癌痛治疗药物的合理选择与滴定策略

1癌痛治疗药物的合理选择与滴定策略2

疼痛的定义:

“一种不愉快的感觉和情绪体验，伴有实际存在的或潜在的组织损伤,或者用疼痛这一术语来描述某种伤害……”

基线疼痛：是指24小时内有≥12小时处于中等度疼痛强度的痛苦状态

突发性疼痛（BreakthroguPain）：是指在中度或基线以下基础上突然加剧，超过中等强度的疼痛。世界卫生组织镇痛阶梯疗法

原则与进展

药物止痛治疗原则(WHO癌痛三阶梯止痛治疗指南)123重度疼痛强阿片类

非阿片

辅助用药弱阿片类

非阿片

辅助用药非阿片

辅助用药轻度疼痛中度疼痛二阶梯是否必要？是否应从第一阶梯的NSAIDs治疗直接进入强效阿片类药物的治疗？EisenbergE.etal.PainClinicalUpdatesVolXIIINo5,2005“弱化二阶梯”治疗理念提出2012年ESMO癌痛治疗指南WHO第二阶梯镇痛药物的使用尚存

争议

-无确凿证据显示弱阿片类药物的有效性，

现有研究未显示第二阶梯药物与第一阶梯

药物间在疗效上的明确差异

-第二阶梯药物疗效仅持续30-40天，患者

将因镇痛不佳而转换为第三阶梯药物

-弱阿片类药物存在“天花板效应”

-许多研究者建议取消WHO第二阶梯镇痛对于轻中度疼痛，可考虑以低剂量强阿片类药物替代弱阿片类药物与非阿片类药物联合镇痛RipamontiCI,etal.AnnalsofOncology.2012;23(Suppl7):vii139-vii154.对于中度以上疼痛患者，无论耐受还是非耐受患者，初始就使用强阿片类药物进行滴定第一阶梯(轻度癌痛)用药规律口服对乙酰氨基酚或其它NSAIDs可配合使用第二阶梯药物(弱/强阿片类药物)

-可待因 -曲马多 -羟考酮 -羟可酮 -氢吗啡酮也可使用低剂量强阿片类药物

药名剂量日限量阿司匹林500-1000mg/4-6h<6g

对乙酰氨基酚650-1000mg/6h<2g

布洛芬400-500mg/6h<3.2g

双氯芬酸25-100mg/6h

舒林酸150-200mg/12h<400mg

非诺洛芬200-400g/4-6h<3.2g意施丁25-75mg/12h<200mg非甾体类药物有封顶效应，即有日限量，再增加剂量不会增加疗效反而增加副反应因此如果疼痛继续加重，需要换用或加用阿片类药物NSAIDs镇痛剂量的天花板效应非酸类，极少引起血小板、肾脏、消化道副作用；与其他止痛药合用止痛相加而副作用不相加；血浆蛋白结合率低，不与其他药物竞争血浆蛋白，因而副作用较少作用机制不清，可能与COX-3及NO样作用有关。

警惕迟发型肝脏毒性及胆汁淤积

对乙酰氨基酚：最“合群”的NSAIDs第二阶梯用药适宜人群：

-轻至中度疼痛患者 -规律口服对乙酰氨基酚或其它非甾体类抗炎药疼痛仍控制不佳NSAID类药物联合第二阶梯药物(可待因、曲马多)：不增加副作用的基础上提高镇痛效果低剂量第三阶梯药物(如吗啡或羟考酮)也可作为第二阶梯的替代药物强阿片类药物前移LancetOncol.2012;13:e58-68.

特点和建议可待因仅为2阶梯阿片类药物：单独或与对乙酰氨基酚联合使用；不推荐日剂量≥360mg曲马多仅为2阶梯阿片类药物：单独或与对乙酰氨基酚联合使用；不推荐日剂量≥400mg氢可酮仅为2阶梯阿片类药物：某些国家用于替代可待因羟考酮低剂量(eg，≤20mg/d)单独或与对乙酰氨基酚联合使用时为2阶梯阿片类药物吗啡低剂量(e

g，≤30mg/d)使用时为2阶梯阿片类药物氢吗啡酮低剂量(e

g，≤4mg/d)使用时为2阶梯阿片类药物*最初定义为弱阿片类药物WHO-2阶梯阿片类药物*用于未使用过阿片类药物的中度癌痛患者目前的欧洲共识可待因和/或曲马多可用低剂量吗啡替代M.R.Rajagopal,APHC9thAsiaPacificHospiceConferenceonJuly2011无吗啡，选任一NSAIDs药物都有与可待因和曲马多等同的效能M.R.Rajagopal,APHC9thAsiaPacificHospiceConferenceonJuly2011二阶梯为何不用可待因

弱阿片类，标准剂量的NSAIDs产生比可待因30-60mg更强的镇痛

恶心/呕吐的发生率升高

扑热息痛/可待因混合制剂，与单纯扑热息痛相比较，镇痛效果无差异，但前者使便秘加重

可待因需在肝脏激活细胞色素P4502D6转换为吗啡才起作用，其转换率很低：白种人5-10%非洲人2-17%亚洲人2-7%

可待因代谢快，具有多种有害的代谢产物第三阶梯用药强阿片类药物无“好坏”之分，但有适宜之别；吗啡的疗效与其它阿片类药物相比，

并无特别过人之处口服吗啡、羟考酮和氢吗啡酮的镇痛效果无明显差异，均可推荐作为首选第三阶梯阿片药物用于中重度癌痛的治疗一些传统阿片类药物(羟考酮、氢吗啡酮、芬太尼、美沙酮等)，已研制了许多新剂型，在全球范围内的可获得性得到了明显改善慢性疼痛不提倡使用哌替啶弱：镇痛作用仅为吗啡的1/10长：体内代谢半衰期13-18小时短：作用时间仅2.5-3.5小时代谢产物去甲哌替啶很弱，毒性增强了1倍，主要为-轻者：烦躁、焦虑、肌颤、抽搐—全身-重者：癫痫大发作—中枢-心脏：致命性

正性频率：心率加快负性肌力：心肌收缩减弱，体位性低血压长期使用

对人体危害严重不符合

三阶梯止痛原则不符合

全球麻醉药品消耗潮流为什么不推荐长期使用即释吗啡？NCCN成人癌痛指南指出：24小时剂量稳定后，尽早选用控缓释的阿片药物来控制慢性疼痛缓释药物治疗癌痛比即释药物服用更方便，不良反应更低，睡眠质量改善更明显即释吗啡仅用于初始24小时滴定和爆发痛的治疗，应减少爆发痛给药次数，增加基础用药剂量

贴剂(芬太尼)不宜首选影响因素较多，不易掌控，如：个体差异、皮下脂肪的厚薄等，疗效受到影响NCCN成人癌痛指南警示发热、用热灯或电热毯加，会加速芬太尼贴剂的释放不作为首选只能用于阿片耐受患者(二线)不能口服者可作为首选(一线)缓慢起效不易调整剂量芬太尼贴剂的欠缺易脱落，出汗、洗浴需小心皮肤过敏—红、肿、痒需要标记时间芬太尼贴剂只能用于"阿片类药物耐受"的情况，对不能口服者应作为首选口服吗啡日剂量≥60mg/日，或口服羟考酮：≥30mg/日，或其它剂量相当的阿片类药物，至少一周或更长时间FDAislookingintoreportsofdeathandotherserioussideeffectsfromoverdosesofthenarcoticfentanylinpatientsusingthefentanyltransdermalskinpatchesforpaincontrol.Directionsforusingthefentanylskinpatchmustbefollowedexactlytopreventdeathorotherseveresideeffectsthatcanhappenfromusingtoomuch(overdosing)fentanyl.1.芬太尼透皮贴剂英文说明书2.Volume2,lssue2September2008fromMHRAandCHM芬太尼贴剂的定位2222世界卫生组织的疼痛阶梯的应用

评估和检查疼痛诊断（感受伤害性/神经病理性）

“经口服”（保持简便）

“按钟点/定时”

“按阶梯”

选择适当的药物/联合用药

药物滴定/个体化治疗

不良反应的预防和处理密切观察细节与监护伤害感受性

躯体和内脏结构遭受伤害神经病理性外周或中枢神经系统遭受伤害NCCN癌痛指南：关于给药途径

原则：尽量采用创伤小、简便、安全的给药途径与口服或透皮贴剂相比，静脉或皮下持续给药能较快达到有效止痛所需的血药浓度1234口服途径仍是最常用的给药途径首选口服途径给药，除非需要采用更快起效的给药途径控制疼痛，或出现口服不能耐受的副作用静脉给药的达峰时间为15分钟，口服为60分钟24阿片类的应用与滴定ApplicationandTitrationofOpioids2525阿片类药物与阿片类的受体OpioidsandOpioidReceptors

阿片类药物通过与受体结合并激活受体起作用。

这些受体存在于中枢神经系统，外周神经系统和胃肠道阿片类药物三种受体的生理作用

μκδ镇静

强弱强呼吸抑制强弱强缩瞳强无影响

弱胃肠活动减少无影响减少欣快感强烦躁不安强依赖性强弱强阿片类与受体的作用药物受体类型μκδ吗啡+++++羟考酮++++++芬太尼+++++美沙酮+++-+++派替定+--Antagonists(e.g.Naloxone,Naltrexone)actatallreceptorsK受体与内脏痛和神经病理性疼痛相关羟考酮对κ受体作用更强，因此对于内脏痛，神经病理性疼痛及炎性痛的疗效优于其它阿片类药物阿片类药物的药代动力学

镇痛药峰值时（分）持续时间（h）效能

吗啡30-60

3-6,8-121.0羟考酮30-602-4,8-121.0-1.5美沙酮30-604-88-12TD芬太尼16-24h48-72100-150可待因1.5-2h4-51/10杜冷丁30-603-41/8曲马多2h4-61/4-1/10什么是正确的剂量？

能够缓解疼痛

不产生无法忍受的不良反应的剂量

常用剂量口服吗啡60-3000mg/日阿片类的滴定TitrationofOpioids阿片类镇痛药物的转换口服即释与控（缓）释吗啡的转换即释吗啡（针剂×2）24h总量缓释吗啡24h总量＝片剂分6次服用分2次服用不同途径给予吗啡的转换

口服：肌内注射：静脉注射=3：2：1

口服→SC/IV吗啡，给予１／２－１／３的口服剂量不同阿片类间不同途径剂量转换举例芬太尼透皮剂吗啡盐酸羟考酮二氢吗啡酮可待因VISCPOVISCPOVISCPO25mcg/h30mg60mg20mg40mg1.5mg7.5mg130mg200mgVISCPO

口服吗啡的滴定方法(1)固定剂量：初始应用即释吗啡5mg~10mgP.O.q4h突发性剂量（prn）：对突发性疼痛给予24h总量的1/6剂量,相当于先前吗啡q4h剂量突破性剂量可用吗啡针剂SC滴定次日固定量:先前固定量+先前突发性剂量将总固定量除以６,即为q4h剂量

次日突发性剂量:为次日总固定量的1/6依上法逐日调整:直到疼痛消失或稳定在评分2/10以下,即可继续服用或将稳定的每日口服总量分二次量,改服控缓释制剂继续上调剂量:如疼痛仍有波动,继续前法用即释吗啡（含针剂）滴定剂量

口服吗啡的滴定方法(2)

阿片类（吗啡）滴定方法举例固定剂量剂量频数BT剂量（日剂量的10%-20%）BT次数总剂量/24h次日剂量吗啡10mg（即释）

q4h吗啡10mg

（即释）3次10x6+10x3=90mg15mgq.4h15mg（BT剂量）注：BT：BreakthroguPain爆发痛第1天，10mg~30mgq12h次日若无/很少疼痛缓解，则在先前总量基础上增加30%~50%剂量到疼痛消失或降到评分＜3／１０

缓(控)释吗啡滴定方法(3)阿片类（羟考酮缓释片）滴定方法举例

固定剂量给药频率BT剂量（日剂量的10%-20%）BT次数24h总量次日剂量羟考酮缓释片20mgq12h吗啡注射液5mg4次20x2+5x4x3÷1.5=80mg羟考酮缓释片40mgq12h吗啡注射液10mgforBT注：

BT：BreakthroguPain爆发痛阿片类药物的维持治疗原则必须按时给予阿片类药物，同时处方即释药物治疗突发痛即释更换为控缓释以控制慢性持续性疼痛给予突发性剂量的即释阿片类药物镇痛治疗可增加控缓释阿片类药物的剂量持续性疼痛持续使用即释阿片类药物，或按时给以的阿片类药物剂量在峰值或给药结束时无法缓解疼痛止痛剂量稳定缓释阿片类药物无法缓解的疼痛41阿片类药物的不良反应

便秘

倦睡

恶心/呕吐肌阵挛口干幻觉眩晕出汗

呼吸抑制？成瘾？4242“阿片类药物的不良反应通常是最小的”“sideeffectsofopioidsareusuallyminimal”S.M.Tempest,Meyler’ssideeffectsofdrugs呼吸抑制（1）对于患者作用不一

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疼痛对呼吸是一种强力的刺激物

--意识丧失在呼吸抑制之前出现--对呼吸抑制的药理学耐受迅速产生RespiratorydepressionOpioideffectsdifferforpatientstreatedforpain--

Painisapotentstimulustobreathe--Lossofconsciousnessprecedesrespiratorydepression--Pharmacologictolerancetor