欣快+－焦虑抑制胃肠推进性蠕动+－±免疫抑制+－－注：＋有作用，-无作用，±可疑第九页，共六十四页。药物对阿片受体的作用药物受体冲动药μδκ吗啡++++++可待因+++哌替啶++++埃托啡+++++++++芬太尼++++-美沙酮+++局部冲动药喷他佐辛〔+〕+++烯丙吗啡++〔++〕〔++〕丁丙诺啡〔+++〕－－拮抗药纳洛酮※※※※※※納曲酮※※※※※※※第十页，共六十四页。内源性阿片肽内阿片样肽：作用与阿片生物碱相似的肽类,至今已发现有20余种。主要有：甲硫氨酸脑啡肽、亮氨酸脑啡肽、β-内啡肽、强啡肽。主要存在于中枢神经系统，也分布于自主神经节、肾上腺、消化道等处。在脑内分布与阿片受体一致，与阿片受体结合产生吗啡样作用，可被纳洛酮拮抗。第十一页，共六十四页。内阿片样肽在中枢和外周神经系统，内阿片样肽可能作为神经递质、神经调质或神经激素。调节心血管、胃肠、免疫、神经内分泌功能。内阿片样肽+阿片受体——机体的镇痛系统；

第十二页，共六十四页。PainstimulationmorphiaanalgesiaE:脑啡肽SP：P物质中枢性镇痛药的作用机制第十三页，共六十四页。内阿片样肽及药物镇痛机制内阿片样肽(如脑啡肽)可冲动感觉神经突触前、后膜上的阿片受体,使突触前膜释放递质如P物质减少，突触后膜超极化，减弱或阻止痛觉冲动传入中枢→镇痛。阿片类药物的作用机制：通过与脑内不同部位的阿片受体结合，模拟内阿片样肽发挥作用。第十四页，共六十四页。第二节阿片受体冲动药指主要作用于μ受体的冲动药，典型代表——吗啡，临床麻醉应用最广泛的——芬太尼及其同系物。麻醉性镇痛药主要指此类。特点：镇痛作用强大；反复应用易成瘾；呼吸抑制。需按?麻醉药物管理条例?严加管理。第十五页，共六十四页。第二节阿片受体冲动药阿片生物碱：吗啡、可待因人工合成阿片受体冲动药：哌替啶〔度冷丁〕美沙酮芬太尼fentanyl二氢埃托啡第十六页，共六十四页。一、阿片阿片源于希腊文opium------意为“浆汁〞，指罂粟未成熟蒴果浆汁的枯燥物，内含20多种生物碱中，仅有吗啡、可待因、罂粟碱具有临床应用价值。〔古柯〕成份：菲类:吗啡〔10%〕-----镇痛异喹啉类:罂粟碱-----平滑肌解痉第十七页，共六十四页。图片第十八页，共六十四页。阿片：罂粟〔papaversomniferum〕未成熟果浆汁的枯燥物

第十九页，共六十四页。第二十页，共六十四页。二、吗

啡morphine阿片中的主要生物碱，根本骨架：氢化菲核第二十一页，共六十四页。体内过程口服首过消除明显；皮下、肌内注射吸收较好。吗啡肌注后，15~30min起效，作用持续时间可达4h。少量通过血脑屏障，但足以发挥药理作用。吗啡与阿片受体的结合率很高。血浆蛋白结合率低〔约30%〕。主要在肝脏代谢，大局部自肾排出T1/2=2.5-3h。可通过胎盘，也可经乳汁分泌。第二十二页，共六十四页。药

理

作

用中枢神经系统平滑肌心血管系统第二十三页，共六十四页。阿片受体冲动与效应的关系效应受体μδκ镇痛+++呼吸抑制+－±缩瞳++－+止咳+－－戒断病症+－±镇静+－+欣快+－焦虑抑制胃肠推进性蠕动+－±免疫抑制+－－注：＋有作用，-无作用，±可疑第二十四页，共六十四页。中枢神经系统(1)镇痛：对各种躯体内脏疼痛均有效。在镇痛的同时，无意识消失，对视听觉无影响。〔2〕镇静、致欣快作用有明显镇静、致欣快作用。能消除由疼痛引起的紧张、焦虑和恐惧等情绪反响，提高患者对疼痛的耐受力。安静环境下易诱导入睡，但易被唤醒。局部病人可出现欣快感〔euphoria〕。〔此作用与病人所处的状态有关〕第二十五页，共六十四页。〔3〕呼吸抑制降低呼吸中枢对CO2的敏感性。使呼吸频率减慢，潮气量减少。抑制呼吸时，不伴随对血管运动中枢的抑制。呼吸抑制是吗啡中毒致死的主要原因。呼吸抑制为吗啡冲动延脑呼吸中枢的μ2阿片受体所致。大剂量收缩支气管。第二十六页，共六十四页。〔4〕镇咳作用镇咳作用强，对各种剧咳均有效；易成瘾；与冲动延脑孤束核阿片受体有关。第二十七页，共六十四页。〔5〕其他中枢作用缩瞳作用：冲动中脑盖前核阿片受体，使动眼神经兴奋，瞳孔缩小。中毒：针尖样瞳孔。催吐作用：兴奋延脑催吐化学感受区〔CTZ〕，引起恶心、呕吐。抑制下丘脑释GnRH,CRF,降低血浆ACTH,LH,FSH等的浓度。促进垂体后叶释放抗利尿激素、GH。GnRH促性腺激素释放激素,CRF促肾上腺皮质激素释放因子

ACTH促肾上腺皮质激素,LH黄体生成素,FSH卵泡刺激素第二十八页，共六十四页。

平滑肌止泻致便秘明显提高胃肠道平滑肌张力，抑制推进性蠕动。回盲瓣及肛门括约肌张力提高；消化液分泌减少；中枢抑制，便意迟钝。使奥狄氏括约肌收缩，胆囊内压力升高，引起胆绞痛(阿托品可拮抗)。提高膀胱括约肌张力，引起排尿困难。增加支气管平滑肌张力，诱发/加重哮喘。降低分娩期子宫的张力，延长产程。

第二十九页，共六十四页。心血管系统扩张阻力血管及容量血管常用剂量对心率、心律、心肌收缩力无影响。大剂量可致心率减慢、体位性低血压。机制：促进组胺释放；作用于孤束核阿片受体，使中枢交感张力降低。抑制呼吸，CO2潴留，可产生继发性脑血管扩张，引起颅内压增高。

其他:免疫抑制知识扩展：第三十页，共六十四页。临床应用1.镇痛：对各种疼痛均有效,短时镇痛。用于其它镇痛药无效的疼痛，如严重创伤、烧伤等；血压正常的心肌堵塞引起的心绞痛。镇痛作用镇静作用扩张血管作用内脏绞痛，需加用解痉药〔阿托品〕。用于晚期癌痛〔按照三级止痛的原那么〕第三十一页，共六十四页。2.心源性哮喘左心衰竭引起急性肺水肿致呼吸困难。第三十二页，共六十四页。第三十三页，共六十四页。2.心源性哮喘左心衰竭引起急性肺水肿致呼吸困难，可在强心苷、氨茶碱及吸氧的同时，静注吗啡。机制：

扩张血管，降低外周阻力，减轻心脏负荷；

镇静作用，消除恐惧不安的情绪，减少耗氧量；

降低呼吸中枢对CO2的敏感性，缓解急促浅表的呼吸困难。*伴休克、昏迷、痰液过多、严重肺部疾患者禁用，支气管哮喘者禁用。第三十四页，共六十四页。3.止泻：吗啡使推进性肠蠕动减弱，一般以含少量吗啡的阿片酊配成复方制剂用于严重单纯性腹泻。*常用阿片酊、复方樟脑酊；*对细菌性痢疾，应合用抗生素。4.止咳

吗啡止咳作用强大，但因成瘾性强，一般不用。必要时，以可待因代替用于干咳无痰的病人。第三十五页，共六十四页。不

良

反

应1.一般不良反响：是其主要作用的延伸。恶心，呕吐，眩晕；嗜睡，偶见烦躁不安；便秘；排尿困难，尿潴留；胆绞痛；呼吸抑制，颅内压升高；体位性低血压。第三十六页，共六十四页。2.耐受性、成瘾性

连续应用吗啡可出现明显的耐受性〔3-5天〕最终成瘾，一旦停药那么出现戒断病症。戒断表现：兴奋、失眠、流泪、流涕、出汗、震颤、呕吐、腹泻、甚至虚脱、意识丧失等。甚至造成社会危害。停药6-10h出现戒断病症，36-48h最严重，5天大局部病症消失。第三十七页，共六十四页。2.耐受性、成瘾性耐受性、成瘾性与内源性阿片肽生成与释放减少有关〔负反响机制〕。戒断病症可能也与蓝斑核NA能神经元活动增强有关。——可乐定拮抗脱瘾治疗：脱毒〔替代递减疗法〕——美沙酮康复回归社会第三十八页，共六十四页。3.急性中毒：用量过大引起。中毒病症：昏迷、深度呼吸抑制、瞳孔极度缩小呈针尖样〔两侧对称，严重缺氧时扩大〕；血压下降，紫绀、尿少、体温下降。呼吸抑制是吗啡中毒致死的主要原因。抢救措施：纳洛酮〔0.4-0.8mg〕可拮抗吗啡所致的呼吸抑制作用，如纳络酮无效那么morphine中毒诊断可疑。对症治疗：给氧、人工呼吸、补液第三十九页，共六十四页。禁忌症新生儿、婴儿；禁用于孕妇、产妇、哺乳妇。对抗催产素对子宫的兴奋作用，延长产程。禁用于支气管哮喘及肺心病患者。呼吸抑制作用和组胺释放使支气管收缩。颅脑外伤、颅内压增高者禁用。(脑血管扩张)肝功能不全者慎用。诊断未明的疼痛如急腹症不应盲目止痛。胆绞痛者不能单独使用。第四十页，共六十四页。为morphine第3位酚羟基的甲基取代物。口服吸收，与血浆蛋白结合，因脂溶性高易进入中枢。镇痛=1/10吗啡

镇咳=1/4吗啡无痰干咳三、可待因Codeine第四十一页，共六十四页。药物对阿片受体的作用药物受体冲动药μδκ吗啡++++++可待因+++哌替啶++++埃托啡+++++++++芬太尼++++-美沙酮+++局部冲动药喷他佐辛〔+〕+++烯丙吗啡++〔++〕〔++〕丁丙诺啡〔+++〕－－拮抗药纳洛酮※※※※※※納曲酮※※※※※※※第四十二页，共六十四页。四、哌替啶

Pethidine,dolantin药理作用1.中枢神经系统:与吗啡相似，作用于CNS的μ阿片受体，产生镇静及镇痛作用。镇痛效力为吗啡的1/10，持续时间仅

2~4小时。少数患者有欣快感。成瘾性较吗啡慢而轻；呼吸抑制作用较弱；对咳嗽中枢抑制较轻，无明显的中枢性止咳作用；有较弱阿托品样作用，故无缩瞳作用。第四十三页，共六十四页。哌替啶药理作用

2.平滑肌中度提高胃肠道平滑肌及括约肌张力，减少推进性蠕动，因持续时间短不易引起便秘也无止泻作用。较少引起尿潴留。可引起胆道括约肌痉挛，但比吗啡弱。大剂量时可收缩支气管平滑肌。治疗量无效。不对抗催产素对子宫平滑肌的兴奋作用，故不延长产程。3.心血管系统扩张血管，引起体位性低血压；抑制呼吸，导致

CO2蓄积，脑血管扩张，颅内压升高。第四十四页，共六十四页。哌替啶临床应用1.镇痛：用于各种剧痛。对内脏绞痛应合用解痉药阿托品等。因哌替啶能通过胎盘，且新生儿对哌替啶的呼吸抑制作用极敏感；故产妇临产前2~4小时内不宜使用。第四十五页，共六十四页。哌替啶临床应用2.心源性哮喘：〔可替代吗啡〕扩张血管，降低外周阻力，减轻心脏负荷；消除恐惧不安情绪，减少耗氧量；降低呼吸中枢对CO2的敏感性，缓解呼吸困难。3.麻醉前给药、静脉复合全麻及人工冬眠：哌替啶的镇静作用可消除患者术前的紧张、恐惧情绪，并减少麻醉药用量。哌替啶、氯丙嗪和异丙嗪组成冬眠合剂。第四十六页，共六十四页。哌替啶不良反响1一般不良反响：眩晕，恶心，呕吐，体位性低血压，呼吸抑制，心悸。很少引起便秘和尿潴留；不缩瞳；反出现瞳孔散大、口干、心动过速等阿托品样表现。2特殊不良反响：久用可成瘾和依赖，偶致中枢兴奋如震颤、肌肉痉挛、反射亢进及惊厥。中毒出现的兴奋病症纳洛酮使其加重，只能用地西泮或巴比妥类解除。禁忌症同吗啡，禁用于支气管哮喘及肺心病患者，颅脑外伤、颅内压增高者禁用。第四十七页，共六十四页。五、美沙酮与吗啡相似，作用于CNS的μ阿片受体，产生镇静及镇痛作用。镇痛效价强度与吗啡相当。欣快感不如吗啡。成瘾性产生较吗啡慢；戒断病症出现较迟，程度较轻。用于各种剧痛，亦用于吗啡和海洛因脱毒。镇痛作用是吗啡的500~1000倍。用于吗啡和哌替啶等无效的疼痛，晚期癌症疼痛。六、二氢埃托啡第四十八页，共六十四页。七、芬太尼蛋白结合率高。T1/23.7小时，但镇痛作用强、作用时间长；效价强度是吗啡的80倍。也产生明显的欣快、呼吸抑制和成瘾性。心血管抑制轻：——突出优点心肌收缩力(－)；BP(－)；芬太尼引起心动过缓，可用阿托品对抗；可引起胸壁和腹壁肌肉僵直，影响通气

——肌松药或阿片受体拮抗药处理。第四十九页，共六十四页。七、芬太尼临床应用对心血管影响小，几乎取代吗啡在心血管手术麻醉中的应用——平安性好。芬太尼是当前临床麻醉中最常用的麻醉性镇痛药。复合全麻的组成局部。Ⅱ型神经安定镇痛术(NLA):芬太尼+氟哌利多——氟芬合剂。第五十页，共六十四页。药物对阿片受体的作用药物受体冲动药μδκ吗啡++++++可待因+++哌替啶++++埃托啡+++++++++芬太尼++++-美沙酮+++局部冲动药喷他佐辛〔+〕+++烯丙吗啡++〔++〕〔++〕丁丙诺啡〔+++〕－－拮抗药纳洛酮※※※※※※納曲酮※※※※※※※第五十一页，共六十四页。第三节阿片受体局部冲动药此类药物主要冲动К受体，但对受体有一定的拮抗作用---受体的局部冲动剂。由于对阿片受体亚型的作用不同，与纯粹的阿片受体冲动剂有一些区别：镇痛作用弱呼吸抑制作用轻成瘾性小可引起烦躁不安第五十二页，共六十四页。第三节阿片受体局部冲动药喷他佐辛pentazocine(镇痛新)可冲动受体，但对受体有一定的拮抗作用---受体的局部冲动剂。镇痛作用为morphine的1/3，呼吸抑制作用、对平滑肌兴奋作用较morphine弱；心血管作用不同于吗啡，可提高NA水平——加快心率、升高血压，不用于心绞痛。可减弱morphine的镇痛作用。成瘾性很小，属非麻醉性镇痛药。能促进吗啡戒断病症的产生。大剂量时可产生焦虑、烦躁不安。用于慢性中度疼痛和麻醉前给药。第五十三页，共六十四页。第三节阿片受体局部冲动药成瘾性比较：阿片受体冲动药：吗啡、可待因、哌替啶、芬太尼、埃托啡、美沙酮局部冲动药：喷他佐辛、丁丙诺啡第五十四页，共六十四页。

第四节其他镇痛药

曲马多tramadol：

机制：未明其镇痛、镇咳作用比吗啡弱，呼吸抑制弱、便秘；耐受性、依赖性轻。用于术后、创伤、晚期癌痛等中、重度疼痛。不能作为吗啡类代用品用于脱毒。第五十五页，共六十四页。第四节其他镇痛药

布桂嗪镇痛=morphine的1/3，呼吸抑制弱。偏头痛、炎症性、外伤性疼痛。个别人成瘾。罗通定机制：与阿片受体无关，无明显成瘾性。镇静、安定、镇痛、中枢性肌肉松弛。痛经、分娩止痛。第五十六页，共六十四页。第五节阿片受体拮抗药纳洛酮〔naloxone〕和纳曲酮〔naltrexone〕与吗啡结构极相似，为阿片受体完全、竞争性阻断药，对阿片受体的拮抗作用强度依次为μ>κ>δ能快速对抗阿片类药物过量中毒所致的呼吸抑制和血压下降等。拮抗麻醉性镇痛药的剩余作用；对各种应激状态下内源性阿片系