解热镇痛药和非甾体抗炎药（药物化学课件）

吡唑酮类解热镇痛药

吡唑酮类解热镇痛药简介吡唑酮类---安乃近水杨酸类解热镇痛药第一章

解热镇痛药和非甾体抗炎药AntipyreticAnalgesicsandNonsteroidalAnti-inflammatoryAgents学习目标：掌握阿司匹林对乙酰氨基贝诺酯吲哚美辛双氯芬酸钠的结构式理化性质和临床用途，认识酮洛芬舒林酸萘普上。掌握解热镇痛药和非甾体抗炎药的结构类型和特点及化学稳定性和毒副作用之间的关系。了解解热镇痛药和非甾体抗炎药作用机制和发展状况。能力提升：学会应用典型药物的理化性质解决药物的鉴别储存保管及临床应用问题。掌握阿司匹林对乙酰氨基酚的合成并完成实验室的制备。默写出阿斯匹林对乙酰氨基酚和贝诺酯的结构式第一节解热镇痛药定义：解热镇痛药是一类使发热病人的体温至正常水平，并能缓解疼痛的药物。化学名：2－（乙酰氧基）苯甲酸。又名：乙酰水杨酸阿司匹林----世界三大金典药物之一

水杨酸类（典型药物）物理性质：1.本品为白色结晶性粉末，无臭或带醋酸为。2.易容于乙醇，可溶于氯仿和乙醚，微溶于水。化学性质：1.弱酸性

分子中含有羧基故因：密封防潮避光保存。2.易水解氧化因本品含有酚酯结构，又因羧基邻助作用易水解成水杨酸和乙酸。在空气中遇光可自动氧化生成醌类化合物由由淡黄色变成红褐色到最后的黑色。阿司匹林合成本品合成是得以水杨酸为原料，在硫酸催化下，经醋酐乙酰化制。杂质：生产过程可能会产生少量的乙酰水杨酸酐，如果去除不尽可能导致哮喘荨麻疹等过敏反应。1.用于感冒发热头疼牙疼关节疼急性风湿等症临床应用：2.具有抑制血小板凝聚作用，可用于防止动脉血栓和心肌梗死3.具有促进尿酸排泄的作用，可用于通风的治疗乙酰苯胺类解热镇痛药

乙酰苯胺类药发展历史乙酰苯胺退热冰Acetanilide非那西丁Phenacetin1887年使用毒性大扑热息痛Paracetamol1948年上市一直沿用

乙酰苯胺类

（典型药物）化学名：N-（4-羟基苯基）乙酰胺（N-（4-Hydroxyphenyl）acetamide）商品名：扑热息痛对乙酰氨基酚物理性质：1.本品为白色结晶性粉末，无臭，味微苦。2.易溶于热水和乙醇，微溶于水，pKa为9.7。1.稳定性化学性质：2水解性本品水溶液在PH5-7时较稳定。遇酸碱会加速水解，水解产物是对氨基酚。化学性质：1.弱酸性分子中含有羧基故因：密封防潮避光保存。2.易水解氧化因本品含有酚酯结构，又因羧基邻助作用易水解成水杨酸和乙酸。在空气中遇光可自动氧化生成醌类化合物由由淡黄色变成红褐色到最后的黑色。3.鉴别1.因含有酚羟基，遇三氯化铁试剂溶液显蓝紫色。2.水解产物在酸性条件下可与亚硝酸钠发生重氮化反应，在与β－萘酚试液偶合产生橙红色沉淀。合成方案方案一：方案二：注：以苯酚为材料，在酸性低温条件下，生成亚硝基苯酚，然后还原成对氨基苯酚钠，然后酸化析出，再用冰醋酸酰化就可制得。方法三：杂质：对氨基酚（有毒）在生产过程中乙酰化不完全可能会引入对氨基酚，对氨基酚毒性大，故药典规定成品因检查其含量。临床应用1.用于发热、疼痛，其解热镇痛作用和阿司匹林基本相同，但无抗炎抗风湿作用。2.对血小板和尿酸排泄无影响，正常使用对肝脏无危害，副总用小。3.适用于胃溃疡病人及儿童。贝诺酯化学名为2-乙酰基苯甲酸-4-乙酰氨基苯酯，又名苯乐来、扑炎痛。本品利用前药原理拼合而成的。在体内水解生成阿司匹林和对乙酰氨基酚而起作用。适用于老人和儿童。前原药药原理概念：药物经过修饰后得到的化合物，在体内无活性或活性很低，在体内经酶或非酶作用，释放出物质而产生药理作用的化合物，称为前体药物，简称前药，原来的药称为原药或母药。例如：贝诺酯、酮洛酚、维生素D、奥美拉唑辛伐他汀、环磷酰胺等等。1,2-苯并噻嗪类1,2-苯并噻嗪类吡罗昔康又名炎痛喜康，是临床使用的第一个长效抗风湿药。每日一次，具有疗效显著、作用持久、耐性良好、不良反应少等特点。美罗昔康为高度COX-2选择性抑制剂。选择性环氧酶-2抑制剂

（SelectiveCycloxygenase-2Inhibitors）在20世纪90年代，发现环氧酶存在COX-1和COX-2两种亚型。COX-1为基本生理功能酶。合成必须生理量的前列腺素，来调节细胞的正常功能，也对胃肠道粘膜起保护作用。COX-2是一个诱导酶，炎性细胞因子、内毒素等刺激，导致COX-2、

mRNA及相应的蛋白快速增加，进而引起前列腺素产生增加，导致炎症反应。药物学家开始研究选择性COX-2抑制剂。选择性环氧酶-2抑制剂

（SelectiveCycloxygenase-2Inhibitors）罗非昔布Rofecoxib塞来昔布Celebrex依托考昔etoricoxib3,5-吡唑烷二酮类炎症概念：具有血管系统的活体组织对损伤因子所发生的防御反应。3,5-吡唑烷二酮类化学名：4-丁基-1-（4-羟基苯基）-2-苯基-3,5-吡唑烷二酮。又名：羟基保泰松物理性质：1.本品为白色结晶性粉末，无臭、味苦。2.易溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液，易溶于乙醇、丙酮，溶于三氯甲烷、乙醚，几乎不溶于水。化学性质:本品在酸性溶液中水解后重排，与亚硝酸钠溶液作用，生成重氮盐。芳基烷酸类邻氨基苯甲酸类临床用于风湿性和类风湿性关节炎，这类药物抗炎镇痛作用强，但毒副作用大，现在已经少用。芳基烷酸类这类药是发展较快、引用最多的一类非甾体抗炎药，结构通式及分类如下：典型药物（1）----吲哚美辛（一）芳基乙酸类化学名：2-甲基-1（4-氯苯甲酰基）-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸。又名：消炎痛物理性质：1.本品为白色或微黄色结晶性粉末，几乎无臭、无味。2.溶于丙酮，略溶于甲醇、乙醇、氯仿及乙醚，微溶于苯，不用于水。溶于氢氧化钠溶液，pKa为4.5。2.水解性分子中含有酰胺键。在强酸强碱中酰胺键可被水解。3.对光敏感分子中含有吲哚基1.弱酸性

分子中含有羧基故因：避光保存。化学性质:1.本品的强碱性溶液与重镉酸钾和硫酸反应显紫色。2.本品与亚硝酸钠和盐酸反应显绿色，放置后渐变黄色。3.本品含有吲哚环，可与新鲜的香草醛盐共热，显玫瑰紫色。鉴别反应:双氯芬酸钠典型药物（2）---双氯芬酸钠化学名：2-【（2,6-二氮苯基）氨基】苯乙酸钠。又名：双氯灭痛物理性质：1.本品为白色、类白色或淡黄色结晶粉末，无臭2.略溶于水，易溶于乙醇。水溶液pH为7.68.化学性质：本品性质稳定。因含有氯原子加碳酸钠炽热炭化，加热煮沸后，滤液显氯化物的鉴别反应。双氯芬酸钠的代谢5-羟基衍生物4’,5-二羟基衍生物4’-羟基衍生物3’-羟基衍生物所有代谢产物都比双氯芬酸钠活性低。占20～30％（二）芳基丙酸类典型药物----布洛芬化学名：2-(4-异丁基苯基）丙酸。又名：异丁丙酸物理性质：1本品为白色晶体或结晶性粉末，稍有异臭，无味。2.易溶于乙醇、氯仿、乙醚和丙酮，不溶于水。化学性质：本品含有羧基，显酸性，pK为5.2，可溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液。分子中含有一个手性碳，常用的是外消旋体。芳基烷酸类其他常用药物.酮洛芬吲哚