T2DM口服降糖联合治疗

T2DM口服降糖联合治疗，如何优选？全球2型糖尿病发病率预测2015年和2040年世界各地糖尿病患者数量（20-79岁）中国2型糖尿病患病率位居世界首位2010年全国98658名≥18岁成人糖尿病调查数据显示：在所有糖尿病患者中，接受治疗的患者仅为25.8%，血糖控制率不到40%*指所有糖尿病患者中，既往由临床医师确诊患糖尿病的患者比例**指所有糖尿病患者中，接受糖尿病药物治疗的患者比例#指接受糖尿病治疗的患者中，治疗后HbA1c<7.0%的患者比例糖尿病患者血糖达标率低XuY,etal.JAMA,2013,310(9):9448-959..二甲双胍α-糖苷酶抑制剂/胰岛素促泌剂生活方式干预α-糖苷酶抑制剂/胰岛素促泌剂/DPP-4抑制剂/噻唑烷二酮类基础胰岛素/每日1-2次预混胰岛素α-糖苷酶抑制剂/胰岛素促泌剂/噻唑烷二酮类/DPP-4抑制剂/GLP-1受体激动剂基础胰岛素+餐时胰岛素/每日3次预混胰岛素类似物基础胰岛素/每日1-2次预混胰岛素主要治疗路径备选治疗路径一线药物治疗二线药物治疗三线药物治疗四线药物治疗如血糖控制不达标（A1C≥7.0%）则进入下一步治疗中国2型糖尿病防治指南(2013版).中华糖尿病杂志.2014;(6)7:447-4982013CDS指南：口服降糖药是2型糖尿病降糖治疗的起始口服降糖药是T2DM降糖治疗的起始单独药物控制失败不是个性问题，而是共性问题单药无法长期有效控制血糖UKPDS33.Lancet,1998,352:837-853.联合用药PanC,etal.CurrMedResOpin.2009Jan;25(1):39-45.联合用药患者比例达到60％，OAD联合占33.7%改善糖代谢改善β细胞功能，延缓其衰退减轻胰岛素抵抗状态降低并发症的发生率和病死率联合治疗的目的不同口服降糖药之间，依照什么原则进行联合？如何根据患者情况，优选治疗方案？HbA1c纠正胰岛素抵抗改善胰岛素分泌缺陷磺脲类:胰腺

格列奈类：胰腺

DPP-4抑制剂：胰腺

二甲双胍:

噻唑烷二酮类：其他：不针对病理生理机制

α-糖苷酶抑制剂·SGLT-2抑制剂消化道肌肉肝脏脂肪脂肪肝脏肌肉胰腺小肠口服降糖药联用原则（一）病理生理的联合母义明,纪立农,等.中国糖尿病杂志.2016;24(10):871-884.肾脏口服降糖药联用原则（二）“基础+餐时”的联合降空腹为主二甲双胍TZD中、长效磺脲类*降餐后为主α-糖苷酶抑制剂格列奈类*短效磺脲类*DPP-4抑制剂SGLT-2抑制剂*：磺脲类药物和格列奈类作用机制相似，不能联用口服降糖药联用原则（三）优劣势互补的联合减重or中性二甲双胍α-糖苷酶抑制剂DPP-4抑制剂SGLT-2抑制剂增重磺脲类格列奈类TZD低血糖风险高磺脲类格列奈类无低血糖或风险小二甲双胍α-糖苷酶抑制剂SGLT-2抑制剂DPP-4抑制剂TZD此外，还要结合患者年龄、病程、胰岛功能状况、血糖谱特点、身体胖瘦、有无并发症以及其他伴随疾病等因素综合考虑。ChipkinSR.AmJMed.

2005May;118Suppl5A:4S-13S.2.母义明等,药品评价,2016,13(19):5-18.3.母义明等,药品评价,2017,14(1):5-17.4.广东省药学会.药品评价,2014,11(13):10-13.×:同类药物不建议联合;√已有研究证实联用方案优于单用或安慰剂?需要进一步研究*：SGLT-2抑制剂中，仅达格列净被批准在中国上市，适应证是单药治疗二甲双胍磺脲类TZD类α-糖苷酶抑制剂格列奈类DPP-4抑制剂SGLT-2抑制剂*二甲双胍×√√√√√√磺脲类√×√体重增加√×√低血糖风险增加√低血糖风险增加TZD类√√体重增加×√√√√α-糖苷酶抑制剂√√√×？增加低血糖格列奈类√×√？增加低血糖×DPP-4抑制剂√√低血糖风险增加√×√SGLT-2抑制剂*√√低血糖风险增加√√×可能的口服降糖药物联合方案较为推荐的是以二甲双胍为基础的两两联合，如“二甲双胍+DPP-4抑制剂”、“二甲双胍+格列奈类”、“二甲双胍+α-糖苷酶抑制剂”等等口服药全因死亡率心血管死亡率心血管发病率糖尿病肾病HbA1c体重血压低血糖胃肠道生殖器霉菌轻、中重Metvs.

吡格列酮相当（低）相当（低）相当（低）效果相当（高）推荐Met（高）推荐Met（低）相当（低）腹泻：推荐TZD（中）Metvs.

罗格列酮推荐Met（低）相当（低）推荐MetMetvs.SU（短期研究）相当（低）推荐Met（低）效果相当（高）推荐Met（高）推荐Met（高）推荐Met（中）腹泻：推荐SU（中）Metvs.SU（长期研究）

推荐Met（低）推荐Met（中）推荐Met（低）Metvs.

DPP-4i相当（低）推荐DPP-4i（低）推荐Met（高）推荐Met（高）推荐DPP-4i（低）相当（低）恶心：推荐DPP-4i（高）单药比较--近、远期结局、不良反应比较QaseemA,etal.AnnInternMed.

2017Feb21;166(4):279-290.

口服药全因死亡率心血管死亡率心血管发病率糖尿病肾病HbA1c体重血压低血糖胃肠道生殖器霉菌轻、中重Metvs.

SGLT-2i相当(低)推荐SGLT-2i(中)推荐SGLT-2i(中)推荐SGLT-2i(中)相当腹泻、恶心：推荐SGLT-2i(低)推荐Met(中)吡格列酮vs.DPP-4i相当(低)推荐DPP-4i(中)相当(低)相当(低)SUvs.

DPP-4i推荐DPP-4i(低)推荐DPP-4i(低)相当(低)推荐SU(中)推荐DPP-4i(中)推荐DPP-4i(中)推荐DPP-4i(中)相当(低)吡格列酮vs.SU推荐吡格列酮(低)推荐TZD(低)效果相当(高)推荐SU(高)推荐TZD(高)推荐TZD(中)相当(高)罗格列酮vs.SU推荐罗格列酮(低)推荐SU(低)DPP-4ivs.SGLT-2i推荐SGLT-2i(中)相当(低)相当(低)推荐Met(低)单药比较--近、远期结局、不良反应比较（续）QaseemA,etal.AnnInternMed.

2017Feb21;166(4):279-290.

口服药全因死亡率心血管死亡率心血管发病率糖尿病肾病糖尿病神经病变HbA1c体重血压心率低血糖胃肠道生殖器霉菌轻、中重Met+

罗格列酮vs.Met+SU相当(低)Met+SUvs.Met+TZD(短期)推荐Met+TZD(低)相当(低)效果相当(中)推荐Met+SU推荐Met+TZD(高)推荐Met+TZD(低)相当(中)Met+SUvs.Met+DPP-4i(长期)推荐Met+DPP-4i(低)推荐Met+DPP-4i(低)推荐Met+DPP-4i(低)推荐Met+DPP-4i(高)推荐Met+DPP-4i(高)相当(高)Met+SUvs.Met+DPP-4i(短期)推荐Met+DPP-4i(高)联合用药比较--近、远期结局、不良反应比较QaseemA,etal.AnnInternMed.

2017Feb21;166(4):279-290.

口服药全因死亡率心血管死亡率心血管发病率糖尿病肾病糖尿病神经病变HbA1c体重血压心率低血糖胃肠道生殖器霉菌轻、中重Met+SUvs.Met+SGLT-2i(长期)相当(低)推荐Met+SGLT-2i(低)相当(低)推荐Met+SGLT-2i(中)推荐Met+SGLT-2i(高)推荐Met+SGLT-2i(高)推荐Met+SGLT-2i(中)推荐Met+SGLT-2i(高)推荐Met+SGLT-2i(中)相当(低)推荐Met+SU(高)Met+DPP-4ivs.Met+SGLT-2i相当(低)推荐Met+SGLT-2i(中)推荐Met+SGLT-2i(中)推荐Met+SGLT-2i(中)相当(低)相当(低)相当(低)推荐Met+DPP-4i(中)Met+

吡格列酮vs.Met+DPP-4i(短期)推荐Met+DPP-4i(低)相当(低)推荐Met+DPP-4i(中)推荐Met+DPP-4i(中)相当(低)相当(低)相当(低)Met+

罗格列酮vs.Met+DPP-4i(短期)推荐Met+

罗格列酮(低)联合用药比较--近、远期结局、不良反应比较(续)QaseemA,etal.AnnInternMed.

2017Feb21;166(4):279-290.

HbA1c水平研究设计研究时间主要结果二甲双胍+SGLT-2抑制剂优于二甲双胍+磺脲类(N=5)

组间差异0.17%[CI

0.10%to0.20%])DelPratoS随机、双盲、3期研究208周与格列吡嗪相比，达格列净组HbA1c水平降低更多-0.30%(95CI-051vs-0.09)CefaluWT多国家、多中心、随机，双盲，3期非劣效性试验(CANTATA-SU)52周坎格列净100mg组非劣于格列美脲组[-0.01%(95CI-0.11～0.09)]；300mg组优于格列美脲组[0.12%(95CI-0.22～-0.02)]NauckMA双盲、多中心、非劣效性试验52周达格列净与格列吡嗪效果相似，平均差异为0.00（-0.11～-0.11）RidderstråleM随机、双盲、3期试验104周恩格列净优于格列美脲

[-0.11%(95%CI-0.19to-0.02;p=0.0153]LeiterLA随机、双盲、3期试验104周使用MMRM方法的A1C的敏感性分析显示，坎格列净100mg、300mg、格列美脲组HbA1c分别下降-0.58%、-0.68%、-0.38%二甲双胍+SGLT-2抑制剂优于二甲双胍+DPP-4抑制剂(N=4)组间差异0.17%[CI,0.08%

to0.26%])RosenstockJ多中心，随机，双盲，主动控制的平行组3期研究24周沙格列汀+达格列净+二甲双胍组vs沙格列汀+二甲双胍vs达格列净+二甲双胍-1.5%vs-0.9%vs-1.2%Lavalle-GonzálezFJ多中心、随机，双盲，四臂，平行组3期研究2010年4月～2012年8月26周时，与西格列汀相比，坎格列净100mg、300mg组分别降低HbA1c：0%（-0.12，0.12）和-0.15%（-0.27，0.03）52周后，达格列净降低FPG优于西格列汀（P<0.001）RosenstockJ双盲，安慰剂对照，平行组，多中心研究12周从基线到第12周，50mgQD、100mgQD、200mgQD、300mgQD、300mgBID和西格列汀组HbA1c降幅分别为0.79%、0.76%、0.70%、0.92%、0.95%、0.74%RosenstockJ双盲，安慰剂对照试验12周从基线到第12周，10mg、25mg恩格列净剂量组和100mg西格列汀疗效相似（-0.7%vs-0.6%）；25mg、50mg恩格列净剂量组降FPG效果优于西格列汀

2017ACP临床实践指南：口服药物治疗2型糖尿病中等质量证据显示，二甲双胍+SGLT-2抑制剂优于二甲双胍+磺脲类、二甲双胍+DPP-4抑制剂HbA1c水平--续表研究设计研究时间主要结果二甲双胍+TZD优于二甲双胍+DPP-4抑制剂(N=5)组间差异0.12%[CI,

0.21%to0.02%])ScottR随机，安慰剂对照试验18周与安慰剂相比，罗格列酮、西格列汀降低HbA1c水平分别为-0.73%、0.79%、0.22%，罗格列酮与西格列汀之间无差异[0.06%(95CI-0.14to0.25)]RigbySP多中心、开放试验性研究16周LS平均HbA1c的降低程度，罗格列酮和西格列汀组分别为-0.6%、-0.4%ChawlaS随机，平行组研究16周HbA1c从基线到结束的变化为：吡格列酮组-0.656±0.21％，西格列汀组为-0.748±0.35％。两组间差异无统计学意义BergenstalRM随机，双盲，双假模拟优势试验26周HbA1c<9.0%：HbA1c变化为，西格列汀组-0.5%(-0.8to-0.3)，

吡格列酮组-0.9%(-1.1to-0.7)；HbA1c≥9.0%：HbA1c变化为，西格列汀组-1.3%(-1.7to-0.9)，吡格列酮组-1.5%(-1.9to-1.1)DeFronzoRA

多中心，随机，双盲，安慰剂对照并行手术研究26周25mg剂量的阿格列汀降低HbA

1c的幅度与30mg吡格列酮相似，略低于45mg吡格列酮QaseemA,etal.AnnInternMed.

2017Feb21;166(4):279-290.

中等质量证据显示，二甲双胍+TZD优于二甲双胍+DPP-4抑制剂体重2017ACP指南推荐：二甲双胍+SGLT-2抑制剂win二甲双胍+DPP-4抑制剂win二甲双胍+磺脲类win

二甲双胍+TZDQaseemA,etal.AnnInternMed.

2017Feb21;166(4):279-290.

体重研究设计研究时间结果二甲双胍+DPP-4抑制剂优于二甲双胍+TZD(N=4)中等质量证据组间差异2.7kg[CI,0.8to4.5kg])ScottR随机，安慰剂对照试验18周与西他列汀（-0.4kg）和安慰剂（-0.8kg）相比，罗格列酮（1.5kg）的体重与基线相比增加。西他列汀和罗格列酮组的体重差异为1.9kg（95％CI：1.3-2.5）RigbySP多中心、开放试验性研究16周ChawlaS随机，平行组研究16周与吡格列酮组体重显著增加相比，西格列汀组的平均体重和体质指数显着降低BergenstalRM随机，双盲，双假模拟优势试验26周降重超过5%的患者，西格列汀组有10%，吡格列酮有2%二甲双胍+DPP-4抑制剂优于二甲双胍+磺脲类(N=5)高质量证据组间差异2.2kg[CI,1.8to2.5kg])ForstT多中心，随机，双盲，安慰剂对照，五平行组研究12周利格列汀1mg、5mg、10mg剂量组体重分别减少0.15kg、0.57kg、1.27kg；格列美脲组增加0.73kgArechavaleta随机，双盲，非劣效试验30周相对于基线，西他列汀组平均体重减轻（-0.8kg），而格列美脲组平均体重增加（1.2kg），组间差异-2.0kg（p<0.001）ForstT单中心，随机，开放标签，平行研究12周西格列汀组体重减少1.2±1.7kg，格列美脲组增加0.7±2.5kgNauckMA

随机，双盲，非劣效试验52周与格列吡嗪相比，西他列汀组体重减轻[从基线变化=-1.5kg），治疗差异（95CI）=-2.5kg（-3.1，-2.0）;p<0.001]SchernthanerG多国，随机，双盲，IIIb/IV期研究52周与格列美脲相比，西格列汀减少体重(-0.8kg;95%CI-1.2,-0.4vs+1.0kg;95%CI0.6,1.3QaseemA,etal.AnnInternMed.

2017Feb21;166(4):279-290.

体重--续表研究设计研究时间结果二甲双胍+SGLT-2抑制剂优于二甲双胍+磺脲类(N=5)高质量证据组间差异4.7kg[CI,4.4to5.0kg])CefaluWT多国家、多中心、随机，双盲，3期非劣效性试验(CANTATA-SU)52周格列美脲与达格列净100mg、300mg的组间差异为-5.3(-6.3to-4.2)-5.0(-6.0to-4.0)NauckMA双盲、多中心、非劣效性试验52周相比格列吡嗪，达格列净组平均体重显著降低（-3.2kgvs1.2kg，P<0.0001）RidderstråleM随机、双盲、活性对照、3期试验104周与格列美脲相比，恩格列净显著降低体重，组间差异[-4.5(95%CI-4.8to-4.1)，P<0.0001]二甲双胍+磺脲类

优于二甲双胍+TZD[6条研究，中等质量证据，组间差异0.9kg(CI,0.4to1.3kg)二甲双胍+SGLT-2抑制剂

优于

二甲双胍+DPP-4抑制剂[6条研究，中等质量证据，组间差异−1.8

to−3.6kg}其他证据提示：QaseemA,etal.AnnInternMed.

2017Feb21;166(4):279-290.

随机、双盲、活性对照、3期试验中，纳入年龄≥18岁，HbA1c7%～10%，经二甲双胍治疗血糖控制不佳的患者1549例，比较恩格列净与格列美脲在T2DM患者中的的疗效和安全性与格列美脲相比，恩格列净显著降低体重，组间差异[-4.5(95%CI-4.8to-4.1)，P<0.0001]RidderstråleMetal.Lancet

Diabetes

Endocrinol.

2014Sep;2(9):691-700.在台湾人群中进行的24周，随机，开放标签，平行组比较研究显示，较二甲双胍+格列本脲，二甲双胍+阿卡波糖可降低体重和甘油三酯水平WangJS,etal.ClinTher.

2011

Dec;33(12):1932-42.

《中国2型糖尿病防治指南（2013年版）》也指出，包括中国人在内的2型糖尿病人群中临床研究的系统评价显示，α-糖苷酶抑制剂可降低体重收缩压和心率研究设计研究时间结果二甲双胍+SGLT-2抑制剂优于二甲双胍+磺脲类(N=4)高质量证据组间差异5.1mmHg[CI

4.2to6.0mmHg]RidderstråleM随机、双盲、3期试验104周与格列美脲相比，恩格列净显著降低收缩压[-6.1;mmHg(95%CI-7.6to-4.7)，p<0.0001]LeiterLA随机、双盲、3期试验104周与格列美脲相比，坎格列净100、300mg显著降低收缩压（-2.0、-3.1、1.7mmHg）DelPratoS随机、双盲、3期研究208周与格列美脲相比，恩格列净显著降低收缩压[-3.67mmHg（95％CI-5.92〜-1.41）]CefaluWT多国家、多中心、随机，双盲，3期非劣效性试验(CANTATA-SU)52周与格列美脲相比，坎格列净100、300mg显著降低收缩压[-1.8(-4.8to1.3)和3.9(0.8to7.0)]二甲双胍+SGLT-2抑制剂优于二甲双胍+DPP-4抑制剂(N=3)中等质量证据，组间差异4.1mmHg[CI3.6to4.6mmHg]RosenstockJ多中心，随机，双盲，主动控制的平行组3期研究24周沙格列汀+二甲双胍组未发现收缩压降低，达格列净+二甲双胍组、达格列净+沙格列汀+二甲双胍组收缩压分别降低-1.9、3.5mmHgLavalle-GonzálezFJ多中心、随机，双盲，四臂，平行组3期研究2010年4月～2012年8月与西格列汀相比，坎格列净100、300mg可显著降低收缩压[95%CI−2.9(−4.5,–1.3)、−4.0(−5.6,–2.4)，P<0.001]RosenstockJ双盲，安慰剂对照试验12周平均收缩压变化：1、5、10、25、50mg恩格列净和西格列汀分别为：−2.17±12.11、−3.03±14.58、−4.39±13.09、−8.51±12.82、−3.16±15.26、−1.79±11.65QaseemA,etal.AnnInternMed.

2017Feb21;166(4):279-290.

在台湾人群中进行的24周，随机，开放标签，平行组研究结果显示：格列本脲治疗的患者MAGE没有显著变化，而ox-LDL显著增加阿卡波糖可显著降低MAGE，而ox-LDL水平无明显变化氧化应激和血糖波动WangJS,etal.ClinTher.

2011Dec;33(12):1932-42.

二甲双胍+DPP-4抑制剂优于二甲双胍+磺脲类指尖血糖≤3.9mmol/L所有i良事件，无论血糖值是否记录指尖血糖≤2.8mmol/L需要他人协助或伴有神经症状不良反应-严重低血糖QaseemA,etal.AnnInternMed.

2017Feb21;166(4):279-290.

ArechavaletaR,etal.DiabetesObesMetab.

2011

Feb;13(2):160-8.二甲双胍+DPP-4抑制剂

优于

二甲双胍+磺脲类[OR,0.08(CI,0.03to0.17)]2017ACP纳入的其他6项高质量证据也提示：其他方案的比较：二甲双胍+SGLT-2抑制剂优于

二甲双胍+磺脲类

[2项研究，中质量证据，OR,7；RD(1%

～

13%)]二甲双胍+TZD优于二甲双胍+磺脲类

[1项研究，低质量证据]二甲双胍+TZDVS二甲双胍+DPP-4抑制剂无差异[3项研究，低质量证据]二甲双胍+SGLT-2抑制剂VS二甲双胍+DPP-4抑制剂无差异

[2项研究，低质量证据]104周随机，主动控制，双盲，第3阶段试验（EMPA-REGH2H-SU试验）结果显示，二甲双胍+SGLT-2抑制剂低血糖风险小于二甲双胍+磺脲类1.QaseemA,etal.AnnInternMed.

2017Feb21;166(4):279-290.

2.RidderstråleM,etal.Lancet

Diabetes

Endocrinol.

2014,2(9):691-700.

3.GökeB,etal.IntJClinPract.

2010,64(12):1619-31..不良反应-轻、中度低血糖风险P<0.0001沙格列汀+二甲双胍n=428格列吡嗪+二甲双胍n=430校正后的风险0.102（95%CI0.065to0.162），P<0.000152周，3B期，国际，多中心，随机平行组主动控制，双盲，非劣效试验结果显示，二甲双胍+DPP-4抑制剂低血糖风险小于二甲双胍+磺脲类2017ACP纳入的其他高质量证据也提示：二甲双胍+DPP-4抑制剂

优于二甲双胍+磺脲类[OR=0.27(CI0.18～0.39)]二甲双胍+SGLT-2抑制剂

优于二甲双胍+磺脲类[OR=0.08(CI

0.03～0.17)]二甲双胍+TZD优于二甲双胍+磺脲类[6项研究，高质量证据，OR=7.45(CI4.02～13.81)]2017ACP指南纳入的高质量研究结果提示，在胃肠道不良反应方面，二甲双胍+DPP-4抑制剂低血糖风险与二甲双胍+磺脲类无差异[OR,0.97(CI,0.76～1.24)]不良反应-胃肠道反应不良反应-生殖器感染二甲双胍+磺脲类<

二甲双胍+SGLT-2抑制剂[3项研究，高质量证据，

女性：OR,5.2(CI,3.4to8.0)，

男性：7.6(CI,4.0to14.4)；

RD7.1%to17.4%]二甲双胍+DPP-4抑制剂<

二甲双胍+SGLT-2抑制剂[5项研究，中等质量证据，RD,−2.8%to8.8%]104周随机，主动控制，双盲，第3阶段试验（EMPA-REGH2H-SU试验）结果显示，二甲双胍+SGLT-2抑制剂尿道、生殖器感染风险高于二甲双胍+磺脲类1.QaseemA,etal.AnnInternMed.

2017Feb21;166(4):279-290.

2.RidderstråleM,etal.Lancet

Diabetes

Endocrinol.

2014,2(9):691-700.

考虑到心血管死亡率、HbA1c水平、体重、收缩压和心率控制二甲双胍+SGLT-2抑制剂

优于

二甲双胍+磺脲类考虑到体重和收缩压二甲双胍+SGLT-2抑制剂

优于

二甲双胍+DPP-4抑制剂在长期全因死亡率、长期CVD死亡率和CVD发病率上

二甲双胍+DPP-4抑制剂

优于

二甲双胍+磺脲类在短期CVD发病率上

二甲双胍+DPP-4抑制剂

优于

二甲双胍+吡格列酮二甲双胍+DPP-4抑制剂

劣于

二甲双胍+罗格列酮SGLT-2抑制剂与生殖器霉菌感染风险增加相关，坎格列净可能与骨折风险