肿瘤相关检测项目介绍

肿瘤相关检测项目介绍市场部中国癌症发病变化趋势肺癌胃癌肝癌食管癌结直肠癌膀胱癌胰腺癌前列腺癌癌症的发病有害基因突变的累积癌症的诊断影像学肿瘤标志物——生化、免疫类检测组织活检液体活检癌症的治疗手术放疗靶向用药——基于基因突变检测靶向化疗——基于基因表达、基因多态性检测免疫治疗癌症的诊疗方式02030401肿瘤标志物检测靶向用药检测靶向化疗相关检测各癌种相关检测项目01肿瘤标志物检测肿瘤标志物（tumormarker,TM）定义由恶性肿瘤细胞产生并脱落到体液或组织中的物质；或是机体对体内新生物反应而产生并进入到体液或组织中的物质种类蛋白质、激素、酶（同工酶）、多胺及癌基因产物等检测存在于患者的血液、体液、细胞或组织中，可通过生物化学、免疫学及分子生物学等方法进行测定作用反映肿瘤的存在和生长，对肿瘤的辅助诊断、鉴别诊断、观察疗效、监测病情有无复发以及预后评价具有一定的价值联合检测NSE,CEA,CK19NSE,CK19,SCC,CEA,HGHCA242,SCC,CEAAFP,CA199，β-HCG,FerritinCA199,CEA,CA724CK19,β-HCG,CEAPSA,free-PSA,c-PSAAFP,β-HCG,CEACA15-3,CA125,CEA,PSA,FerritinCA724,CA242,CA199,CEACA199,CEA,CA242CA242,CA199,CEACA125,β-HCG,CA15-3,SCCSCC,CK19,CEA肿瘤和肿瘤标志物不是一一对应的关系同一肿瘤可含多种肿瘤标志物不同肿瘤可有共同的标志物并非恶性肿瘤绝对的特异性产物肿瘤标志物的特点常见肿瘤的标志物组合肿瘤类型肿瘤标志物组合食管癌CEA，CA19-9，CA242胃癌CEA，CA19-9，CA242结直肠癌CEA，CA19-9，CA242肝癌AFP，Ferritin，CA199，CA125肺癌CEA，NSE，CA125，CA15-3胰腺癌CA242，CA19-9乳腺癌CA15-3，CA125，CEA，Ferritin子宫癌CA125，β-HCG，CA15-3卵巢癌CA125，β-HCG，AFP，CA15-3前列腺癌PSA，free-PSA02靶向用药检测肿瘤患者的个体差异、肿瘤的异质性决定了单一模式的“OneSizeFitsAll”的粗放医疗时代将被以分子检测手段为基础的个体化医疗所取代。个体化医疗易瑞沙对EGFR突变患者受益率达71.2%，效果明显优于化疗，对无突变患者受益率仅为1.1%EGFR靶向药物治疗EGFREGFRepidermalgrowthfactorreceptor，表皮生长因子受体胞外域：接收信号胞内域：传递信号TKITyrosineKinaseInhibitor，酪氨酸激酶抑制剂抑制EGFR信号的传导TKEGFR信号通路激活性突变外显子19缺失外显子21L858R

外显子18G719X耐药性突变外显子20T790M

外显子20插入外显子20S768IEGFR突变位点美国国家综合癌症网络(NCCN)2011版的癌症治疗指南中明确指出：EGFR突变，尤其是外显子19的缺失突变和外显子21的L858R突变，与肿瘤对TKIs如吉非替尼治疗敏感性有重要关系。而部分EGFR-TKI初始治疗有效的患者后期会发生耐药，与EGFR外显子20突变密切相关。美国临床肿瘤学会（ASCO）在JCO上发表报告：EGFR-TKI是携带EGFR突变型的非小细胞肺癌病人的一线治疗药物，有益于进展期非小细胞肺癌患者的个体化治疗。欧洲EMEA指出：易瑞沙（吉非替尼）仅对携带EGFR突变型的非小细胞肺癌患者有效，平均无进展生存期延长3.5月。美国FDA（2013）批准对拟采用阿法替尼、厄洛替尼等EGFR-TKI治疗的患者进行EGFR突变检测的试剂盒（therascreenEGFRRGQPCRKit和cobas®EGFRMutationTest）；我国《非小细胞肺癌临床实践指南》中也明确指出EGFR突变，尤其是19号外显子缺失突变与肿瘤对酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)的敏感度有重要关系；对腺癌、大细胞癌、非小细胞肺癌等肺癌组织学类型，EGFR检测为一类推荐。EGFR突变检测相关指南15OuSH,etal.Oncologist2012;17:1351–75EML4-ALKALK融合非小细胞肺癌中已确定了至少27种ALK融合变异体类型，并证明其具有功能活性。证据表明ALK抑制剂可致体内肿瘤缩小，提示癌基因依赖，可以作为潜在的靶点晚期ALK阳性NSCLC使用克唑替尼晚期ALK阳性NSCLC未使用克唑替尼ALK阳性患者使用克唑替尼K-RAS基因属Ras基因家族，正常时能调控细胞生长路径；异常时，导致细胞持续生长。K-RAS蛋白是EGFR信号传导中关键下游调节因子。K-RAS基因突变使结直肠癌患者对西妥昔单抗治疗产生耐药性。K-RAS基因突变K-RAS阴性使用西妥昔单抗检测靶标/内容相关疾病/药物临床意义EGFR基因(外显子18、19、20、21体细胞突变)非小细胞肺癌阿法替尼厄洛替尼吉非替尼埃克替尼1、EGFR基因突变状态是EGFR酪氨酸酶抑制剂(EGFR-TKI)治疗晚期NSCLC最重要的疗效预测因子。KRAS基因(密码子12/13、61体细胞突变)结直肠癌西妥昔单抗帕尼单抗尼妥珠单抗黑色素瘤维罗非尼达拉非尼曲美替尼1、KRAS/BRAF/PIK3CA野生型结直肠癌可以从西妥昔/帕尼单抗的治疗中获得最大化的生存效益。2、BRAFV600E基因突变的恶性黑色素瘤患者可以从维罗非尼/达拉非尼/曲美替尼的治疗中获得最大化生存效益。3、BRAFV600E基因突变与甲状腺乳头状癌患者死亡率显著相关，是侵润性肿瘤临床表型和预后不佳的指标。4、BRAFV600E基因突变与脑胶质瘤密切相关，对毛细胞型星形细胞瘤(PCA)和多形性黄色瘤型星形细胞瘤(PXA)诊断具有价值。5、60%的肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症(PLCH)患者有BRAFV600E基因突变，受益于维罗非尼治疗。BRAF基因(外显子15V600E体细胞突变)PIK3CA基因(外显子9、20体细胞突变)EML4-ALK基因融合ALK基因断裂非小细胞肺癌克唑替尼色瑞替尼(Ceritinib)1、EML4-ALK基因融合或ALK基因断裂呈阳性的患者可以从克唑替尼/色瑞替尼的治疗中获得最大化的生存效益。2、CD74-ROS1是ROS1基因最常见的融合类型。基因融合阳性患者受益于克唑替尼/色瑞替尼的治疗。3、EGFR野生型NSCLC患者，建议行ALK/ROS1/C-MET检测。ROS1基因融合C-MET基因扩增靶向用药汇总检测靶标/内容相关疾病/药物临床意义C-KIT基因(外显子9、11、12、13、14、17、18体细胞突变)胃肠道间质瘤伊马替尼舒尼替尼1、C-KIT/PDGFRα基因突变检测结果结合CD117/DOG1免疫组化检测结果对GIST的诊断具有极其重要的临床应用价值。2、C-KIT/PDGFRα基因突变类型可以预测伊马替尼/舒尼替尼的剂量、疗效、原发性耐药等。3、C-KIT基因突变是粘膜型、肢端型黑色素瘤的独立预后不良因素。而且，C-KIT基因突变的晚期黑色素瘤患者可以最大化受益于伊马替尼的治疗。PDGFRα基因(外显子12、14、18体细胞突变)HER-2基因扩增乳腺癌曲妥珠单抗蒽环类1、HER-2基因扩增阳性的乳腺癌患者可以从曲妥珠单抗(赫赛汀)的治疗中获得最大化的生存效益。2、TOP2A基因扩增/表达是蒽环类药物选择及疗效预测的独立指标。3、BRCA1/2基因突变与家族性乳腺癌及卵巢癌的发生密切相关，对乳腺癌的预防和早期诊断具有重要意义。TOP2A基因扩增BRCA1/2基因(BRCA1外显子2、BRCA2外显子20体细胞突变)靶向用药汇总03靶向化疗相关检测临床常见的化疗药物ERCC1:核苷酸切除修复交叉互补组1，参与DNA链的切割和损伤识别ERCC1基因mRNA表达水平与多种癌症化疗疗效和生存期成负相关基因表达水平基因表达水平化疗效果ERCC1基因表达水平ERCC1基因mRNA表达呈高水平时，提示患者对铂类化疗药物耐药。PTEN基因表达水平用于预测爱必妥(cetuximab)在转移性结肠癌(mCRC)患者中的疗效。PTEN基因低表达的患者，爱必妥治疗有效率低。RRM1基因表达水平临床研究显示，RRM1基因mRNA表达水平低的肺癌患者对吉西他滨敏感性相对较高，药物疗效较好，中位生存期延长。β-tubulinⅢ基因表达水平β-tubulinⅢ基因表达水平低的肿瘤患者接受紫杉醇类或长春碱类化疗的效果较好，中位生存期较长；反之，β-tubulinⅢ高表达患者的抗微管类化疗药物疗效较差。TS基因表达水平TSmRNA表达水平低的肿瘤患者接受氟类化疗的效果较好，中位生存期较长；反之，TS高表达的患者对氟类疗效较差。VEGF基因表达水平血管内皮生长因子。用于预测贝伐单抗在肠癌中的疗效。VEGF高表达者使用贝伐单抗疗效较好。基因表达水平基因多态性对于特定的生物群体，基因组DNA序列中某位点的变异率低于1%被视为突变，高于1%被视为DNA分子多态性基因多态性化疗效果XRCC1基因多态性(R399Q)XRCC1的R399Q位点GG型患者对铂类药物的有效性是AG和AA型的2.7倍，患者总生存期明显延长。ERCC1基因多态性(C118T)ERCC1118密码子C→T的改变可引起患者对铂类药物敏感性下降，化疗疗效降低。XPD基因多态性（A751C）XPD（着色性干皮病基因）在DNA损伤修复中起着重要作用，研究发现XPD基因多态性导致其酶活改变而影响铂类药物的化疗效果GSTM1基因多态性基因缺失型患者接受以铂类为基础的化疗方案时治疗疗效优于未缺失型患者。MTHFR基因多态性(C677T)MTHFR基因第677位碱基的C>T突变可以导致酶活性显著下降，从而增加对5-FU的敏感性。DPYD基因多态性(IVS14+1G>A)携带DPYD缺陷基因的患者应慎重使用5-FU和卡培他滨，或降低药物剂量以避免严重毒副作用的发生。MDR1基因多态性（G2677T/A）MDR1多药耐药基因多态性与多种药物代谢相关，MDR1(G2677T/A)位点，多西紫杉醇使用疗效野生型G/G型<T/T、T/A、A/A、G/T、G/A型。基因多态性04各癌种相关检测项目1、肺癌肺癌的类型肺癌的检测方法一代靶向治疗药物，与靶点的结合并不牢固，结合一段时间就分开了，因此被称为可逆的靶向药物：吉非替尼Gifitinib/Iressa/易瑞沙、厄洛替尼Erlotinib/Tarceva/特罗凯二代靶向治疗药物会不可逆地与靶点结合，永久地锁住靶点，不让它“作恶”，同时二代相比一代作用靶点更加广泛，这是二代靶向药物与一代靶向药物在作用机理上最显著的区别：阿法替尼/Afatinib、埃克替尼/国产易瑞沙三代靶向药物是作用于一代或者二代靶向药物发生耐药的特定基因突变（T790M），奥希替尼Osimertinib（泰瑞沙）肺癌的分子靶向治疗230ptswithtumorsamplesforEGFRmutationanalysis102ptsreceivedgefitinib(secondline)北京肿瘤医院的研究:血液/组织对比EGFR突变状态研究敏感性为82%(63/77),特异性为92%(137/153);血浆、组织检测的一致性87%

血液/组织对比EGFR突变状态研究项目名称收费临床意义人类EGFR基因突变检测（ARMS法）2200EGFR酪氨酸激酶抑制剂以易瑞沙和特罗凯等为代表在NSCLC中,特别是在肺腺癌的治疗中显示出较好的抗肿瘤疗效,而研究表明EGFR基因某些突变和NSCLC患者对EGFR-TKIs药物敏感性密切相关，对其突变位点的检测可作为评估预期获益程度的一个重要指标。人类EML4-ALK融合基因检测2400EML4-ALK融合基因被发现存在于部分非小细胞肺癌（non-smallcelllungcancer,NSCLC）中。该融合基因常见于不吸烟的肺腺癌患者，有其独特的病理学特征，可以诱导肿瘤生成。ALK抑制剂克里唑替尼能够作用于该基因的下游信号传导通路并拮抗其促肿瘤生成活性，其II期临床试验中客观缓解率为64%，疾病控制率为90%，疗效显著。K-ras+N-ras+B-raf基因突变检测3700临床研究发现晚期转移性结直肠癌（mCRC）患者，在治疗前均应进行K-ras、B-raf和N-ras基因状态的检测，只有野生型才建议使用西妥昔单抗和帕尼单抗治疗，突变型不能从该治疗中获益。HER-2基因扩增检测2080HER-2基因扩增用于疾病风险预测，疾病诊断，化疗方案选择及靶向治疗药物（曲妥珠单抗）选择；而检测HER-2基因扩增的金标准即为FISH方法。人类ROS1基因重排检测1600ROS1融合基因是肺癌靶向新药克里唑替尼继ALK融合基因又发现的一个新的靶点，其一期临床实验显示具有ROS1阳性融合基因患者使用克里唑替尼治疗客观有效率达57.1%，8周疾病控制率达

79%。C-MET基因扩增2080C-MET基因属于酪氨酸激酶超家族成员之一，多项研究表明C-MET扩增与EGFR-TKIs继发性耐药有关，MET通过上调和活化P13K/AKT等途径，直接激活EGFR下游信号通路，导致肿瘤对吉非替尼耐药，使用克唑替尼可能有效。肺癌靶向用药10基因NGS检测6000本肿瘤个体化用药指导检测针对EGFR、KRAS、ALK、ROS1、BRAF、MET、RET、ERBB2、（HER2）、TP53、CD274（PD-L1）10个肺癌诊疗相关基因热点突变区域。检测范围包括基因编码区单核苷酸位点变异（SNV）、小片段插入/缺失（INDEL）、融合基因（Fusion）、拷贝数变异（CNV）等突变类型。肺癌相关检测项目2、乳腺癌携带

BRCA1/2基因

突变的“遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征”家庭的女性患者，其乳腺癌的终身发病率为60%，相对于正常人群（12%）来说，发病率提高5倍；卵巢癌的终身发病风险从正常人群的1.4%提高至15%~40%。BRCA1和BRCA2基因与乳腺癌/卵巢癌风险约12%-27%的胃癌中存在HER2基因扩增12%-27%9%-23%15%-20%约9%-23%的胃癌中存在过度表达约15%～20%的原发性乳腺癌中存在HER2基因扩增和蛋白的过度表达HER2蛋白表达和基因扩增与乳腺癌、胃癌的发展和预后密切相关检测结果可量化为复发风险评分：RS值（RecurrenceScore），从0到100，RS值越大，复发风险越大，也越能从化疗中获益。复发风险RS值低RS<18中18≤RS<31高RS≥31分子分型指标：乳腺癌21基因评分ASCO推荐检测项目项目名称收费临床意义HER-2基因扩增检测2080HER-2基因扩增用于疾病风险预测，疾病诊断，化疗方案选择及靶向治疗药物（曲妥珠单抗）选择；而检测HER-2基因扩增的金标准即为FISH方法。遗传性乳腺癌/卵巢癌易感基因BRCA1/2检测60001、遗传性乳腺癌、卵巢癌的鉴别诊断；2、乳腺癌、卵巢癌风险评估；3、乳腺癌和卵巢癌靶向药物奥拉帕尼用药指导PIK3CA基因突变检测（542、545、1047位点）8001.研究发现，有PIK3CA突变的肿瘤细胞使用针对EGFR或ERBB2通路的靶向药物拉帕替尼（Lapatinib）会产生耐药性。

2.此外还有研究表明，选择性针对HER2靶标的治疗药物赫赛汀（Herceptin）对PIK3CA基因突变的人群疗效欠佳，因此，PIK6CA基因检测结果也是乳腺癌患者合理用药的参考依据。TS基因表达水平400在结直肠癌、肺癌、乳腺癌、头颈鳞状细胞癌等多种肿瘤的临床研究中，都显示TS基因mRNA表达水平与5-FU疗效密切相关。临床研究结果表明：TSmRNA表达水平低的肿瘤患者接受氟类化疗的效果较好，中位生存期较长；反之，TS高表达的患者对氟类疗效较差。最新的研究也发现，新型抗叶酸药物培美曲赛的疗效与TS基因的mRNA表达水平呈负相关。乳腺癌相关检测项目3、结直肠癌NCCN相关指南错配修复系统（MismatchRepairSystem，MMR）dMMR（deficientMMR）：MMR功能缺陷微卫星不稳定性（MicrosatelliteInstability，MSI）微卫星不稳定性（MSI）约15%的结直肠癌存在MSI现象，与无MSI特征的结直肠癌相比，其发病机制、预后和对药物的敏感性均不同结直肠癌发生的分子机制•MSI-H的II期结直肠癌患者不能从氟尿嘧啶类单药辅助化疗中获益，化疗反而有更大的副作用。•不推荐这类患者使用氟尿嘧啶类（如5-FU、卡培他滨）单药辅助化疗•NCCN特别指出，对于具有MSI-H特征的Ⅱ期结肠癌，组织分化差不再认为是高危因素。SargentDJ,etal.JClinOncol.2010July10;28(20):3219-26.MSI用于氟尿嘧啶化疗用药指导MSI-H的II期结直肠癌患者预后较好，5年生存率较MSI－L/MSS明显提高。复发风险较低。•PETACC-3临床试验的数据显示，Ⅱ期结肠癌中MSI-H特性比Ⅲ期结肠癌更普遍（22%vs.12%，P＜0.0001）。•在另一项更大的研究中Ⅳ期结肠癌MSI-H仅为3.5%。•这些研究结果提示具有MSI-H（如dMMR）特征的肿瘤发生转移的可能性会降低。SargentDJ,etal.JClinOncol.2010July10;28(20):3219-26.MSI用于结直肠癌预后预测MSI-H患者使用抗PD-1抗体派姆单抗（Keytruda）常卫清是一种无创、无痛、非侵入、可居家操作的基因检测技术：通过分析粪便肠道脱落细胞中的遗传物质(粪便DNA)，常卫清可以检测出直径1厘米以上进展期腺瘤和肠癌病灶，及时发现早期肠癌基因突变，理论上比传统检测方法早5年发现肠癌。6个靶基因24个突变位点3种检测手段1个判断指标常卫清：基于粪便DNA分析的结直肠癌筛查技术Cscore≥165阳性Cscore＜165阴性常卫清被纳入《中国结直肠肿瘤早诊筛查策略专家共识》Septin9基因甲基化与结直肠癌生理功能：septin9基因编码GTP-结合蛋白，与细胞凋亡及细胞分裂有关，该基因属于抑癌基因。异常甲基化：将导致细胞分裂异常和癌变。研究发现在结直肠癌中，septin9-v2启动子区的CpG岛高度甲基化。临床意义：可通过检测血液中septin9基因甲基化情况进行CRC的早期筛查和辅助诊断等。携带甲基化septin9基因的CRC细胞甲基化的septin9基因，通过CRC细胞凋亡、坏死或主动分泌等形式被释放到血管中通过检测血浆中存在的甲基化septin9基因片段进行CRC的早期筛查和辅助诊断等项目名称收费临床意义人类EGFR基因突变检测（ARMS法）2200EGFR酪氨酸激酶抑制剂以易瑞沙和特罗凯等为代表在NSCLC中,特别是在肺腺癌的治疗中显示出较好的抗肿瘤疗效,而研究表明EGFR基因某些突变和NSCLC患者对EGFR-TKIs药物敏感性密切相关，对其突变位点的检测可作为评估预期获益程度的一个重要指标。K-ras+N-ras+B-raf基因突变检测3700临床研究发现晚期转移性结直肠癌（mCRC）患者，在治疗前均应进行K-ras、B-raf和N-ras基因状态的检测，只有野生型才建议使用西妥昔单抗和帕尼单抗治疗，突变型不能从该治疗中获益。PIK3CA基因突变检测（542、545、1047位点）8001.研究发现，有PIK3CA突变的肿瘤细胞使用针对EGFR或ERBB2通路的靶向药物拉帕替尼（Lapatinib）会产生耐药性。

2.此外还有研究表明，选择性针对HER2靶标的治疗药物赫赛汀（Herceptin）对PIK3CA基因突变的人群疗效欠佳，因此，PIK6CA基因检测结果也是乳腺癌患者合理用药的参考依据。VEGF基因表达水平400血管内皮生长因子。用于预测贝伐单抗在肠癌中的疗效。VEGF高表达者使用贝伐单抗疗效较好。遗传性大肠癌微卫星不稳定性检测1600微卫星不稳定性(MSI)是指DNA甲基化或基因突变致错配修复(MMR)基因缺失，从而导致微卫星重复序列长度的改变。1.预后方面：MSI-H的结直肠癌多位于近端结肠，易伴发肠内及肠外其他器官多发性肿瘤，预后较好。2.用药方面：对于MSI-H的II期结直肠癌患者不能从5-FU的辅助化疗中获益。3.诊断方面：MSI检测可用于诊断Lynch综合征（HNPCC）。MSI微卫星+MMR蛋白20001.预后方面：MMR缺陷或者MSI-H患者预后相对较好。2.用药方面：Ⅱ期结直肠癌，有高危因素，需要辅助化疗患者。有条件者建议检测组织标本MMR或MSI，如为dMMR或MSI-H，不推荐氟尿嘧啶类药物的单药辅助化疗。3.诊断方面：MSI及MMR蛋白检测可用于诊断Lynch综合征（HNPCC）。结直肠癌相关检测项目项目名称收费临床意义结直肠癌靶向用药10基因NGS检测7500本肿瘤个体化用药指导检测针对KRAS、NRAS、BRAF、EGFR、ERBB2、PTEN、PIK3CA等10个结直肠癌诊疗相关基因热点突变区域。检测范围包括基因编码区单核苷酸位点变异（SNV）、小片段插入/缺失（INDEL）、融合基因（Fusion）、拷贝数变异（CNV）等突变类型。TS基因表达水平400在结直肠癌、肺癌、乳腺癌、头颈鳞状细胞癌等多种肿瘤的临床研究中，都显示TS基因mRNA表达水平与5-FU疗效密切相关。临床研究结果表明：TSmRNA表达水平低的肿瘤患者接受氟类化疗的效果较好，中位生存期较长；反之，TS高表达的患者对氟类疗效较差。最新的研究也发现，新型抗叶酸药物培美曲赛的疗效与TS基因的mRNA表达水平呈负相关。粪便多靶点FIT