帕金森的诊断与治疗-2020JAMA综述解读

帕金森病的诊断与治疗

2020JAMA综述解读JAMA.2020;323(6):548-560.doi:10.1001/jama.2019.22360方法学在以下数据库中检索截止到2019年11月14日关于PD诊断和治疗的英文系统评价和指南：1.PubMed2.theCochraneDatabaseofSystematicReviews;3.theMDSevidence-basedmedicine共检索到147篇综述（Pumed:75,Cochranedatabase:72）,其中26篇符合；另外包括2篇MDS循证指南PD高度致残，DALYs率呈上升趋势GBD2016Parkinson‘sdiseasecollaborators.LancetNeurol2018Nov.17（11）939-9532016年全球疾病负担、伤害和危险因素研究（GBD2016）,对流行病学研究进行系统分析，研究1990至2016年期间，按地区和社会统计学指数（SDI）进行综合分析，估算帕金森病的患病率，残疾率和死亡率DALYs：残疾调整寿命年，为生活在残疾状态年数与丧失生命年数之和SDI:社会-人口指数：是衡量人均收入、教育水平和生育率的综合指标。神经系统疾病是造成全球人口残疾的主要原因2016年，帕金森病导致全球320万DALYs,其中包括中国71万DALYs帕金森病的年龄标准化DALYs率随着SDI的增加而升高PD的病理特征：黑质纹状体多巴胺神经元凋亡黑质纹状体多巴胺能神经元逐渐凋亡，引发黑质纹状体通路去极化失活，导致纹状体中多巴胺水平降低1-2路易小体：最主要的PD病理特征，一种包涵大量a-突触核蛋白沉积物的神经元，可诱导多巴胺神经元凋亡黑质神经元多巴胺能损耗增加达60%或更高时，产生运动症状，多巴胺能减少被认为是PD运动症状出现的主要原因21.AmstrongMJ.etal.JAMA.2020Feb11:323(6):548-5602.KouliA.etal.Brisbane(AU);CodonPublicaitons2018PD受累神经递质不仅是多巴胺多巴胺是PD最主要的受累神经递质，也是现有治疗的主要靶点除此之外还有其他受累的神经递质，并有可能成为未来新的治疗靶点症状神经递质及相关药物多巴胺5-羟色胺去甲肾上腺素乙酰胆碱其他运动症状LD、DA(如普拉克索、罗匹尼罗)、MAO-B抑制剂（如司来吉兰、雷沙吉兰）、COMT抑制剂（恩他卡朋）——抗震颤胆碱能药物（如苯海索），改善步态胆碱酶抑制剂（如卡巴拉汀）ab金刚烷胺c认知受损MAO-B抑制剂ab——胆碱酯酶抑制剂——精神障碍喹硫平、氯氮平a匹莫范色林胆碱酯酶抑制剂——抑郁焦虑多巴胺受体激动剂a选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、选择性5-HT和去甲肾上腺素再摄取抑制剂、三环类抗抑郁药选择性5-HT和去甲肾上腺素再摄取抑制剂、三环类抗抑郁药三环类抗抑郁药——a.美国FDA批准对此行中的体征或症状进行超适应症应用b.尚无充分证据支持常规应用c.金刚烷胺可影响多种神经递质，包括多巴胺和谷氨酸PD疾病进展：从延髓至大脑新皮层延髓、脑桥前脑基底部、中脑新皮层PD的病理分期系统—Braak分期分期受累部位症状一期延髓和嗅球：背部Ⅸ/Ⅹ运动核和/或中间网状区病变睡眠障碍和嗅觉障碍二期延髓和脑桥被盖：一期+网状结构巨细胞部、中缝核下部、蓝斑的病变睡眠障碍和嗅觉减退三期中脑：二期+中脑病变，尤其是黑质致密部运动症状四期前脑基底部和中脑皮质：三期+前脑病变，皮质受累仅限于颞中皮质（经内嗅皮层）和异皮质（CA2丛），新皮层不受累运动症状五期新皮层：四期+新皮质和前额叶高级感觉联合区认知障碍和幻觉发作六期新皮层：五期+新皮质和运动前区的一级感觉联合区，可有初级运动皮层和初级感觉皮层的轻度受累认知障碍和幻觉发作1.BraakH,etal.NeurobiolAging.2003Mar-Apr,24(2)197-211.2.ArmstrongMJ,etal.JAMA.2020Feb11;323(6):548-560.PD病理生理PD异常的蛋白聚集主要损伤产生多巴胺的细胞，因此多巴胺补充治疗是PD的主要治疗手段；但是其他神经递质系统的功能紊乱也参与了PD的发病；可以解释PD的一些症状对多巴胺补充治疗无效。PD的临床表现：运动症状与非运动症状运动症状静止性震颤肌强直运动迟缓姿势平衡障碍非运动症状PD诊断流程前驱期PD可能的早期症状家族史RBD一级亲属患PD自主神经功能障碍（便秘、体位性低血压）家系内存在已知的PD基因突变嗅觉减退诊断期PD诊断流程-诊断期现病史症状可能包括：动作减慢震颤声音减小步态改变面部表情减少焦虑和/或抑郁体格检查结果必须包括结果可能包括动作迟缓发音过弱静止性震颤和/或肌强直小写症摆臂减少步长短PD的一致性评价对可能提示非典型帕金森综合征的特征进行评估快速进展早期出现严重的构音障碍/吞咽困难小脑体征（如辨距不良）早期和经常性跌倒早期严重的自主神经功能障碍这些特征存在吗？否是评估患者对左旋多巴的治疗反应有反应考虑诊断非典型的帕金森综合征无反应确诊PD患者特点

其他可能的诊断使用多巴胺阻滞剂药物（胃复安，丙氯拉嗪、异丙嗪、抗精神病药）药物所致帕金森综合征症状局限于下肢超过3年血管性帕金森综合征查体时发现眼球下视困难进行性核上性麻痹小脑异常多系统萎缩PD诊断流程-鉴别诊断分期症状表现0期无症状1期单侧疾病1.5期单侧+躯干受累2期双侧疾病，无平衡障碍2.5期轻微双侧疾病，后拉试验可恢复3期轻-中度双侧疾病，某种姿势不稳，可独立生活4期严重残疾，仍可独自行走或站立5期无帮助时只能坐轮椅或卧位PD临床症状的Hoehn-Yahr分期PD亚型及估计频率疾病表现运动症状对于多巴胺能药物的反应疾病进展轻度运动为主型（49%-53%）起病年龄早运动症状轻好缓慢中度型（35%-39%）起病年龄中等运动症状中等非运动症状中等中度到好中等弥漫性恶性型（9%-16%）起病年龄变异大RBD轻度认知功能障碍直立性低血压严重运动症状早期步态问题耐药迅速PD亚型PD严重影响患者的生存期随访每年PD生存率降低平均约5%，在尸检研究中，从诊断到死亡的平均持续时间为6.9-14.3年MacleodAD,etal.MovDisord.2014Nov29(13)1615-22对比各亚型患者确诊至第一里程碑事件（规律性跌倒、需要轮椅、痴呆、入住看护设施）的时间，弥漫性恶性亚型患者时间最短，平均仅3.5年，而轻度运动症状亚型患者则可长达14.3年弥漫性恶性亚型患者的生存时间也是最短的，平均8.1年，轻度运动症状亚型则可达20.2年。弥漫性恶性亚型患者疾病进展最快，生存时间最短肺炎是PD患者最常见的死亡原因PD患者的死亡率随着病程的延长而增加一项悉尼多中心进行的溴隐亭与低剂量左旋多巴的对比研究中，经过15-18年的随访观察期，136例PD患者中观察到82例死亡，死亡率为60%。死亡原因肺炎（最常见，占27%）肺栓塞营养不良自杀心血管疾病肿瘤中风HelyMA,etal.MovDisord.2005左旋多巴通常开始每天服用3次，可在白天提供足够的多巴胺浓度随着PD进展，药效维持时间缩短，长期反应下降，多巴胺储存减少能力下降，需要更大剂量和更高频次左旋多巴，才可缓解症状异动症通常发生在脑中左旋多巴浓度最大时（峰值剂量）治疗窗随着疾病的进展及药物脉冲样刺激而缩小，出现运动并发症ArmstrongMJ,etal.JAMA.2020Feb11;323(6):548-560.PD预后-治疗反应随着病程进展，药物剂量、剂末现象和异动症的关系关于左旋多巴治疗后出现运动波动大多数PD患者具有中度至良好的多巴胺能应答反应，随着脑内多半储备水平逐渐减少，出现剂末现象和异动症，PD运动与非运动症状加重LD治疗2年内患者逐渐出现剂末现象，随着下一次用药剂量的增加而改善；剂末现象随着病程推移而增加约40%PD患者LD治疗4-6年后出现异动症异动症与PD病程长和LD高剂量有关，但与LD治疗时间无关；严重异动症仅占所有异动症的11%，所有接受LD治疗的患者中仅有3%伴有严重异动症。非运动症状的负担随着PD的进展而增加晚期PD的特征目前的PD治疗通常对晚期症状无明显帮助导致功能障碍的变化不在多巴胺能途径的范围内严重的关期异动症认知障碍情感淡漠白天过度嗜睡自主神经功能障碍中重度吞咽困难中重度构音障碍姿势和平衡障碍步态冻结反复跌倒日常生活活动需要帮助的残疾ArmstrongMJ,etal.JAMA.2020Feb11;323(6):548-560PD治疗—运动症状治疗PD治疗—运动症状治疗PD治疗—运动症状治疗PD治疗—运动症状治疗PD治疗—运动症状治疗PD治疗策略—运动症状治疗起始治疗震颤和（或）运动迟缓仅震颤左旋多巴、多巴胺受体激动剂、MAOBI抗胆碱能药物PD运动症状后续治疗（增加剂量以及添加药物处理剂末现象）左旋多巴

MAOBI伊曲茶碱多巴胺受体激动剂

COMTI金刚烷胺（异动症）进展期治疗震颤和（或）运动迟缓仅震颤左旋多巴/卡比多巴肠溶胶单侧超声聚焦引导丘脑切开术单侧或双侧DBS(STN,Gpi)单侧或双侧DBS（丘脑底核）体育锻炼物理治疗职业治疗语言治疗康复治疗（适合所有阶段所有症状）PD-MED研究：起始治疗左旋多巴vsMAOBI或DA适用于：运动症状对药物治疗有效，但发生调整药物也不能改善的并啊在如症状波动及异动症。引起DBS手术效果不佳的因素：年纪更大（大于75岁）；认知功能障碍（尤其是痴呆）出现对左旋多巴反应不好的症状（步态障碍、姿势障碍等）PD治疗—运动症状进展期治疗深部脑刺激超声聚焦丘脑切开术左旋多巴-卡比多巴肠凝胶针对晚期PD患者的神经外科手术用于治疗药物难治性震颤型PD可用于晚期PD运动症状波动和异动症症状多巴胺5-羟色胺去甲肾上腺素乙酰胆碱其他认知受损MAO-B抑制剂ab——胆碱酯酶抑制剂——精神障碍喹硫平、氯氮平a匹莫范色林胆碱酯酶抑制剂——抑郁焦虑多巴胺受体激动剂a选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、选择性5-HT和去甲肾上腺素再摄取抑制剂、三环类抗抑郁药选择性5-HT和去甲肾上腺素再摄取抑制剂、三环类抗抑郁药三环类抗抑郁药——痴呆——————胆碱酯酶抑制剂（卡巴拉汀、多奈哌齐）PD非运动症状的药物治疗大多数用于治疗非运动症状的药物通过多巴胺以外的神经递质起作用ArmstrongMJ,etal.JAMA.2020Feb11;323(6):548-560姑息治疗运动语非运动症状治疗护理计划护理人员评估临终关怀转诊疾病修饰治疗目前尚无确切药物疗法能阻止或延缓PD进展尚无足够证据支持有效的药物用于PD的神经保护治疗最新的一项研究表明，高强度运动对改善PD的恶化程度有潜在疗效且安全性良好。PD的姑息治疗和疾病修饰治疗Q1现有PD诊断测试有哪些？目前PD诊断是基于病史和体检进行的美国FDA批准DaTSPECT用于诊断不明确病例，及鉴别诊断特发性震颤和PDMRI或有助于鉴别PD与其他帕金森综合征，如血管性PD和其他帕金森综合征Q2.PD初始药物治疗如何选择？PD药物治疗选多，包括复发左旋多巴、DA，MAO-B抑制剂和COMT抑制剂，据病人情况选择Q3应在PD确诊后多久开始康复治疗？已经确诊，应尽早开始康复治疗，并根据患者症状制定治疗策略康复治疗应贯穿PD管理全程Q4PD进展有多快？不同亚型PD进展不一，可分为进展较快和较慢疾病进展速度与患者症状、症状发作和药物应答均有关伴有早期认知受损、体位性低血压以及对LD应答差的患者，疾病进展通常更快Q5何时开始考虑DBS或其他手术治疗？PD患者出现剂末现象或异动症时，但药物调整无反应时，可考虑DBS或其他手术治疗Q6PD是否会致死？多数PD患者死因与年龄匹配的非PD人群相同若长期患病，可能死于PD相关原因，诸如吸入性肺炎或跌倒PD常见6项问题PD是患病率、致残率和死亡率增长最快的神经系统疾病，我国PD患者人数居全球首位，年龄是PD最大的危险因素PD病理改变是黑质中多巴胺能神经元的凋亡，PD的运动症状包括静止性震颤、肌强直和运动迟缓、姿势平衡障碍，非运动症状的负担随着PD的进展而增加PD严重影响患者的生存期，弥漫性恶性PD的生存期最短，PD的症状随着多巴胺药物用药剂量的逐渐增加和异动症的产生而加重PD药物治疗选择众多，根据病人情况选用。总结推荐级别药物有效普拉克索、文拉法辛可能有效去甲替林、去甲丙咪嗪、CBT不太可能有效罗替高汀无效奈法唑酮、培高利特证据不足可能有效西酞普兰、舍曲林、帕罗西汀、氟西汀、阿米替林、rTMSΩ-3脂肪酸调查研究中吗氯贝胺、司来吉兰、雷沙吉兰、托莫西汀PD相关抑郁症状的治疗PD治疗—非运动症状的药物治疗—抑郁MovDisord.2019.34(2):180-198PD相关情感淡漠症状的治疗分类药物疗效对临床实践的意义安全性*多巴胺受体激动剂吡贝地尔1可能有效可能有效罗替高汀不太可能有效调查研究中胆碱酯酶抑制剂卡巴拉汀有效可能有效1.SeppiK,etal.MovDisord.2019Feb;34(2)180-198.2.SeppiK,etal.MovDisord.2011Oct;26Suppl3:S42-80.1推荐仅适用于STN刺激后的PD患者所有推荐药物均为新增与2011版MDS循证建议对比PD治疗—非运动症状的药物治疗— 情感淡漠PD治疗—非运动症状的药物治疗—精神病性症状排除内科疾病导致的精神障碍鉴别药物所致或疾病本身所致的精神障碍药物所致：依次减量或停用如下抗PD药物：抗胆碱能药物、金刚烷胺、MAO-B抑制剂、DR受体激动剂、复方左旋多巴（不加重运动症状的前提下）疾病本身所致PD相关精神病性症状的治疗药物疗效对临床实践的意义安全性*氯氮平有效临床有效需特殊监测可接受风险奥氮平无效无效不可接受风险喹硫平证据不足可能有效

1匹莫范色林5-HT2ARra有效可能有效

2证据不足3奥氮平疗效由“不太可能有效”改为“无效”；喹硫平对临床实践的意义由“调查研究中”改为“可能有效”；新增匹莫范色林治疗推荐，但目前没有进中国1.SeppiK,etal.MovDisord.2019Feb;34(2)180-198.2.SeppiK,etal.MovDisord.2011Oct;26Suppl3:S42-80.与2011版MDS循证建议对比PD治疗—非运动症状的药物治疗—精神病性症状PD相关冲动控制障碍的治疗分类药物/干预疗效对临床实践的意义安全性*NMDA拮抗剂金刚烷胺1证据不足调查研究中抗阿片类药物纳曲酮2证据不足调查研究中证据不足非药物干预CBT2可能有效可能有效证据不足新增纳曲酮及CBT治疗推荐CBT：认知行为疗法与2011版MDS循证建议对比1.SeppiK,etal.MovDisord.2019Feb;34(2)180-198.2.SeppiK,etal.MovDisord.2011Oct;26Suppl3:S42-80.PD治疗—非运动症状的药物治疗—冲动控制障碍PD相关痴呆症状的治疗分类药物疗效对临床实践的意义安全性胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐证据不足可能有效1无需特殊监测的可接受风险卡巴拉汀有效临床有效无需特殊监测的可接受风险加兰他敏证据不足可能有效2无需特殊监测的可接受风险NMDA拮抗剂美金刚证据不足调查研究中无需特殊监测的可接受风险多奈哌齐、加兰他敏对临床实践的意义由“调查研究中”改为“可能有效”1.SeppiK,etal.MovDisord.2019Feb;34(2)180-198.2.SeppiK,etal.MovDisord.2011Oct;26Suppl3:S42-80.与2011版MDS循证建议对比PD治疗—非运动症状的药物治疗—痴呆PD相关非痴呆性认知障碍的治疗分类药物/干预疗效对临床实践的意义安全性*胆碱酯酶抑制剂卡巴拉汀证据不足调查研究中MAO-B抑制剂雷沙吉兰证据不足调查研究中非药物干预t-DCS证据不足调查研究中证据不足认知康复证据不足调查研究中证据不足*除非另有说明，否则安全性结论为“未特殊监测的可接受风险”t-DCS：经颅直流电刺激1.SeppiK,etal.MovDisord.2019Feb;34(2)180-198.2.SeppiK,etal.MovDisord.2011Oct;26Suppl3:S42-80.所有推荐药物均为新增与2011版MDS循证建议对比PD治疗—非运动症状的药物治疗—非痴呆性认知障碍药物/干预疗效对临床实践的意义安全性*直立性低血压氟氢可的松证据不足可能有效1证据不足米多君证据不足可能有效2证据不足多潘立酮证据不足调查研究中特殊监测的可接受风险3育亨宾无效调查研究中证据不足屈昔多巴4有效(短期)可能有效特殊监测的可接受风险(短期)PD相关自主神经功能障碍的治疗氟氢可的松和米多君对临床实践的意义由“调查研究中”改为“可能有效”新增屈西多巴治疗推荐与2011版MDS循证建议对比1.SeppiK,etal.MovDisord.2019Feb;34(2)180-198.2.SeppiK,etal.MovDisord.2011Oct;26Suppl3:S42-80.PD治疗—非运动症状的药物治疗—自主神经功能障碍PD相关自主神经功能障碍的治疗药物/干预疗效对临床实践的意义安全性*性功能障碍西地那非有效临床有效便秘聚乙二醇可能有效卢比前列酮可能有效可能有效益生菌和益生元纤维有效临床有效腹部按摩证据不足调查研究中证据不足与左旋多巴和/或多巴胺相关的厌食、恶心和呕吐多潘立酮可能有效可能有效特殊监测的可接受风险3尿频、尿急、尿失禁（膀胱过度活动症）索利那新5证据不足可能有效

6PD治疗—非运动症状的药物治疗—自主神经功能障碍PD相关自主神经功能障碍的治疗药物/干预疗效对临床实践的意义安全性*流涎异丙托溴胺喷雾剂证据不足调查研究中证据不足格隆溴铵有效可能有效证据不足肉毒素B有效临床有效需特殊监测可接受风险肉毒素A有效临床有效需特殊监测可接受风险1.SeppiK,etal.MovDisord.2019Feb;34(2)180-198.2.SeppiK,etal.MovDisord.2011Oct;26Suppl3:S42-80.基本上无变化与2011版MDS循证建议对比PD治疗—非运动症状的药物治疗—自主神经功能障碍PD失眠和觉醒障碍的治疗睡眠和觉醒障碍/分类药物/干预疗效对临床实践的意义安全性*失眠左旋多巴左旋多巴-卡比多巴控释制剂证据不足调查研究中多巴胺受体激动