慢性乙型肝炎抗病毒治疗与骨及肾损伤

乙型肝炎抗病毒治疗与肾功能/骨骼损害AASLD：美国肝病研究学会；EASL：欧洲肝病学会；JSH：日本肝脏学会TAF：富马酸丙酚替诺福韦；TDF：富马酸替诺福韦酯；ETV：恩替卡韦；PEG-IFN：聚乙二醇化干扰素TerraultNA,LokASF,McMahonBJ,etal.Hepatology.2018Apr;67(4):1560-1599.EuropeanAssociationfortheStudyoftheLiver.JHepatol.2017Aug;67(2):370-398.JSHGuidelinesfortheManagementofHepatitisBVirusInfection.2017.*伴肾功能不全或骨病或存在肾功能不全或骨病风险的患者应考虑使用TAF或ETV^失代偿期肝硬化伴肾功能不全和/或骨病患者应考虑使用TAF或ETV**使用TDF治疗的患者若有发展为/存在潜在的肾脏或骨病风险，应该根据之前的口服核苷类暴露史，考虑转换至ETV或TAF指南HBeAg+或HBeAg-患者（无肝硬化）代偿期肝硬化患者失代偿期肝硬化患者AASLD20181TAF*，TDF，ETV或PEG-IFNTAF，TDF或ETVTDF或ETV^EASL20172TAF，TDF，ETV**或PEG-IFNTAF，TDF或ETV；PEG-IFN可选择性用于代偿期肝硬化患者TAF，TDF或ETVJSH20173TAF，TDF，ETV或PEG-IFNTAF，TDF或ETVTAF，TDF或ETV国际指南推荐TAF是慢性乙型肝炎的一线抗病毒治疗药物慢性乙型肝炎抗病毒药物在中国的更新换代LAMLdTADVETVTDFTAFSchinaziRF,etal.LiverInt2018;38(Suppl1):102-114;GlaxoGroupLtd.ZEFFIX(lamivudine)SmPC,February2018;GileadSciencesEuropeLtd.TAF▼(tenofoviralafenamide)SmPC,February2018;GileadSciencesEuropeLtd.

VIREAD(tenofovirdisoproxilfumarate)SmPC,July2017;GileadSciencesEuropeLtd.HEPSERA(adefovirdipivoxil)SmPC,September2017;NovartisEuropharmLtd.SEBIVO(telbivudine)SmPC,July2017;Bristol-MyersSquibbEEIG.BARACLUDE(entecavir)SmPC,May2016;RocheRegistrationLtd.ADV:阿德福韦酯;ETV:恩替卡韦

LAM:拉米夫定LdT:替比夫定TDF:富马酸替诺福韦酯TAF:富马酸丙酚替诺福韦国际指南一致对伴有肾脏/骨损伤及其高危风险的CHB患者

单独提出意见和指导AASLD2018EASL2017APASL2015WHO2015中国20155大指南将伴有肾脏或骨病和/或有肾脏或骨病风险的患者作为特别关注的人群，单独给出治疗方案的建议和指导1-5Terrault,NA,etal.UpdateonPrevention,Diagnosis,andTreatmentandofChronicHepatitisB:AASLD2018HepatitisBGuidance.EASL.JHepatol.2017Aug;67(2):370-398.SarinSK,etal.HepatolInt.2016Jan;10(1):1-98.WHO.Guidelinefortheprevention,careandtreatmentofpersonwithchronichepatitisBinfection.March2015.中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会.中国肝脏病杂志（电子版）.2015,7(3):1-18.CHB=慢性乙型肝炎；AASLD=美国肝病研究学会；EASL=欧洲肝脏研究学会；APASL=亚太肝脏研究学会；WHO=世界卫生组织CHB患者诊治中需要关注

肾功能/骨骼损害及其危险因素HBV感染是肾脏损伤的高危因素，HBV感染者肾脏损伤的

发病率高于非HBV感染者非HBV感染者HBV感染者累计CKD发生率（%）aHR=2.58（95%CI，1.95-3.42）P<0.001随访时间（年）1779617225161001483713452118441011583647008601849293662220572971169688666410759041534884720840591337982841524525202201516293073147有风险的患者数，n非HBV感染者HBV感染者台湾全民医保研究数据库13年（1996-2010）随访1HBV感染者CKD发生率是非HBV感染者的2.58倍CKD=慢性肾脏病；HBV=乙型肝炎病毒；aHR=校正风险比HBsAg阴性*HBsAg阳性*HBsAg阳性+男性***校正年龄和性别；**校正年龄中国近50万人前瞻性队列研究中位随访9.1年2与HBsAg阴性人群相比，HBsAg阳性人群发生CKD的风险增加37%，男性患者更高，增加77%Chenetal.BMCNephrology,2015,16:110.SiJ,etal.BMCMed.2018;16(1):93.美国TRIO网络评估：

真实世界中有51%的慢乙肝患者伴有肾功能损伤BaeH,etal.AASLD2018,Abstract#445SD：标准差；BMI：体重指数；HBeAg：乙肝e抗原；FIB-4：基于4因子的纤维化指数；eGFR：肾小球滤过率；Ab：乙肝e抗体eGFR<90mL/min51%（279/551）观察性、回顾性和前瞻性研究，从2016年11月起开始纳入数据来自TRIO网络数据库预计纳入1000名CHB患者目前已纳入884例患者。可获得数据用于本次分析的患者数601例。老龄化使CHB患者CKD及各种并发症的风险均增加P<0.001P<0.001P<0.001P<0.001P<0.001从2000-2005年到2011-2015年，CHB患者的平均年龄从43.3增加至49.1岁CKD发生率增加了4.5倍，糖尿病增加了近5倍，高血压增加了3倍多中心CHB队列研究，纳入2734例美国大学医学中心和社区医院的成人CHB患者，其中89.6%为中国籍和越南籍。评估15年期间CHB患者并发症发生率的流行病学变化。CKD被定义为eGFR<60ml/min/1.73m2。LiuA,etal.ClinTranslGastroenterol.2018,9:141.NUC治疗对肾功能的影响ETVTDFADV未抗病毒治疗期望的eGFR观察到的eGFR期望的eGFR观察到的eGFR期望的eGFR观察到的eGFR期望的eGFR观察到的eGFReGFR变化eGFR变化eGFR变化eGFR变化对美国国家营养与健康调查数据中815例CHB患者的回顾性队列研究，其中ETV治疗207例，TDF治疗191例，ADV治疗46例，无治疗317例。UdompapP,etal.AlimentPharmacolTher.2018Oct29.[Epubaheadofprint]NUC导致肾脏/骨毒性的机制核苷酸类药物（NtA）NtA即ADV、TDF是OAT-1和OAT-3的底物。它们通过MRP－4向近端小管主动转运；当MRP-4饱和时，NtA可能在胞内积聚环境导致肾小管损伤。OAT=有机阴离子转运蛋白；MAP=多药耐药蛋白；P-gp=P-糖蛋白；PTH=甲状旁腺激素；FGF-23=成纤维细胞生长因子-23NtA同时可直接损伤肾小管线粒体，导致细胞代谢紊乱以及近曲小管重吸收和分泌功能下降，出现肾小管功能障碍和

肾小管上皮细胞凋亡。2摄入骨骼尿血液维生素D3维生素D3骨钙素PTHFGF23PTHNAs对肾近端小管的作用可能导致磷酸盐尿，进而增加PTH的活性，因而增加骨吸收。FGF-23调节尿磷酸盐的排泄能力。维生素D缺乏在CHB患者中很常见，这也会导致低磷酸盐血症。WongGL,etal.AlimentPharmacolTher.2018Mar;47(6):730-737.替比夫定所带来的潜在肾脏获益

并不能抵消耐药率高及其他不良反应等问题AnnaS.Lok,etal.Gastroenterology.2014.Volum146,Issue1,15-19存在或伴有肾脏损伤/骨病高危风险患者的抗病毒治疗方案选择13EuropeanAssociationfortheStudyoftheLiver.JHepatol.2017Aug;67(2):370-398.*

eGFR<50ml/min时需要调整ETV剂量；CrCl≥15ml/min的成年人或青少年(年龄≥12岁，体重≥35kg)或CrCl<15ml/min的血液透析患者，不需要调整TAF的剂量

EASL：欧洲肝病学会；TAF：富马酸丙酚替诺福韦；TDF：富马酸替诺福韦酯；ETV：恩替卡韦；eGFR：估计的肾小球滤过率；CrCl：肌酐清除率选择ETV或TAF优于TDF的适应证^1.年龄>60岁2.骨病长期使用类固醇或其他加重骨密度变化的药物脆性骨折史骨质疏松3.肾功能改变*eGFR<60ml/min/1.73m2蛋白尿>30mg/24h或试纸法检测为中度蛋白尿血磷水平降低（<2.5mg/dl）血液透析使用TDF治疗的患者若有发展为/存在潜在的肾脏或骨病风险，应考虑转换至ETV或TAF^有核苷类似物暴露史的患者中，TAF应该优先于ETV《2017EASL临床实践指南：乙型肝炎感染的管理》患者存在以下情况时，应考虑优先使用或换用TAF或ETV存在或伴有肾功能损伤/骨病高危风险CHB患者的管理流程EASL.JHepatol.2017Aug;67(2):370-398.存在或伴有肾功能损伤/骨病高危风险已经使用TDF治疗NA初治优选TAF或ETV**转换为TAF或ETV先前暴露于NA者，应优先选用TAF定期监测肾功能（治疗第1年每3个月监测１次eGFR，以后每6个月监测1次）**eGFR＜50ml/min时，调整ETV剂量。年龄>60岁控制不良的HTN或DM失代偿期肝硬化同时应用肾毒性药物实体器官移植长期使用类固醇或其他加重骨密度变化的药物脆性骨折史骨质疏松eGFR血磷蛋白尿活动性肾小球肾炎有抗病毒治疗适应症风险评估对于有肾脏和骨骼疾病的患者

2018AASLD指南对于ETV和TDF的选择无优选推荐由于ETV和TDF所致潜在肾脏和骨骼疾病风险无显著差异，故AASLD在这两种药物之间无偏向性指导意见。TAF所致骨骼和肾脏损害的风险发生率低于TDFTerraultNA,LokASF,McMahonBJ,etal.Hepatology.2018Apr;67(4):1560-1599.AASLD：美国肝病研究学会TAF：富马酸丙酚替诺福韦；TDF：富马酸替诺福韦酯；ETV：恩替卡韦基线CKD的患者接受TDF和ETV治疗5年内，

均有超过45%的患者出现肾脏疾病进展CKD进展的5年累积发生率（95%CI）：ETV治疗：47%（44%-51%）TDF治疗：49%（46%-53%）*CKD进展定义为CKD分级至少进展一个分级基线CKD分期：56.7%1期；35.9%2期；5.2%3A期；1.9%3B期；0.4%4期Wong.AASLD2017.Poster#9254,458例NA治疗CHB患者的倾向性评分匹配队列研究基线平均eGFR=90.97±19.62ml/min/1.73m2CKD进展*的累积发生率（%）随访时间（年）ETV治疗TDF治疗ETV治疗TDF治疗有风险的患者数P=0.015TDF：富马酸替诺福韦酯；ETV：恩替卡韦；CHB：慢性乙型肝炎；eGFR：估计的肾小球滤过率；CKD：慢性肾脏病ETV和TDF对于CrCl<50ml/min的患者，

都需要调整剂量，而TAF可以安全使用*拉米夫定治疗失败患者；#一般每周一次（假定每周3次血液透析，每次大约持续4小时）。富马酸替诺福韦二吡呋酯应当在完成透析后给药。**不推荐富马酸丙酚替诺福韦片用于肌酐清除率<15mL/min且未接受血液透析的患者。恩替卡韦片说明书.富马酸替诺福韦二吡呋酯片说明书.

富马酸丙酚替诺福韦片说明书药物推荐的给药方案肌酐清除率(mL/min)*接受血液透析的患者

5030-4910-29ETV10.5mgQD0.5mgQD0.25mgQD或者0.5mgQ48h0.15mgQD或者0.5mgQ72h0.05mg

QD或者

0.5mgQ7dETV1,LAMr*1.0mgQD1mgQD0.5mgQD或者1mgQ48h0.3mgQD或者1mgQ72h0.1mgQD或者

1mgQ7dTDF2

300

mgQD300mgQDQ48hQ72-96hQ7d或者共约12小时的透析后#TAF325mgQD25mgQD25mgQD25mgQD**25mgQDTAF独特的药物作用机制

提高了骨骼和肾脏安全性TAF独特机制，靶向肝脏，骨骼和肾脏安全性更优富马酸丙酚替诺福韦片说明书TAF:富马酸丙酚替诺福韦；TDF：富马酸替诺福韦酯；TFV：替诺福韦NUC转换至TAF治疗的CHB患者疗效和安全性的真实世界研究各地医院实验室CHB：慢性乙型肝炎；LLOQ:定量检测下限；AST：谷草转氨酶；ALT：谷丙转氨酶；eGFR：估计的肾小球滤过率；HBeAg：乙肝病毒e抗原；NUC：核苷(酸)类似物；TAF：富马酸丙酚替诺福韦；TDF：富马酸替诺福韦酯；ETV：恩替卡韦；ADV：阿德福韦酯；LAM：拉米夫定；LdT：替比夫定；研究设计：主要研究终点：HBVDNA抑制率、ALT复常率、肾功能改变、不良反应研究对象：2017年10月至2018年3月中国台湾高雄医科大学附属医院CHB经治患者（N=48）排除：初治患者；TAF治疗<3个月；提前结束研究的患者转换前转换后既往NUC治疗：LAM/LdT/ADVETVTDFTAF中位时间（50个月）中位时间（3个月）基线特征n=48基线特征n=48男性,n(%)32(67)HBeAg阴性,n(%)43(90)平均年龄(范围),年56.0(36-77)HBVDNA>LLOQ*,n(%)3(6)肝硬化,n(%)3(6)既往NUC治疗时间,月(中位数)50.0(6-186)肝细胞癌（HCC）,n(%)4(8)既往NUC治疗药物,n(%)AST(中位数),U/L28(21-85)TDF31(65)ALT(中位数),U/L28(14-148)ETV2(4)肌酐(中位数),mg/dL0.92(0.53-1.44)LAM/LdT/ADV15(31)eGFR(中位数),mL/min/1.73m279(50-124)转换至TAF后治疗时间,月(中位数)3.0(3-4)eGFR<90mL/min/1.73m2,n/N(%)28/47(60)Yeh,M-Letal.APASLSTC2018,Poster#P-016(49)中国台湾：NUC转换至TAF治疗的CHB患者的疗效和安全性NUC：核苷(酸)类似物；CHB：慢性乙型肝炎；ALT：谷丙转氨酶；AASLD：美国肝病研究学会；转换至TAF治疗后，HBVDNA抑制率得以维持，ALT复常率显著升高转换前转换后HBVDNA<LLOQ*转换前转换后ALT<40U/LP=0.261转换前转换后P=0.018ALT复常率(2016AASLD标准)AASLD2016标准正常值上线:男性

30U/L,女性

19U/LLLOQ:定量检测下限;*P值没有报道患者百分比Yeh,M-Letal.APASLSTC2018,Poster#P-016(49)台湾：NUC转换至TAF治疗的CHB患者的病毒学抑制和ALT复常率Yeh,M-Letal.APASLSTC2018,Poster#P-016(49)eGFRSCrP=0.109P=0.150中位数IQR范围IQR中位数范围转换至TAF治疗3个月，15%（7/47*）患者的肾功能改善（eGFR升高≥20%）转换前转换后转换前转换后*排除了1名正在血液透析的患者NUC：核苷(酸)类似物；CHB：慢性乙型肝炎；eGFR：估计的肾小球滤过率；SCr：血清肌酐；IQR:四分位间距台湾：NUC转换至TAF治疗的CHB患者的肾功能变化研究设计：前瞻性队列研究研究对象：日本虎门医院从TDF300mg或ADV10mg治疗≥12周转换至TAF25mg治疗的患者（N=70）排除标准：失代偿肝硬化患者转换前转换后既往NUC治疗：TDF+LAM(N=34)TDF+ETV(N=19)TDF

(N=10)ADV+LAM(N=7)转换至TAF治疗：TAF+LAM（N=34）*TAF+ETV（N=19）*TAF（N=10）TAF+LAM（N=7）*研究终点：转换至TAF治疗后12周和24周时，患者肾功能（sCr、eGFR、sPO4）和尿生物标记物（U-β2MG、%TRP）的变化12周24周0周*所有联合治疗的患者在转换至TAF时继续使用LAM或ETVHosakaTetal.AASLD2018,Poster#424TAF：富马酸丙酚替诺福韦；TDF：富马酸替诺福韦酯；ETV：恩替卡韦；ADV：阿德福韦酯；LAM：拉米夫定；sCr：血清肌酐；eGFR：估计的肾小球滤过率；sPO4：血清磷酸盐；U-β2MG：尿-β2微球蛋白（U-β2MG升高是肾近曲小管重吸收功能受损的非常灵敏和特异的指标）；%TRP：肾小管磷重吸收率日本：TDF或ADV转换至TAF治疗的肾脏安全性TAF：富马酸丙酚替诺福韦；TDF：富马酸替诺福韦酯；ADV：阿德福韦酯；eGFR：估计的肾小球滤过率HosakaTetal.AASLD2018,Poster#424eGFR（ml/min/1.73m2）P=0.016CKD分期转换前(n)转换后G11G216G3a46G3b7（16/53）30%CKD分期改善≥1级CKD分期根据改善肾脏疾病全球预后工作组（KDIGO）分类，依照该标准CKD分期可分为5期，G1:eGFR＞90mL/min/1.73m2（正常或高）；G2：eGFR60-89mL/min/1.73m2（轻度下降）；G3a：eGFR45-59mL/min/1.73m2（轻到中度下降）；G3b：eGFR30-44mL/min/1.73m2（中到重度下降）；G4：eGFR15-29mL/min/1.73m2（重度下降）；G5：eGFR<15mL/min/1.73m2（肾功能衰竭）转换至TAF治疗24周，患者的eGFR显著改善基线CKD分期为G3a或G3b期的患者在转为至TAF治疗后1/3CKD分期改善≥1级无患者发生肾功能进一步恶化日本：TDF或ADV转换至TAF治疗的CHB患者的肾功能变化U-β2MG：尿-β2微球蛋白（U-β2MG升高是肾近曲小管重吸收功能受损的非常灵敏和特异的指标）；Cr：肌酐；%TRP：肾小管磷重吸收率；IQR:四分位间距67%

(IQR:31-85)70%(IQR:23-89)转换12周后，较基线的下降百分比P=0.007vs.基线，P=0.004基线伴有肾损伤的CHB患者转换至TAF治疗24周，显著改善肾小管功能和磷重吸收%TRP变化中位数^多数基线U-β2MG/Cr升高的患者%TRP下降（<80%）。HosakaTetal.AASLD2018,Poster#424日本：有肾损伤的CHB患者转换至TAF治疗后肾小管参数改善TAF25mg：每日一次ETV0.5mg：每日一次（空腹给药）筛选开始从ETV转换至TAF48周研究设计：研究对象：纳入标准：基因C型CHB患者；年龄≥20岁；ETV持续治疗≥2年；HBVDNA<1.3logIU/mL，HBsAg>800IU/mL或80~800IU/mL且进行筛选检测试验前的波动不超过-0.1logIU/mL/年；eGFR>60mL/min/1.73m2排除标准：有生物制品（如疫苗）过敏史的患者；使用小柴胡汤的患者，有自身免疫性疾病的患者；有TAF和ETV组分过敏史的患者主要研究终点：治疗结束时HBsAg和HBeAg的血清学转化次要研究终点:治疗结束时HBcrAg下降水平；治疗过程中的安全性指标（血ALT、PT和bil值；有无血细胞减少）*在治疗前和治疗48周后，评估HBV相关血清标志物。安全性终点包括不良反应、各种肾功能参数和骨密度。TAF：富马酸丙酚替诺福韦；ETV：恩替卡韦；CHB：慢性乙型肝炎；eGFR：估计的肌酐清除率；HBcrAg：乙型肝炎病毒核心抗原相关抗原；HBsAg：乙肝表面抗原；HBeAg：乙肝e抗原；ALT：谷丙转氨酶；PT：凝血酶原时间；bil：胆红素ReportedbyHagiwaraS.

The

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Meeting

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Japanese

Society

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Gastroenterology.日本：ETV转换至TAF治疗的CHB患者的疗效和安全性n.s.=无统计学差异TAF：富马酸丙酚替诺福韦；ETV：恩替卡韦；BMI：体重指数；eGFR：估计的肌酐清除率；HBsAg：乙肝表面抗原；HBeAg：乙肝e抗原；

ALT：谷丙转氨酶；PLT：血小板计数；FIB4：基于4因子的纤维化指数继续ETV治疗组(n=20)转换至TAF治疗组(n=14)P值年龄54±1257±11n.s.性别男，n（%）8(40)2(14)n.s.BMI23±1219±7n.s.基因C型，n（%）20(200)14(100)n.s.ETV给药时间（天）1735±7731549±860n.s.HBeAg阳性，n（%）3(15)3(21)n.s.HBsAg阳性水平（logIU/mL）3.3±0.43.6±0.4n.s.HBsAg下降（logIU/mL/年）-0.02±0.06-0.01±0.05n.s.血清ALT（IU/L）20±1419±7n.s.PLT（4/μL）20±622±10n.s.FIB4指数1.4±0.51.5±0.7n.s.eGFR83±1182±14n.s.ReportedbyHagiwaraS.

The

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General

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the

Japanese

Society

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Gastroenterology.基线人口学特征ReportedbyHagiwaraS.

The

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Gastroenterology.TP/Cr肾损伤Alb/Cr肾小球损伤β2MG/Cr近端肾小管损伤24周24周24周转换至TAF组治疗24周时，TP/Cr明显下降，与继续ETV组相比，差异具有统计学意义β2MG/Cr组间差异虽无显著性，但TAF组有下降趋势TAF：富马酸丙酚替诺福韦；ETV：恩替卡韦；CHB：慢性乙型肝炎；TP/Cr：总蛋白肌酐比；蛋白肌酐比；β2MG/Cr:β2微球蛋白肌酐比治疗24周时ETV

vs.TAF的肾功能变化总结临床中伴有肾损伤的患者常见，其高危因素包括年龄、HBV感染、合并症及使用肾脏毒性药物等伴有肾脏或骨病和/或有肾脏或骨病风险的患者被指南关注和重视，单独给出治疗方案建议和指导国际指南推荐韦立得®是慢性乙型肝炎的一线抗病毒治疗药物，尤其在有肾脏损害和骨骼风险的情况下应该优先选用韦立得®靶向肝脏的药物作用机制，提高了骨骼和肾脏安全性真实世界研究显示：从TDF或ADV转换至韦立得®治疗可以保持持续抑制HBVDNA，并显著增加CHB患者的ALT复常率从ETV、TDF或ADV等NUC转换为韦立得®治疗能显著改善CHB患者的肾功能指标富马酸丙酚替诺福韦片（韦立得®）简明处方31【药品名称】通用名称：富马酸丙酚替诺福韦片英文名称：TenofoviralafenamideFumaratetablets【规格】本品含富马酸丙酚替诺福韦，以丙酚替诺福韦计为25mg。【适应症】富马酸丙酚替诺福韦片适于治疗成人和青少年（年龄12岁及以上，体重至少为35

kg）慢性乙型肝炎。【用法用量】成人和青少年（年龄为12岁及以上且体重至少为35

kg）：每日一次，一次一片。口服。需随食物服用。【禁忌】对活性成分或以下所列任一赋形剂过敏：α乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、聚乙烯醇、二氧化钛、聚乙二醇、滑石粉和氧化铁黄。【注意事项】HBV传播必须告知患者富马酸丙酚替诺福韦片不能预防通过性接触或血液污染的方式传播HBV的风险。必须继续采取适当预防措施。失代偿性肝病患者对于患有失代偿性肝病以及ChildPughTurcotte(CPT)评分>

9（即

C级）的HBV感染患者，尚无富马酸丙酚替诺福韦片安全性和疗效方面的数据。这些

患者出现严重肝脏或肾脏不良反应的风险可能更高。因此，应严密监测此患者人群的肝胆和肾脏各项指标和参数。肝炎恶化治疗期间突发慢性乙型肝炎自发性加重相对较为常见，特点是血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)短暂增加。开始抗病毒治疗后，一些患者的血清ALT可能有所增加。在代偿性肝病患者中，此类血清ALT增加通常不伴有血清胆红素浓度增加或肝功能失代偿。肝硬化患者在肝炎恶化后出现肝功能失代偿的风险可能更高，因此，应在治疗期间加以严密监测。停止治疗后突发警告：已有报告指出，停止乙型肝炎治疗的患者出现了肝炎急性加重的情况（通常与血浆中HBVDNA水平升高相关）。大部分病例属于自限型，但严重加重的情况（包括致命性结局）可能在停止乙型肝炎治疗之后出现。应在停止乙型肝炎治疗至少6个月内，通过临床和实验室随访定期进行肝功能监测。如果合适，可能需要恢复乙型肝炎治疗。在进展期肝病或肝硬化患者中，不建议停止治疗，因为治疗后肝炎加重可能导致肝功能失代偿。在失代偿期肝病患者中，肝病突发尤其严重，有时甚至致命。肾功能损害肌酐清除率<30mL/min的患者在CrCl≥15mL/min但<30mL/min的患者以及CrCl<15mL/min且正在接受血液透析的患者中，每日一次富马酸丙酚替诺福韦片的使用是基于极为有限的药代动力学数据和建模与模拟而确定。尚无使用富马酸丙酚替诺福韦片治疗CrCl<30mL/min的HBV感染患者的安全性数据。不推荐富马酸丙酚替诺福韦片用于CrCl<15mL/min且未接受血液透析的患者。肾毒性