三阴性乳腺癌诊治进展

晚期三阴性乳腺癌治疗的新策略----2018年进展年度回顾三阴性乳腺癌(TNBC)1.2.3.Parker

JS,

et

al.

J

Clin

Oncol

2009;27:1160-7Foulkes

WD,

et

al.

N

Eng

J

Med

2010;

363:1938-1948.Oakman

C,

et

al.

The

Breast

19

(2010)

312e321HER2+Basal

Like

1Luminal

BLuminal

A•

TNBC为ER/PR阴性，缺乏HER2过表达或基因扩增的一类乳腺癌亚型2，占乳腺癌总体人群的

10-17%•

71-90%的TNBC是Basal

like,

77%的Basal

like是TNBC•

约60-70%的BRCA1突变携带者表现为TNBC或Basal

like33TNBC的预后差HR+HER2-TNBCLin,

et

al.

Cancer,

118

(2012)

5463-5472.罕见类型分泌性癌（低级别，年轻多见）腺泡细胞癌（低级别）皮脂腺癌富于脂质的癌富于糖原的透明细胞癌——鳞状细胞癌（高级别）类似于甲状腺乳头状癌的乳腺肿瘤TNBC的病理分类浸润性癌，非特殊类型；（高级别）特殊类型：具有髓样癌特征的癌（预后良好，可能与BRAC1突变有关）化生性癌（大部分（＞90%）的化生性癌为TNBC）——低级别腺鳞癌——纤维瘤病样化生性癌——梭形细胞癌（高级别）——肌上皮癌——伴有间叶分化的癌涎腺/皮肤附件来源——透明细胞汗腺瘤/圆柱瘤（良性，但具有假浸润性特征）——腺样囊性癌（大部分低级别ACC为惰性，由于广泛浸润，单乳切除可能较好）——粘液表皮样癌（最好按照组织学级别对待）嗜酸细胞癌(1)

luminal

androgenreceptor

(LAR),

(2)immunomodulatory,

(3)

basal-like

immune-suppressed,

and

(4)

mesenchymal-like.CancerCell.

2019

Mar

18;35(3):428-440.luminal/androgen

receptor

(LAR),mesenchymal

(MES),

basal-like/immunesuppressed(BLIS),

and

basal-like/immune

activated(BLIA)三阴性乳腺癌(TNBC)的分子分型Nature

502,

333–339

(2013).三阴性乳腺癌(TNBC)的基因突变表达谱TNBC的主要新靶点是BRCAJClinOncol.

2012

May

20;30(15):1879-87.N

Engl

J

Med

2011;

364:205-214January

20,

2011BRCA与PARP蛋白参与DNA修复过程，PARP抑制剂成为新靶向药物，也是铂类药物的一个标记；DNA错配修复缺陷导致突变，是当前免疫治疗的生物标记物；82019/4/19TNBC治疗中的相关问题

••••晚期TNBC的治疗的新方法的探索？化疗药物的合理使用；PARP抑制剂的使用；PD1/PDL1抗体的使用；创新药物的开发；单药化疗与联合化疗的比较Typical

Clinical

Outcomes

With

Single-Agent

Chemotherapy1Typical

Clinical

Outcomes

With

Combination

Chemotherapy2-4Response

Rate,

%

MedianTTP,

moResponse

Rate,

%

MedianTTP,

moFirst

lineSecond

line25

-

4515

-

30

5-82

-

5a

6840

-

4296Third

line0

-

201-4Few

or

no

dataSubsequentlinesFew

or

no

dataFew

or

no

dataaAdding

bevacizumab

to

chemotherapy

in

the

second-line

setting

increasedTTPto

~11

months

(Miller

K,

et

al.

N

Engl

J

Med.

2007;357(26):2666-2676).1.

Burstein

HJ.

Metastatic

Breast

Cancer

Oral

Abstract

Session.

ASCO2010;

2.

Albain

KS,

et

al.

J

Clin

Oncol.

2008;26(24):3950-3957;3.

Beslija

S,

et

al.

J

Clin

Oncol.

2006;24(18

suppl):20s.

Abstract

571;

4.O’Shaughnessy

J,

et

al.

J

Clin

Oncol.

2002;20(12):2812-2823.

对于不需要马上进行症状控制的患者来说，平衡治疗获益与治疗风险（毒性）是非常重要的；MedianTTP,moMedianOS,mo

•

Even

when

combinations

provided

significant

benefit,

the

magnitude

of

benefit

was

small

(≤

3

mo)*Statistically

significant

(P

≤

.05,

calculated

using

2-sided

test).Abbreviations:

Cape,

capecitabine;

Doc,

docetaxel;

Gem,

gemcitabine;

OS,overall

survival;

Pac,

paclitaxel;

TTP,

time

to

progression.1.

Albain

KS,

et

al.

J

Clin

Oncol.

2008;26(24):3950-3957;

2.

Beslija

S,

et

al.

JClin

Oncol.

2006;24(18

suppl):20s.

Abstract

571;3.

O’Shaughnessy

J,

et

al.

J

Clin

Oncol.

2002;20(12):2812-2823.Time

to

Progression

(TTP)Overall

Survival

(OS)112233112233

TTP

=

2.1*

TTP

=

1.6*

TTP

=

1.9*

OS

=

2.8*

OS=3*

OS

=

3.0*联合化疗的生存优势有限NCCN推荐的化疗方案单药与联合方案都是合理选择，优先推荐单药序贯治疗，联合化疗可作为内脏危象或疾病需要快速控制等情况。用过蒽环类、紫杉类药物不等于失败！TNT：比较卡铂与多西他赛治疗TNBC的疗效Nat

Med,

24

(2018)

628-637.卡铂组多西他赛组BRCA1/2胚系或获得性突变都可以预测卡铂疗效Nat

Med,

24

(2018)

628-637.BRCA1/2甲基化或低表达与卡铂负相关Nat

Med,

24

(2018)

628-637.BRCA1/2胚系或获得性突变患者用卡铂有生存获益Nat

Med,

24

(2018)

628-637.化疗的持续时间问题维持化疗的共识使用AR抑制剂恩杂鲁胺等药物维持也是一种选择！AR

as

a

Therapeutic

Target

:

Enzalutamide

in

TNBCPresented

By

Pamela

Munster

at

2015ASCOAnnual

Meeting使用AR抑制剂恩杂鲁胺等药物维持也是一种选择！202019/4/19TNBC治疗中的相关问题

••••晚期TNBC的治疗的新方法的探索？化疗药物的合理使用；PARP抑制剂的使用；PD1/PDL1抗体的使用；创新药物的开发；N

Engl

J

Med,

377

(2017)

523-533.奥拉帕利用于BRCA基因突变MBC治疗对照组接受卡培他滨、艾瑞布林、诺维本治疗(7.0

months

vs.4.2

months）有效率：59.9%

vs.

28.8%N

Engl

J

Med,

377

(2017)

523-533.奥拉帕利延长BRCA基因突变MBC的PFS，提高了ORR奥拉帕利国内批准用于铂类敏感卵巢癌的维持治疗！亚组分析不良反应NEnglJMed.

2018Aug

23;379(8):753-763.Talazoparib延长BRCA+MBC的PFS有效率：57.1%

vs.

27.2%哪些患者应该做BRCA基因检测？小于60岁TNBC小于45岁的乳腺癌272019/4/19TNBC治疗中的相关问题

••••晚期TNBC的治疗的新方法的探索？化疗药物的合理使用；PARP抑制剂的使用；PD1/PDL1抗体的使用；创新药物的开发；Overall

response

rate：

18.5%

(6.3

to

38.1)KEYNOTE-012:PEM单药用于TNBC的治疗二线治疗以上的TNBC患者（n=32）J

Clin

Oncol,

34

(2016)

2460-2467.单药治疗KEYNOTE-028:Pem用于TNBC的国际多中心II期单臂研究

Pembrolizumab

Antitumor

Activity

in

Previously

Treated

and

Previously

Untreated

mTNBCImpassion

130研究设计Impassion

130研究分层因素Atezolizumab可提高PD-L1

IC+亚组PFSAtezolizumab不提高PDL1-IC亚组PFSAtezolizumab可提高PD-L1

IC+亚组OS372019/4/19TNBC治疗中的相关问题

••••晚期TNBC的治疗的新方法的探索？化疗药物的合理使用；PARP抑制剂的使用；PD1/PDL1抗体的使用；创新药物的开发；IMMU-132的设计IMMU-132用于多线治疗失败的TNBC的研究IMMU-132的有效率Confirmedobjective

response

(CR

+

PR)：

30%J

Clin

Oncol,

35

(2017)

2141-2148.IMMU-132的有效率J

Clin

Oncol,

35

(2017)

2141-2148.IMMU-132的远期生存分析Utidelone(UTD1)联合卡培他滨（CAP）

VS卡培他滨治疗蒽环类和紫衫类难治性晚期乳腺癌（MBC）——BG01-1323L随机III期临床研究的OS结果

Binghe

Xu,

Pin

Zhang,

Tao

Sun,

Qingyuan

Zhang,

Zefei

Jiang,

ZhongyuYuan,Xiaojia

Wang,

Shude

Cui,

Yuee

Teng,

Xi-Chun

Hu,

Junlan

Yang,

Hongming

Pan,ZhongshengTong,

Huiping

Li,

Qiang

Yao,

YongshengWang1003研究背景•

试剂：Utidelone(UTD1),是一种应用发酵方法制备的埃博霉素类似物,且是一种微管抑制剂及血管生成抑制剂；•

异种移植模型：广谱的抗癌活性，对于人类乳腺癌，肺癌、肝癌、结肠癌以及前列腺癌，可使肿瘤体积减小70%-90%；•

临床I期、II期单药疗法：UTD1对于紫杉醇和蒽环霉素治疗后的晚期乳腺癌患者：临床I期，

例数15，客观缓解率（ORR）为23.4%；临床II期:例数70，ORR为28.6%，

无进展生存期(PFS)

为5.6个月；•

联合II期研究：UTD1联合卡培他滨治疗紫杉醇和蒽环类治疗过的患者：例数33，ORR为43.8%，PFS为7.9月；•

联合III期研究：UTD1联合卡培他滨（CAP）对比卡培他滨单药治疗经过紫衫类和蒽环类治疗的晚期乳腺癌患者（MBC）能显著延长PFS和提高ORR。Binghe

Xu,

et

al.

2018

ASCO

Abstract

1003

多中心、开放性、随机对照Ⅲ期临床研究

主要终点：PFS

次要终点：ORR，OS，安全性

PI：徐兵河

研究中心：26家Zhang

P,

Sun

T,

Zhang

Q,

et

al.

Utidelone

plus

capecitabineversus

capecitabinealone

forheavilypretreatedmetastatic

breastcancerrefractoryto

anthracyclines

and

taxanes:

a

multicentre,

open-label,

superiority,phase

3,

randomisedcontrolledtrial[J].

The

LancetOncology,2017,18(3):371-383.研究设计

MBC

既往蒽环紫杉治疗失败

之前接受过不超过4线方

案化疗

随

机2:1联合治疗组（N=270）•UTD1，30mg/m²

，d1-5，IV•卡培他滨：1000mg/m²

，bid，d1-14•21天/周期

单药治疗组（n=135）

•卡培他滨：1250mg/m²

，bid，

d1-14

•21天/周期至疾病进展BG01-1323L流程图

随机入组分组A:B比例为2：1

B组的分配例数135

治疗人数131

135例意向治疗（ITT）人群

130份安全性评估数据集

116份方案评估数据集截至日期：2018.03.090例仍在治疗中2例PFS随访中101例死亡

Binghe

Xu,

et

al.

2018ASCOAbstract1003

A组的分配例数270

治疗人数267

270例意向治疗（ITT）人群（FAS）

267份安全性评估数据集（SAF）

243份方案评估数据集（PPS）

截至日期：2018.03.09

9例仍在治疗中

12例PFS随访中

183例死亡The

Lancet

Oncology,

2017,

18(3):

371-383.PFS（基于IRRC-FAS）IRRC-FAS进展或死亡,n中位

(月)95%

CIUTD1+CA

P

214

8.447.89,

9.49

CAP

115

4.143.09,

5.09HR,

95%

CIP值

0.47,

0.37,

0.59

<0.0001Binghe

Xu,

et

al.

2018ASCOAbstract1003The

Lancet

Oncology,

2017,

18(3):

371-383.PFSPFS（基于IRRC-PPS）036912151821240.50.40.30.20.10.01.00.90.80.70.6UTD1+CAP,

n=243CAP,

n=116IRRC-PPSUTD1+CA

PCAP进展或死亡,n中位

(月)95%

CIHR,

95%

CI

197

8.577.92,

9.49

0.46

110

4.112.96,

5.490.36,

0.58P值<0.0001

PFS

(月)The

Lancet

Oncology,

2017,

18(3):

371-383.最佳反应基于研究者基于IRRCFASUTD1+CAPN=270CAPN=135UTD1+CAPN=270CAPN=135CR2130PR1063412032SD1216211659PD35292231NAORR95%CI640.0%34.1%，46.1%925.9%18.8%，34.2%945.6%39.5%，51.7%1323.7%16.8%，31.8%P值0.0058<0.0001临床获益CR+PR+SD≥6月54.4%37.0%60.0%33.3%95%CI48.3%，60.5%28.9%，45.6%53.9%，65.9%25.5%，42.0%P值0.0011<0.0001确定的客观反应（RECIST1.1）The

Lancet

Oncology,

2017,

18(3):

371-383.OSOS（基于FAS分析）0.30.20.10.0

0

3

6

9

12

15

18

21

24

27

30

33

36

39

42

45

OS

(月)0.60.50.41.00.90.80.7UTD1+CAP,

n=270CAP,

n=135OS-FASUTD1+CAPCAP随机,

n死亡,

n中位

,月95%

CI

270

183

20.4017.20,

22.90

135

101

16.2014.40,

18.800.72HR,

95%

CILog-rank

P值

0.57,

0.930.0093Binghe

Xu,

et

al.

2018ASCOAbstract1003The

Lancet

Oncology,

2017,

18(3):

371-383.OSOS（基于PPS分析）0.70.60.50.40.30.20.10.0

0

3

6

9

12

15

18

21

24

27

30

33

36

39

42

45

时间(月)与伊沙匹隆的数据对比没有改善OS1.00.90.8UTD1+CAP,

n=243CAP,

n=116OS-FASUTD1+CAPCAPPPS集,

n死亡,

n中位,

月

243

16521.30

116

9415.9095%

CIHR,

95%CILog-r

P值17.80,

14.40,

23.90

19.50

0.68

0.52,

0.87

0.0024Binghe

Xu,

et

al.

2018ASCOAbstract1003The

Lancet

Oncology,

2017,

18(3):

371-383.组FASPPSUTD1+CAPN=270CAPN=135UTD1+CAPN=243CAPN=116OS中位随访时间（IQR），月19.4（10.5-32.1）14.9（8.9-26.0）20.7（11.5-32.2）15.9（9.7-26.3）2年生存率（95%CI）0.421（0.361,0.481）0.315（0.233,0.396）0.437（0.374,0.500）0.306（0.221,0.390）两组间差异0.107（0.005,0.208）0.131（0.025,0.236）P值0.03890.01502年生存率Binghe

Xu,

et

al.

2018ASCOAbstract1003NCICTC4.03所有级别3级或更高SAEs分类亚分类UTD1+CAPN=267CAPN=130UTD1+CAPN=267CAPN=130UTD1+CAPN=267CAPN=130任意TEAE99.3%93.8%53.6%35.4%7.1%10.8%外周感觉神经病变85.4%9.2%25.1%0.8%0.4%0掌跖红肿感觉异常36.3%40.0%7.1%7.7%00血液学毒性62.8%58.3%16.5%15.4%0.4%1.5%白细胞减少50.6%46.9%5.2%5.4%0.4%0.8%中性粒细胞减少49.4%43.8%12.7%10.8%00.8%贫血25.5%24.6%3.4%3.8%00.8%胃肠道毒性59.0%43.2%9.8%4.5%1.5%3.0%恶心28.5%26.2%1.5%1.5%00.8%腹泻28.5%9.2%7.