西安 刘安生-抗菌素合理应用

抗菌药物

临床合理应用西安市儿童医院刘安生201法规复习抗生素应用现状抗生素合理应用LOGO法规复习LOGOLOGO《2012全国抗菌药物临床应用专项整治活动方案》20042012《抗菌药物临床应用指导原则》

2012年5月8日卫生部公布了《抗菌药物临床应用管理办法》,并于2012年8月1日施行,本办法明确了违规使用抗菌药的法律责任,我国抗菌药物临床应用管理启动法制化管理程序。LOGO临床主要内容临床用药管理责任临床合理用药各类细菌性感染的治疗原则及病原治疗各类抗菌药物的适应症和注意事项严格落实分级管理制度微生物检测及耐药机制监测LOGO抗菌药物临床应用管理责任住院患儿抗菌药物使用率＜60%门诊患儿抗菌药物使用率

＜

25%＜20%急诊患儿抗菌药物使用率＜

50%＜40%抗菌药物使用强度（每百人天DDDs

）

＜

20＜40小儿应注意:

1.氨基糖苷类抗生素：该类药物有明显耳、肾毒性，小儿患者应尽量避免应用。临床有明确应用指征且又无其他毒性低的抗菌药物可供选用时，方可选用该类药物，并在治疗过程中严密观察不良反应。有条件者应进行血药浓度监测，根据其结果个体化给药。2.万古霉素和去甲万古霉素：该类药也有一定肾、耳毒性，小儿患者仅在有明确指征时方可选用。在治疗过程中应严密观察不良反应，并应进行血药浓度监测，个体化给药。3.四环素类抗生素：可导致牙齿黄染及牙釉质发育不良。不可用于8岁以下小儿。4.喹诺酮类抗菌药：由于对骨骼发育可能产生的不良影响，该类药物避免用于18岁以下未成年人。LOGO抗生素应用现状LOGOLOGO我国抗菌药物使用情况LOGO我国细菌耐药率增长惊人h肺炎链球菌耐青霉素达20-45%，耐头孢克洛30%，耐大环内脂类75%h大肠埃氏菌耐环丙沙星＞60%，氧氟沙星＞50%（美国5%）h金葡菌耐甲氧西林＞80%h革兰氏阴性杆菌产ESBLS和Ampc酶，耐药性突出h假单胞菌产碳青霉烯酶的比例较高我国抗菌药物耐药情况LOGO

h抗菌药物过度使用和滥用h抗感染治疗不规范，表现为盲目的试探和频繁的更换h经验局限，知识陈旧，经验治疗成了随意治疗和混乱治疗h管理疏漏，缺乏感染菌谱和耐药趋势多中心监测网络广泛耐药产生的原因LOGO抗菌药物滥用的后果LOGOvWHO召开两次紧急会议，制定控制耐药策略v美国发生了“抗生素耐药危机”的警告v欧盟发出呼吁：“微生物耐药是对人类健康的威胁”v世界各国采取行政手段，限制抗菌药物使用世界各国的强烈反应抗生素合理应用LOGOLOGO3R原则Right

PatientsRightTimeRight

Antibiotics临床用药原则LOGO

抗菌药物分类及其作用机制PAE(后效应)细菌耐药机制合理用药1.2.3.4.LOGO一、抗菌药分类及作用机制LOGO抑菌剂杀菌剂（浓度依赖性）杀菌剂（时间依赖性）氯霉素氨基糖苷类青霉素类大环内酯类氟喹诺酮类头孢菌素类四环素类甲硝唑其他β内酰胺类磺胺药万古霉素抗菌药物的活性分类

LOGO

ß-内酰胺类抗生素大环内酯类（红霉素、阿奇）

多肽类抗生素（万古、替考拉宁）林可霉素类（林可、克林霉素）

喹诺酮类抗菌药、氨基糖苷类、四环素抗菌药物结构分类LOGO

天然PG、PV

青霉素类半合成耐酶：甲氧、苯唑

广谱：安西林、哌拉抗革兰氏阴性杆菌青霉素

一代：头孢唑啉

-内酰胺类头孢菌素二代：头孢呋辛、孟多、替安三代：噻肟、曲松、哌酮、他啶四代：头孢吡肟、匹罗头霉素类：西丁、美唑、米诺非典型碳青霉烯类：亚胺培南、美洛培南

-内酰胺类单环类：氨曲南氧头孢烯类：拉氧头孢

与酶抑制剂的复合剂LOGO细菌细胞PBPs－参予细菌细胞壁的合成细胞膜细胞壁细胞浆PBPPBP3PBPPBP4PBP512细菌细胞壁的合成有赖于PBP的存在5抗菌作用机制LOGO

细胞壁细胞浆PBPPBPPBPb-lactamPBP细胞壁被破坏抑制PBPsb-lactamb-lactamb-lactamb-lactam细胞膜b-lactam=b-内酰胺类抗生素β-内酰胺类抗生素破坏细菌细胞壁b-内酰胺类抗生素通过与细菌细胞膜上PBP结合，使PBP失活，从而达到抑制细菌细胞壁合成的目的。βLOGO1、青霉素类

天然青霉素(1940年)

耐酶青霉素(甲氧青霉素、苯唑青霉素)

广谱青霉素(氨苄青霉素、阿莫西林、替

卡西林、哌拉西林、阿洛西林)

抗革兰氏阴性杆菌青霉素(福米西林、替莫西林)LOGO2、头孢菌素类头孢三代头孢唑林（先锋5号）、头孢拉定（先锋6号）、头孢氨苄（先锋4号）……头孢二代头孢一代头孢呋辛、头孢克洛、头孢替安、头孢孟多……

头孢噻肟、头孢曲松、头孢哌酮、头孢他啶……LOGO抗菌谱酶稳定性第一代

G+（金葡菌、链球菌、肺炎球菌）部分G—（流感嗜血杆菌）不稳定第二代

G+（同上）G-↑（流感杆菌、肠杆菌属、枸橼酸杆菌）稳定性↑

第三代

G-↑

↑

抗菌谱拓宽，某些假单胞菌有效

G+↓稳定第四代

G+↑↑

G-

↑↑↑

稳定头孢菌素类抗菌谱比较LOGO头孢抗菌活性与肾毒性比较头孢分类抗菌活性肾毒性对G＋菌对G－菌第一代＋＋＋＋＋＋＋第二代＋＋＋＋＋＋第三代＋＋＋＋＋第四代＋+＋＋＋＋＋LOGO三代头孢菌素敏感菌排泄通道半衰期头孢他定绿脓杆菌（最强）肾（90%）1.9h（复达欣）

头孢哌酮绿脓杆菌胆道（70%）2h（先锋必）

头孢曲松流感杆菌、淋球菌、脑膜炎球菌肾、胆道6-9h（罗氏芬）LOGO《抗菌药物临床应用指导原则》

四代头孢可用于中性粒细胞缺乏伴发热患者的经验治疗。

第三代口服头孢菌素均不宜用于铜绿假单胞菌和其他非发酵菌的感染。

LOGO小结：对G+球菌和G-杆菌均有作用，对绿脓杆菌无效，对肾脏损伤较轻。主要作用于G-杆菌、绿脓杆菌及厌氧均有作用，可渗入脑脊液，对肾脏基本无毒副作用。LOGO3、碳青霉烯类LOGOLOGO

特点LOGO注意事项LOGO头霉素类（头孢西丁、美唑、米诺）单环霉素类（氨曲南）氧头孢烯类（拉氧头孢）LOGO头霉素LOGO氧头孢烯类LOGO（二）多肽类万古霉素、去甲万古、多粘菌素B、替考拉宁强效、窄谱杀菌剂耳、肾毒性突出仅适用于难治性MRSA、MRSE、肠球菌属、甲氧西林耐药凝固酶阴性葡萄球菌（MRCNS）、耐青霉素肺炎链球菌（PRP）。LOGO万古霉素：抑制细胞壁的合成万古霉素：影响细胞膜的通透性万古霉素：抑制细菌浆内RNA合成5050503030核糖体(mRNA)THFA(四氢叶酸)DHFA(二氢叶酸)[细菌细胞]30×××三重杀菌机制是万古霉素持久敏感的基础NailorMD,SobelJD.AntibioticsforGram-PositiveBacterialInfections:Vancomycin,Teicoplanin,Quinupristin,Oxazolidinones,Daptomycin,Dalbavancin,andTelavancin.InfectDisClinNAm2009;23:965-982.LOGO注意事项不宜用于：（1）预防用药；（2）MRSA带菌者；（3）粒细胞缺乏伴发热患者的常规经验用药；（4）局部用药。本类药物具一定肾、耳毒性，用药期间应定期复查尿常规与肾功能，必要时监测听力。有用药指征的肾功能不全、新生儿、早产儿或原有肾、耳疾病患者应调整剂量，同时监测血药浓度，疗程一般不超过14天。LOGO抗菌谱主要为

需氧G+、

G-菌（流感嗜血杆菌等）组织浓度＞血药浓度，胞内＞胞外对胞内繁殖病原体（支原体、军团菌等）有良效有PAE其他非抗感染作用LOGOLOGO1、老一代：红霉素2、新一代：阿奇霉素、克拉霉素、罗红霉素1、半衰期短，生物利用度低，不耐酸2、抗菌谱窄，对G＋菌作用较强，可用于耐青霉素的金葡菌或过敏者3、对衣原体、支原体、军团菌最强4、主要副作用：肠道反应、肝脏损害1、半衰期长，生物利用度高，耐酸2、抗菌谱较红霉素增多，抗菌作用增强3、副作用较少小结：LOGO（四）氨基糖苷类

水溶性好，稳定抗菌谱广，PAE明显对厌氧菌天然耐药疗效—毒性指数低，肾、耳毒性一般联合用药LOGOLOGO（五）喹诺酮类口服吸收好，组织穿透力强、浓度高抗菌谱广，尤其对G-杆菌活力高衣原体、支原体、军团菌和结核分枝杆菌等有效半衰期相对较长，PAE明显拮抗细菌DNA旋转酶，阻断DNA复制LOGOLOGO人工合成的唑烷酮类抗生素；为蛋白质合成抑制剂，作用于细菌50S核糖体亚单位，并且最接近作用部位；治疗革兰阳性(G+)球菌引起的感染，包括由MRSA引起的疑似或确诊院内获得性肺炎(HAP)、社区获得性肺炎(CAP)、复杂性皮肤或皮肤软组织感染(SSTI)以及耐万古霉素肠球菌(VRE)感染。儿童剂量：每8小时静注或口服(片剂或口服混悬剂)10mg/kg。连续治疗10-14天。

LOGO（七）抗真菌类抗菌作用特点作用部位作用机制分类代表药物杀菌性抗真菌药物作用于细胞膜麦角固醇结合剂多烯类两性霉素B作用于细胞壁B-1,3葡聚糖合成酶抑制剂棘白菌素卡泊芬净米卡芬净阿尼芬净抑菌性抗真菌药物作用于细胞膜P450-14a-去甲基酶抑制剂唑类氟康唑伏立康唑伊曲康唑作用于胞浆内抑制RNA，DNA合成嘧啶类5-氟胞嘧啶LOGO4.阻断DNA/RNA的合成喹诺酮类、利福平2.损伤细胞膜影响通透性如多粘菌素、两性霉素和制霉菌素、氟康唑小结：LOGO二、抗菌药物后效应(PAE)PAE是指细菌与抗生素短暂接触后，药物浓度降至MIC以下或消除后细菌生长仍受持续抑制的效应。PAE效应被认为是抗生素药效学的重要特性，可用于指导抗生素临床给药方案的合理制定。LOGO较满意PAE中等度PAE氨基糖苷类碳青霉稀类喹诺酮类大环内酯类林可霉素第四代头孢万古霉素LOGOLOGO特有的“特洛伊木马”现象

抗生素后促白细胞效应（PALE）是抗生素产生PAE效应公认的学说之一。

PALE指细菌与高浓度抗生素接触后，菌体发生变形，更容易被吞噬细胞识别与杀伤。吞噬细胞能摄取高浓度阿奇霉素，并转运至感染部位，在感染靶组织释放药物，从而产生了抗生素与吞噬细胞的协同杀菌作用，并极大提高了感染部位的药物浓度。该效应也称“特洛伊木马现象”。

LOGO三、细菌耐药机制LOGO19.2%13.8%13.4%12.2%9.7%6.1%25.6%葡萄菌属19.2%(351/1830)绿脓杆菌13.8%(252/1830)克雷白菌属13.4%(224/1830)大肠杆菌12.2%(246/1830)不动杆菌属9.7%(177/1830)肠球菌属6.1%(112/1830)其他致病菌25.6% （一）院内感染致病菌构成(全国9城市13家三甲医院)李家泰：《中国细菌耐药监测研究》，中华医学杂志，2001年1月LOGO大肠杆菌和克雷伯菌是院内感染的最常见G-菌G-71%n=31002G+

29%n=12668LOGO（二）细菌耐药的机制LOGOLOGOLOGOLOGO2.改变细胞膜通透性，使抗生素渗透障碍

--G-杆菌对青霉素有天然屏障作用LOGO3.改变抗生素的作用靶位

—PBPs与抗生素的亲和力降低或合成新PBPs—核糖体蛋白亚基或DNA旋转酶发生突变4.主动泵出机制LOGOPBPPBPPBPgggplasmidABAB

通透性降低抗菌药物钝化主动外排抗菌药物钝化酶抗菌靶位变异小结：LOGO抗菌药物主要靶位作用机制耐药机制β-内酰胺类细胞壁干扰细胞壁的交叉连接1.产生β-内酰胺酶,灭活药物2.PBPs发生改变,致靶位不敏感3.改变G-菌外膜蛋白,致通透性↓4.主动外排↑万古霉素细胞壁同时抑制新胞壁与胞膜的合成肽聚糖亚单位末位氨基酸结构发生改变,致靶位不敏感大环内酯类蛋白质合成与50s核蛋白体亚单位结合1.核蛋白体甲基化,致靶位不敏感2.主动外排↑克林霉素同上同上核蛋白体甲基化,致靶位不敏感氯霉素同上同上1.产生氯霉素乙酰转移酶,灭活药物2.主动外排↑常用抗菌药物的作用机制与耐药性LOGO抗菌药物主要靶位作用机制耐药机制四环素同上与30s核蛋白体亚单位结合1.药物内流↓2.靶位不敏感氨基糖苷类同上同上1.产生氨基糖苷修饰酶,灭活药物2.G-菌外膜通透性↓3.主动外排↑磺胺类细胞代谢抑制叶酸合成经旁路代谢,致靶位不敏感利福平核酸合成抑制DNA依赖的RNA多聚酶多聚酶基因突变,致靶位不敏感氟喹诺酮类DNA合成抑制DNA螺旋酶1.螺旋酶基因突变,致靶位不敏感2.药物内流↓常用抗菌药物的作用机制与耐药性LOGO四、抗菌药的合理使用1、应用适应证确定的细菌或真菌感染，避免“保驾”2、药物选择和配伍△敏感、活力强；耐药特点△避免同类作用机制药连用△避免快效抑菌剂与繁殖期杀菌剂合用LOGOLOGO△致病菌明确△致病菌不明确依据感染部位△重症感染全面覆盖原则△重症耐药菌感染降阶梯治疗策略4、具体方案

病原学治疗起始经验治疗

LOGO青霉素头孢霉素(1.2)新喹诺酮类大环内酯类肺炎球菌嗜血杆菌大肠肺克绿脓厌氧菌支原体等嗜麦芽菌病原菌头孢菌素喹诺酮类大环内酯2、3代头孢氨基糖苷酶抑剂合剂碳青霉烯类头孢他定头孢哌酮哌拉西林碳青霉烯类

青霉素/复合甲硝唑林可霉素碳青霉烯喹诺酮

大环内酯利福平喹诺酮类LOGO△致病菌明确△致病菌不明确依据感染部位△重症感染全面覆盖原则△重症耐药菌感染降阶梯治疗策略4、具体方案

病原学治疗起始经验治疗

LOGO下呼吸道感染社区获得性感染院内感染多为G+球菌，如肺炎双球菌，金葡菌，慢性支气管炎症多为流感嗜血杆菌等根据病区用药的情况而发生变化，多为G-杆菌，如绿脓杆菌、肺炎克雷伯菌、不动杆菌、大肠杆菌。LOGO泌尿系感染大肠杆菌、绿脓杆菌、金葡菌胸、腹腔、盆腔感染G-杆菌，包括厌氧类杆菌肠道感染G-杆菌如沙门氏菌属、志贺杆菌、肠杆菌属等胆道感染大肠杆菌、厌氧杆菌属静脉导管感染表皮葡菌、金葡菌、绿脓杆菌等LOGOLOGO

抗生素的组织渗透性及药代动力等是选择用药的依据之一。LOGO感染部位选择方式药物中枢神经系统感染能透过血-脑屏障及炎症脑膜青霉素类、碳青霉烯类、万古霉素、安曲南、甲硝唑、氟康唑胰腺感染可通过血-胰屏障环丙沙星、头孢三嗪、头孢他定、头孢哌酮、甲硝唑骨关节感染在骨骼组织中浓聚头孢呋肟、头孢三嗪、克林霉素、氧氟沙星、环丙沙星、甲硝唑胆道感染在胆道系统浓聚头孢哌酮、甲硝唑LOGO△致病菌明确△致病菌不明确依据感染部位△重症感染全面覆盖原则△重症耐药菌感染降阶梯治疗策略4、具体方案

病原学治疗起始经验治疗

LOGO选用广谱抗生素（1）尽量覆盖可疑的病原菌。（2）主要根据经验用药，选择有效覆盖可疑病原菌的药物，治疗成功的可能性就大，即广谱、有效、足量是用药的原则。单一用药其覆盖毕竟有限，联合用药、合理配伍是取得好疗效的重要手段。LOGO常用的几种联合用药方案头孢菌素类+大环内酯类青霉素/复合青霉素+大环内酯类/氨基糖甙类头孢菌素类+氨基糖甙类大环内酯类+喹诺酮类LOGO（3）重症感染时，病情危重而进展迅速，常伴多器官损伤，此时抗感染应果断“重拳猛击”，即选择疗效肯定，耐药率低、不良反应少的杀菌剂抗生素，并要足量给药，迅速控制病情，争取抢救时间是关键之一。LOGO

如何选择？

耐甲氧西林金葡菌（MRSA）和耐甲氧西林表葡菌（MRSE）对绝大多数抗生素耐药，万古霉素是治疗唯一选择，加酶抑制剂抗生素有一定疗效。

肠球菌对头霉素耐药严重，对青霉素类有一定疗效。LOGO

如何选择？

嗜麦芽假单胞菌几乎对所有抗生素（包括泰能）都不敏感，只有用喹诺酮类或复方新诺明。对耐三代头孢霉素的克雷伯杆菌，可选用头霉素如头孢西丁等。LOGOLOGO

伴免疫功能低下患者，多为肠球菌属如粪肠球菌、屎肠球菌、G-杆菌。重症感染由于在发病过程中可能出现菌群移位，例如肠道菌群移位，而使病情更加复杂，混合性感染是一特点。LOGO（三）根据细菌培养结果调整治疗方案LOGO（四）注意耐药株感染的治疗

由于抗生素广泛应用，目前城市医院中细菌耐药率日益增高！LOGO耐药！

LOGO国内部分医院大肠埃希菌产ESBL(%)肺克和产酸ESBL(%)华山医院53.447.0瑞金医院52.728.1协和医院54.829.3同济医院78.548.5浙医一附院56.839.5广州一附院51.338.0北京医院53.334.2上海儿科医院55.355.5上海儿童医院53.570.8重庆医大一附院55.731.5甘肃省人民医院61.521.7新疆医大一附院44.541.8安徽医大一附院64.548.4昆明医大一附院33.328.2合计56.541.4LOGO发病率逐年升高广泛流行多重耐药难以控制MRSALOGOMRSA、MRSE治疗原则

首选万古霉素（稳可信）

机制△抑制细菌细胞壁的合成△改变细菌细胞膜的通透性△阻碍细菌RNA的合成LOGO持续发热MRSA/MRSE感染危险因素感染(发烧)常规抗炎治疗革兰氏阳性菌感染的临床表现潜在真菌感染稳可信原发疾病的治疗如抗肿瘤治疗升白细胞治疗抗真菌治疗稳可信－经验性治疗LOGOESBLLOGO产ESBLs菌株的耐药特点LOGOESBLs治疗原则LOGOLOGOLOGOLOGOAmpC治疗原则对严重感染，首选碳青霉烯类、四代头孢菌素；病情稳定后改药，根据药敏结果选用。可用头霉素（头孢西丁、头孢替坦）避免使用三代头孢类及酶抑制剂复合制剂LOGO产ESBL大肠杆菌对碳青霉烯的耐药最低LOGO肠杆菌属细菌对碳青霉烯的耐药最低LOGO铜绿假单胞菌对抗菌药的敏感性LOGO不动杆菌属(鲍曼不动86.8%)对

碳青