抗生素（药物化学课件）

抗生素都有哪些？青霉素–细菌性肺炎；链霉素–肺结核；巴龙霉素–阿米巴菌痢；红霉素–支原体感染。像青霉素、链霉素、巴龙霉素和红霉素等等都属于抗生素。何为抗生素？在自然界中，有些生物可以共生，有些即使生活在一起却是互相斗争，一种生物产生某种物质抑制或杀灭另一种生物，这种现象叫做“拮抗”拮抗现象，在微生物之间尤为普遍，具有拮抗能力的微生物称为拮抗菌。抗生素就是拮抗菌用来与别的微生物“战斗”的一种“武器”。人们利用微生物的这种特性寻找并选育适当的抗生素产生菌，给这些产生菌以适当的生长条件（营养物质、空气、温度、pH等）进行培养，使它们产生抗生素，然后再把抗生素提取出来，加以精制，得到抗生素成品。抗生素的应用范围和定义

现在抗生素的应用范围已然超出了抗菌，有的抗生素对肿瘤细胞有抑制作用；有的对原虫有抑制作用；有些抗生素有抑制某些异性酶的活力；除了抗菌作用外，还有其它生理活性。比如：博来霉素

–抑制肿瘤细胞；巴龙霉素

–阿米巴痢疾；抑胃酶素

–抑制胃蛋白酶–治疗胃溃疡

比较确切的抗生素定义是：“抗生素是生物，包括微生物、植物和动物在内，在其生命活动过程中所产生的（或由其它方法获得的），能在低微浓度下有选择地抑制或影响它种生物功能的有机物质”。

名词解释：抗生素定义抗生素系某些微生物（包括细菌、真菌、放线菌属）的代谢产物或者是用化学方法合成的类似物。作用特点： –在小剂量的情况下能抑制微生物的生长和存活 –对宿主不会产生严重的毒性4来源生物合成（发酵）：青霉素，头孢菌素。化学全合成：氯霉素，四环素。半合成方法：氨苄西林，头孢噻肟。通过结构改造得到半合成抗生素，并可以做到：

-增加稳定性

-降低毒副作用

-扩大抗菌谱

-减少耐药性

-改善生物利用度

5抗生素治疗疾病的历史中国古人利用在豆腐上的霉点治疗疮疥；《本草纲目》的“神曲”和“红曲”以及利用微生物或其代谢产物治疗疮、痈湿热痢等疾病；中美洲玛雅人也知道用菌类治疗伤疤和胃病；中欧某些地区的人自古就用发霉的面包包扎伤口和消毒19世纪，法国科学家巴斯德发现空气中的普通细菌能够抑制炭疽杆菌的生长7青霉素的发现和发展青霉素的发现—细心与协作精神的胜利!8青霉素的发现和发展1928年–弗莱明(Fleming)发现了青霉素；1929年，弗莱明在《英国实验病理学杂志》上发表了一篇关于青霉素的论文；

1935年澳大利亚人弗洛利(Florey)到牛津大学工作后邀请德国的生化学家钱恩(Chain)一起工作；

1938年两人决定开始重新研究青霉素；

1940年他们提炼出足够做几次试验的青霉素，用8只老鼠做了一次试验，全部注射足以致死的细菌。4只用青霉素来治疗，其余4只不用，实验获得了预期成功；美国科学家对青霉素的贡献是改进培养基，培养能在液体内部发酵的深层发酵菌种和高产青霉素突变菌株

1943年底，美国12家药厂生产的青霉素可治疗28000人，几乎全部用于军队伤员。1944年又有20多家美商参加生产，其中一个大厂年产1.5吨青霉素，可以治疗200万人。

抗生素杀菌的四种主要作用机制(1)

抑制细菌细胞壁的合成–使细菌细胞壁破裂死亡。以这种方式作用的抗菌药物包括β-内酰胺抗生素(青霉素类或头孢菌素类)。(2)干扰细菌蛋白质的合成–干扰细菌所必需酶的合成。以这种方式作用的抗生素有四环素类、氨基糖苷类、大环内酯类、氯霉素类等等。(3)损伤细菌细胞膜–影响膜的渗透性。多黏菌素和短杆菌素。(4)抑制细菌核酸的转录和复制–阻止细菌细胞的分裂。利福霉素类。9细菌对抗生素的主要耐药机制(1)

使抗生素分解或失去活性：细菌产生一种或多种水解酶或钝化酶来水解或修饰进入细菌内的抗生素，使之失去生物活性。(2)使抗菌药物作用的靶点发生改变：由于细菌自身发生突变或细菌产生某种酶的修饰使抗生素的作用靶点的结构发生变化，使抗菌药物无法发挥作用。如耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌是通过对青霉素的蛋白结合部位(Proteinbindingposition,PBP)进行修饰，而使细菌对药物不敏感所致。(3)细胞特性的改变：细菌细胞膜渗透性的改变或其它特性的改变，使抗菌药物无法进入细胞内。(4)细胞产生药泵将进入细胞的抗生素泵出细胞：这是细菌产生的一种主动转运方式，将进入细胞内的药物泵至胞外，使之不受抗生素的作用。10细菌对抗生素产生的耐药机制主要有以下四种： β-内酰胺类抗生素

大环内酯类抗生素

四环素类抗生素

氨基糖苷类抗生素

氯霉素类分类（按化学结构）

利福霉素类

其他类

β-内酰胺类抗生素

(β-lactamantibiotics)12[定义]是指分子中含有四个原子组成的β

-内酰胺环的抗生素，是临床应用最多的一类抗生素。内酰胺是指环状酰胺，而β

-内酰胺即是环上的氮原子是连接在相对于酰胺羰基的β

-位的碳原子上。[分类-按结构]青霉素类头孢菌素类非经典的β-内酰胺类抗生素:(1)单环β-内酰胺；(2)碳青霉烯类；(3)氧青霉素类；(4)青霉烯类。13[分类]青霉素类头孢菌素类β-内酰胺碳青霉烯类氧青霉素青霉烯类14青霉素(Penicillin)-发展简史1928年英国微生物学家AlexanderFleming由于一个极为偶然的事件观察到青霉有强力阻止链球菌生长的作用。经过长期研究，终于于1940年在HowardWalterFlorey,和ErnstChain的培养液中取得了青霉素的有效成分。青霉素结构的测定上曾经有一个争论焦点–四元环内酰胺结构–是Woodward首先提出的。最后用X-衍射方法确认了青霉素G的结构。1957年，J.C.Sheehan

合成了青霉素V(R=CH2OC6H5),这是第一个合成的青霉素，但其生理活性只有天然的51.4%，说明立体异构体中只有一个有活性。15青霉素(Penicillin)的作用机制青霉素通过对生物合成细胞壁的主要酶的氨基进行酰化反应，使该酶失去活性。如下式反应式所示：16青霉素黏肽D-丙氨酰-D-丙氨酸β-内酰胺环的作用四元环张力较大使化学性质不稳定

=活性大易发生开环导致失活

=

稳定性差发挥生物活性的必需基团β-内酰胺环开环与细菌发生酰化作用抑制细菌的生长17[结构特征]分子内都有四员的β-内酰胺环，β-内酰胺类抗生素均通过内酰胺环上的氮原子和临近的碳原子与另一个五员或六员环相稠和。除单环β-内酰胺外，在另一个稠环上与氮原子相邻的碳原子均连有一个羧基。青霉素类、头孢菌素类、单环β-内酰胺类、头霉素类的β-内酰胺环羰基α-碳原子上都有一个侧链。β-内酰胺环是一个平面结构，但两个稠和的环不共平面。青霉素沿着N1-C5轴重叠，头孢菌素沿着N1-C6轴重叠。青霉素类抗生素的母核上有3个手性碳原子，8个旋光异构体中只有绝对构型为2S,5R,6R的具有活性。头孢菌素类抗生素有2个手性碳原子，4个旋光异构体中绝对构型为6R,7R的才具有活性。18结构特点

易受亲核或亲电试剂进攻，使β-内酰胺环破裂，其原因及相应结果：

–环中羰基和氮的孤对电子不能共轭(原因) –来自细菌则产生药效(结果) –来自其它情况则导致失效(结果)19一、结构与分类(一)青霉素类1.天然青霉素：共7种，包括常用青霉素G和V;

缺点：抗菌谱窄；细菌易产生耐药性；对酸不稳定；口服无效；且少数人易发生严重的过敏反应。2.半合成青霉素：由6-氨基青霉烷酸(6-APA)与相应的侧链缩合而制得。包括耐酸青霉素、耐酶青霉素和广谱青霉素等。20β-内酰胺抗生素的过敏原β-内酰胺抗生素的过敏原有外源性和内源性之分：外源性过敏原主要来自β-内酰胺抗生素在生物合成时带入的残留量的蛋白多肽类杂质；内源性过敏原可能来自于生产，贮存和使用过程中β-内酰胺环开环自身聚合，生成的高分子聚合物。如青霉素的青霉噻唑高聚物等过敏原的主要抗原决定簇是青霉噻唑基。

四环素类抗生素

(Tetracycline

Antibiotics)22简介

由放线菌产生的一类抗生素（金霉素、土霉素、四环素等）；基本骨架为并四苯；半合成四环素类是对天然四环素结构的5、6、7位取代基进行改造而得到的一类广谱抗生素。23四环素发现

1948年由金色链丝菌的培养液中分离出金霉素1950年从皲裂链丝菌培养液中分离出土霉素24四环素–理化性质1.均为黄色结晶性粉末；味苦。水中溶解度小，均为酸碱两性化合物。

2. 稳定性 –干燥条件下稳定，遇日光变色，应避光保存。 –酸碱条件下均不稳定，在不同的pH溶液中生成不同的产物；3.在近中性条件下能与多种金属离子形成不溶性螯合物

–钙或镁离子形成不溶性的钙盐或镁盐

–铁离子形成红色络合物 –铝离子形成黄色络合物25四环素–理化性质26酸性条件下，脱水：抗菌活性减弱或完全消失反式消除黄色脱水物(活性消失)27差向异构化：C4位上的二甲胺基易发生差向异构化，酸性条件下（pH2－6）发生差向异构化。阴离子的存在：磷酸根，醋酸根等，可加速异构化。

四环素类抗生素的差向异构–

通过二甲氨基28有活性无活性差向异构体29四环素类抗生素的理化性质结构中具有酚羟基，可与三氯化铁试液呈颜色反应。结构中有酚羟基和烯醇基，能与金属离子形成不溶性的有色螯合物，如可与钙离子、铝离子形成黄色螯合物，与铁离子形成红色螯合物。与金属离子螯合：四环素类：

C10酚羟基C11羰基以及C11羰基C12烯醇基，都分别可与金属离子形成稳定的六员有色络合物。31四环素类抗生素-相关链接2001年8月在湖南株洲出现震惊全国的“梅花K”事件，50多人因服用“梅花K”而导致中毒，其中数人甚至因此而终身残疾。“梅花K”是广西某制药厂生产的中药胶囊，为什么会出现中毒呢？原因是在制剂中掺入已变质的四环素，结果药物降解成为毒性更大的差向四环素和脱水差向四环素，两者的毒性分别是四环素的70倍和250倍。梅花K事件

氨基糖甙类抗生素

(AminoglycosideAntibiotics)3233概述氨基糖苷类抗生素是由链霉菌、小单孢菌和细菌所产生的具有氨基糖苷结构的抗生素。抗革兰氏阴性杆菌活性强，在临床应用较多，主要有链霉素、卡那霉素、庆大霉素、妥布霉素、巴龙霉素、新霉素等。34结构特点与理化通性属苷类化合物。为环己多元醇（苷元）与氨基糖（配糖体）两部分缩合而成，易发生水解反应。显碱性。因苷元和配糖体都含碱性基团，如氨基和胍基，常与强酸配制成注射剂。固体对热稳定。除链霉素含醛基易被氧化外，本类药物固体性质稳定，粉针剂可热压灭菌。口服给药不易吸收。本类药物因含羟基，亲水性强，脂溶性差，故需注射给药。35毒性作用氨基糖苷类抗生素有较大的毒性，主要是作用于第八对脑神经，可引起不可逆性的听力损害，甚至耳聋，尤其对儿童毒性更明显。此外，本类药物对肾脏也常有毒性。36链霉素(Streptomycin)的发现者：SelmanA.Waksman37硫酸链霉素(Streptomycinsulfate)性状：本品为白色或类白色粉末，味微苦，有引湿性。易溶于水，不溶于乙醇或氯仿。提问：为何链霉素与硫酸的系数比是2:3而不是别的？38硫酸链霉素(Streptomycinsulfate)稳定性：本品含苷键，在酸性和碱性条件下容易水解失效。在碱性溶液中迅速完全水解；在酸性条件下分步水解：先水解生成链霉胍和链霉双糖胺，后者进一步水解生成链霉糖和N-甲基葡萄糖胺。39链霉素的水解反应式链霉素链霉胍链霉双糖胺链霉糖N-甲基葡萄糖胺40硫酸链霉素的鉴别1）本品在碱性条件下，水解生成的链霉糖经脱水重排，产生麦芽酚，与铁离子形成紫红色配合物。麦芽酚反应2）本品加氢氧化钠试液，水解生成的链霉胍与8-羟基喹啉乙醇液和次溴酸钠试液反应，显橙红色，此反应称坂口氏反应，也可用于鉴别。麦芽酚紫红色配合物41卡那霉素(Kanamycin)特点和用途广谱 –对G-杆菌、G+菌和结核杆菌都有效;临床上用于败血病，心内膜炎，呼吸道感染、肠炎、菌痢和尿路感染等;对听觉神经和肾脏有毒性。大环内酯42麦迪霉素

螺旋霉素红霉素

9-2大环内酯类抗生素43简介

由链霉菌产生弱碱性抗生素结构特征–内酯结构的十四元或十六元大环–通过内酯环上的羟基和去氧氨基糖或6-去氧糖缩合成碱性甙9-2大环内酯类抗生素44稳定性

对酸、碱不稳定；在体内也易被酶分解；可丧失或降低抗菌活性。大环内酯的结构改造45大环内酯环或去氧糖分子中的羟基酰化–增加对酸的稳定性–增高血药浓度–延长作用时间–降低毒性乙酰螺旋霉素双乙酰麦迪霉素红霉素乙酯9-2大环内酯类抗生素46作用机制

本类药物的作用机制是作用于细菌的50S核糖体而抑制细菌蛋白质的合成，从而抗菌。这类抗生素对革兰氏阳性菌、某些革兰氏阴性菌、支原体等有较强的作用，与临床常用的其他抗生素之间无交叉耐药性，但由于本类药物结构近似，故在本类药物之间有交叉耐药性。9-2大环内酯类抗生素47理化性质

本类药物具有相似的结构，故具有相似的理化性质。都含氨基故显碱性，可与酸成盐后易溶于水；内酯环和苷键遇酸或碱均易水解，降低或丧失抗菌活性。9-2大环内酯类抗生素48代表药物-红霉素A(ErythromycinA)49红霉素A

(ErythromycinA)性状白色或类白色的结晶或粉末；无臭，味苦，微有引湿性;本品的水合物熔点为128℃，而无水物为193℃;易溶于甲醇、乙醇或丙酮，微溶于水;比旋度-71°～78°（20mg/ml,无水乙醇）

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