晚期非小细胞肺癌的内科治疗进展

晚期非小细胞肺癌的内科治疗南通大学附属医院呼吸内科冯健NSCLC的一般情况肺癌是发病率最高的肿瘤之一NSCLC占80%，其中60%-70%诊断是已属晚期晚期NSCLC自然病程为4-6个月目前被证明的有效药物：化疗靶向治疗（EGFR-TKI)一线治疗策略PS评分0-1的患者

1）选择化疗（Ⅰ类推荐）

汇聚16项随机对照研究，2714例荟萃分析：化疗有显著生存获益，HR=0.77，P<0.0001，MST增加1.5个月，1年生存率提高10%

化疗在LANSCLC中的治疗地位确立PS评分0-1的患者化疗方案推荐含铂的两药联合：

ECOG1594研究：一线对比顺铂/紫杉醇、卡铂/紫杉醇、顺铂/吉西他滨、顺铂/多西紫杉醇四种第3代含铂方案有效率17%-21%，到进展时间3.3个月-4.5个月，中位生存期7.4个月-8.2个月，1年生存率31%-36%，两年生存率10.5%-15.7%四种化疗方案之间没有显著性差异。

PS评分0-1的患者2）培美曲塞+顺铂（1类推荐）

2008年JMDBⅢ期临床研究：初治的ⅢB或Ⅳ期NSCLC患者随机分为2组，分别接受顺铂+健择或顺铂+培美曲塞治疗，该研究预设病理亚型分层研究。研究结果表明：在总生存期方面，顺铂+培美曲塞组不劣于顺铂+健择组患者（10.3vs.10.3月；HR=0.94；95%CI：0.84～1.05）PS评分0-1的患者2）培美曲塞+顺铂（1类推荐）

病理亚组分析表明：腺癌患者，顺铂+培美曲塞组患者生存期优于顺铂+健择组患者（12.6月vs.10.9月），在大细胞癌患者中也得出相似结果（10.4月vs.6.7月）鳞癌患者，顺铂+健择组患者生存期优于顺铂+培美曲塞组患者（10.8vs.9.4月）

指南明确指出培美曲塞+顺铂不适用于鳞癌患者

PS评分0-1的患者3）贝伐珠单抗+化疗（2A类推荐）

ECOG-E4599研究：晚期非鳞NSCLC；随机分成紫杉醇/卡铂联合或者不联合贝伐单抗。

研究结果：贝伐单抗联合紫杉醇/卡铂与单纯紫杉醇/卡铂化疗比较，显著提高客观缓解率（35%vs.15%，P<0.001）、延长无进展生存期（6.2个月vs.4.5个月，P<0.001）、显著延长患者中位生存期（12.3个月vs.10.3个月，P=0.003）

该研究首次显示病理亚型对治疗选择的重要性PS评分0-1的患者3）贝伐珠单抗+化疗（2A类推荐）AVAiL研究：（贝伐珠单抗+GP）；SAil研究：（贝伐珠单抗+各类一线化疗）验证了贝伐珠单抗+化疗一线治疗可使晚期、非鳞癌NSCLC患者获益PS评分0-1的患者4）西妥昔单抗+长春地辛/顺铂（2B类推荐）

FLEX试验：EGFR阳性的晚期NSCLC患者，随机分为两组，A组给予NP方案（长春瑞宾+顺铂）化疗联合西妥昔单抗，B组只接受NP方案化疗。

结果显示：西妥昔单抗组患者与单纯化疗组的中位生存期（11.3月vs.10.1月），1年生存率（47%vs.42%），两组间存在显著性差异（P＝0.044），西妥昔单抗组的总缓解率高于单化疗组，（36%∶29%P＝0.012）。

FLEX试验是第一个证明EGFR抑制剂靶向药物与化疗联用可以延长生存的临床研究PS评分0-1的患者5）对EGFR突变者的靶向治疗（2A类推荐）

来自亚洲的IPASS研究：首要研究目的为PFS。

研究共入组1217名初治、晚期（ⅢB或Ⅳ期）NSCLC患者，均为腺癌，为非吸烟患者或较少吸烟患者。随机分为2组，分别接受吉非替尼或卡铂/紫杉醇化疗一线治疗。50%的患者来自中国，20%来自日本，而亚洲其他地区则占30%。

研究结果表明：对于就PFS而言吉非替尼较卡铂/泰素有优势。PS评分0-1的患者5）对EGFR突变者的靶向治疗（2A类推荐）分层分析发现EGFR突变患者接受吉非替尼治疗的PFS优于接受化疗者，而野生型使用患者吉非替尼治疗则疾病进展风险增加。

EGFR突变检测阳性的患者吉非替尼治疗有效率达71.2%，野生型患者为1.1%。EGFR突变检测阳性的患者接受卡铂/泰素治疗有效率47.3%，野生型患者为23.5%。PS评分0-1的患者5）对EGFR突变者的靶向治疗（2A类推荐）

IPASS、WJTOG3405、NEJSG002三个大规模随机对照研究确认了EGFR突变的肺癌患者一线使用吉非替尼，疗效优于传统的含铂两药化疗方案。2010年ASCO会上公布的CALGB30406研究：验证了厄洛替尼一线治疗EGFR突变患者的良好疗效。OPTIMAL随机Ⅲ期研究：中国疗效将在2010，ESMO年会TORCH研究：

研究入组760例诊断晚期NSCLC患者，分成两组，分别接受标准一线含铂化疗和一线厄洛替尼治疗，两个方案一线治疗进展后互相交叉。该研究结果不理想，伦理委员会建议研究提前终止。原因在于先接受厄洛替尼后交叉到化疗的患者生存劣于先接受化疗后交叉到靶向治疗的患者（12.0个月vs.8.5个月），提示患者初始接受厄洛替尼治疗并无获益，生存不如初始接受标准一线治疗，亚组分析结果也均是如此。

一线化疗的有效率为28%，一线厄洛替尼治疗的有效率为10%，这两个比率分别与当前化疗的有效率和西方人群EGFR突变率相吻合。令人惊讶的是，靶向治疗失败后的化疗，尽管是首次使用细胞毒药物，但有效率居然降到10%，和标准二线单药化疗的有效率几乎一样。

该研究提示，在非选择西方晚期NSCLC患者中，一线治疗必须先行化疗，后行靶向治疗，一线厄洛替尼二线含铂两药化疗的治疗策略劣于标准的一线化疗二线厄洛替尼策略，这一结论非常重要。

对于非选择晚期NSCLC患者，一线使用EGFRTKI有害，而对EGFR突变患者，一线使用EGFRTKI是合理的。PS≥2的患者1）PS＝2的患者

1、可选择铂类为基础的两药联合化疗，但应选择性给予足量顺铂，因为这部分人群对化疗的耐受性可能较差。ASCO指南推荐单药化疗2、IPASS研究的入组患者中包括了PS=2的晚期NSCLC患者，这部分人群若存在EGFR突变，一线使用靶向治疗仍可获益

PS≥2的患者

2）PS为3～4的患者推荐厄罗替尼一线用于EGFR突变的PS≥2的晚期NSCLC患者。厄罗替尼适用于EGFR突变的各种PS评分的患者

数项研究结果显示，KRAS突变的患者不能从EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗中获益小结化疗和TKI都是NSCLC的有效药物化疗是非选择人群一线的标准治疗三代药/铂二联之间无显著差异，健择、泰索帝/铂二联稍优非鳞癌培美曲赛/铂二联好于标准铂二联吉西他滨/铂二联对鳞癌和腺癌疗效等同小结EGFR突变患者一线用TKI有效率，无进展生存明显好于化疗；生存有延长趋势，但无统计学差异EGFRTKI用于一线必须是EGFR突变者临床特征不是一线使用EGFRTKI的指征维持治疗策略

维持治疗策略美国NCI将维持治疗分成两种形式：持续维持治疗（Continuationmaintenance），选择原来药物中的一种继续使用，如ECOG4599研究和FLEX研究中的贝伐珠单抗和西妥昔单抗即是如此。转换维持治疗（Switchmaintenance），改用另一种单药继续治疗，如JEME、SATURN研究中培美曲塞和厄洛替尼维持。

一、持续维持治疗1、贝伐珠单抗（1类推荐），但须在4～6个周期含铂两药化疗联合贝伐珠单抗治疗后使用

ECOG-4599研究持续维持治疗2、西妥昔单抗（1类推荐），但须在4～6个周期顺铂+长春瑞滨联合西妥昔单抗治疗后使用

FLEX研究持续维持治疗3、培美曲塞（2B类推荐），仅针对非鳞癌

JMDB研究：JMEN研究：二、转换维持治疗1、培美曲塞（2B类推荐），仅针对非鳞癌患者

JMEN研究：将既往接受过4个周期铂类为主的两药联合化疗方案未进展的晚期患者随机分为培美曲塞维持治疗组和安慰剂组，比较维持治疗的有效性和安全性。结果显示，培美曲塞维持治疗组的PFS和OS较安慰剂组明显改善（PFS4.0月vs2.0月；OS13.4月vs10.6月）；不良反应发生率培美曲塞组与安慰剂组相似。研究者认为非鳞癌患者一线治疗获益后可考虑培美曲塞维持治疗转换维持治疗2、厄罗替尼（2B类推荐）

SATURN研究：厄洛替尼维持治疗改善疾病控制率4个周期化疗后疾病稳定的患者随机接受安慰剂或厄洛替尼治疗，直至疾病进展或出现不能耐受的毒性反应。

结果显示：厄洛替尼组患者的PFS明显优于安慰剂组免疫组化EGFR表达阳性者，厄洛替尼组也有PFS优势厄洛替尼组缓解率为12%，安慰剂组为5%，疾病控制率分别为40.8%和27.4%（P<0.0001）

转换维持治疗2、厄罗替尼（2B类推荐）

ATLAS研究：厄洛替尼联合贝伐单抗用于维持治疗

4周期贝伐单抗+化疗后疾病稳定的患者，随机接受贝伐单抗+厄洛替尼或贝伐单抗+安慰剂治疗直到疾病进展或出现不能耐受的毒性反应。

研究主要研究终点为PFS，次要研究终点包括生存期与安全性。

结果显示，厄洛替尼组患者的PFS明显优于安慰剂组（4.8个月vs.3.7个月）。转换维持治疗3、多西他赛（3类推荐）

多西他赛维持治疗的证据不足，专家组意见分歧较大。

关于维持治疗的思考这些最新数据进一步证实了维持治疗的有效性，但在其改变治疗规范前，尚有很多问题亟待解决。目前大部分研究中维持治疗的益处体现在PFS方面，但是仅改善PFS的意义有限，除非可同时控制肿瘤症状、减轻并发症或改善生活质量。

二线治疗策略

一、多烯紫杉醇多烯紫杉醇75mg/m2q3w方案在NSCLC二线标准治疗地位确立。TAX317研究：比较了多烯紫杉醇75mg/m2、75mg/m2和最佳支持治疗，75mg/m2组中位生存期7.5月，最佳支持治疗组4.6个月。该研究结果使多烯紫杉醇成为第一个被FDA批准用于晚期NSCLC二线治疗的化疗药物，是二线治疗的金标准。二、培美曲赛培美曲赛500mg/m2q3w是NSCLC二线治疗的标准剂量。2004年8月，FDA批准其用于局部晚期或转移性NSCLC的二线治疗。JMEI研究：对比多烯紫杉醇和培美曲赛

总治疗有效率8.8%和9.1%，中位生存期7.9月和8.3月；疗效相似，副作用更小三、靶向治疗1、吉非替尼

四个吉非替尼二线靶向治疗的荟萃分析（INTEREST、SIGN、V-15-32和ISTANA），均为与多西他赛头对头直接比较，多中心、随机对照、开放的研究设计，所有2257例入组患者均没有经过临床选择。结果显示，吉非替尼对比多西他赛OS和PFS相似，客观缓解率显著高于多西他赛；亚裔亚组分析结果两者总生存相似，但无进展生存期和客观缓解率吉非替尼显著高于多西他赛。靶向治疗2、厄洛替尼

BR21研究：IIIB/IV期NSCLC患者，既往接受过1-2个周期化疗，二线应用靶向治疗，分为厄洛替尼和安慰剂组，主要终点都为生存期。结果显示：厄洛替尼对于EGFR突变和野生型NSCLC均有生存获益。

TRUST研究验证了BR.21的结果，巩固了厄洛替尼在二线治疗中的地位。SATURN研究、2010年Ⅱ期临床研究（OLCSG0705）验证了EGFR野生型患者可从厄洛替尼二线接受治疗获益。

靶向治疗3、凡德他尼

（1）ZODIAC研究：研究入组1391例患者随机给予凡德他尼联合多西他赛或凡德他尼联合安慰剂，中位随访时间为12.8个月，随访结束时87%的患者出现疾病进展，59%的患者死亡。

研究结果表明，凡德他尼联合多西他赛可显著延长PFS与总体缓解率；并有延长总生存的趋势。

临床资料显示，EGFR和VEGFR双通道抑制剂凡德他尼对晚期NSCLC的治疗可能具有较好的疗效和应用前景。

靶向治疗3、凡德他尼

（2）ZEST研究：凡德他尼与厄洛替尼对复治晚期NSCLC疗效相似

研究入组患者随机接受凡德他尼或厄洛替尼治疗，中位随访时间为14月，随访结束时88%的患者出现疾病进展，67%的患者死亡。

研究显示，两组患者的PFS与生存期之间均无差异。

凡德他尼治疗组腹泻（50%vs.38%）与高血压（16%vs.2%）发生率较高，厄洛替尼组皮疹发生率较高（38%vs.28%），凡德他尼组出现3度及以上毒性反应的比例高于厄洛替尼组（50%vs.40%）。

靶向治疗3、凡德他尼

（3）ZEAL研究：凡德他尼联合培美曲塞二线治疗无额外获益

研究入组患者随机给予凡德他尼联合培美曲塞或安慰剂联合培美曲塞治疗。中位随访时间为9月，随访结束时83%的患者出现疾病进展，50%的患者死亡。

研究结果表明，凡德他尼联合培美曲塞未能延长PFS与OS。研究表明凡德他尼联合培美曲塞组缓解率较高（19.1%vs.7.9%，P<0.001），皮疹（38%vs.26%）、腹泻（26%vs.18%）、高血压发生率（12%vs.3%）较高。

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