乙肝相关性肾病的免疫发病机制

乙型肝炎病毒相关性肾炎（肾小球上皮细胞病）二住院部张璐定义：乙型肝炎病毒相关性肾炎(HBV-GN)是肾小球上皮细胞病，为慢性乙型肝炎病毒感染导致的免疫复合物性肾小球疾病，以蛋白尿为主要表现，可伴有镜下血尿，部分病人可发展至肾功能不全和尿毒症。流行病学它是我国儿童常见的继发性肾小球疾病，也是儿童膜性肾病的主要病因，随着免疫功能的发育和健全，部分病人可自发缓解。成人也可发病，但很少自发缓解，预后较儿童为差。病因与发病机制：1.由于循环免疫复合物沉积于肾小球造成免疫损伤：HBV感染人体后依次在血清中产生抗HBc、抗HBs，在血液中形成免疫复合物，沉积于毛细血管袢，激活补体造成免疫损伤。由于它们形成的免疫复合物很难穿透基底膜进入上皮下，而是沉积于内皮下及系膜区引起膜增生性肾炎或系膜增生性肾炎。2.乙肝病毒三个主要的抗原(HBsAg、HBcAg、HBeAg)在肾小球毛细血管壁或系膜区均有沉积。免疫复合物IGg，IGM，IGA，C3等各种免疫球蛋白沉积在肾脏的系膜区或上皮细胞下，通过补体释放炎性介质，吸引炎性细胞浸润，导致肾小球系膜细胞和足细胞活化，进一步释放炎性介质和发生表型转化，分泌大量细胞外基质导致肾小球硬化和间质纤维化。这是乙肝相关性肾炎主要的发病机制。Ⅰ目前研究提示HBV相关性肾炎患者存在T细胞亚群失衡，CD4+细胞有下降的趋势，CD8+细胞增多，CD4+/CD8+比例下降，CD4+/CD8+与肾组织的损伤呈正相关，与24小时尿蛋白定量呈负相关。病理改变：以膜性肾病（MN）为特征，膜增生性肾小球肾炎也是常见的病理改变，其次是系膜增生性肾小球肾炎，局灶节段性系膜增生或局灶节段硬化性肾小球肾炎及ⅠgA肾病等。本病主要是乙肝病毒抗原沉积于肾小球。免疫荧光检查发现，在肾小球毛细血管袢及系膜区，可见HBsAg,IgG,C3的沉积。电镜检查HBV相关性肾炎有时可发现病毒样颗粒，提示本病与病毒感染有关。临床特点：

儿童患者多在2—12岁发病，平均年龄为6岁，男童显著多于女童，可高达90%。临床大多表现肾病综合征(73%)，有一些表现为非肾病范围蛋白尿和镜下血尿。肉眼血尿、高血压和肾功能不全较少。大多无肝脏病症状，有近半数患儿丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高。约半数患者C3降低，下降程度较轻，部分患者可出现补体C4的降低，可能与活动性肝炎时肝脏合成补体不足有关。临床表现肾脏表现HBV相关性肾炎临床表现多样，主要表现为肾病综合征或肾炎综合征。起病多隐匿缓慢，有不同程度水肿和疲乏无力。几乎所有的患者均可出现镜下血尿或蛋白尿，部分患者以肾病综合征起病，部分有大量腹水。40%有血压升高，20%肾功能不全。肾外表现大多数患者肝功能正常，部分患者可合并慢性迁延性肝炎、慢性活动性肝炎、肝硬化甚至重型肝炎而出现相应的临床表现。几乎全部患者血乙型肝炎病毒表面抗原阳性，60%--80%病例乙型肝炎病毒e抗原阳性。部分患者可有肝功能异常及转氨酶升高。极少数可出现低补体血症和冷球蛋白血症。临床过程HBV相关膜性肾病50%可自发缓解，当血清乙型肝炎病毒e抗原转阴，HBV-DNA拷贝数下降时，尿和肝功能异常也相继改善。在成人中，HBV相关性肾炎是一种慢性进展性疾病，尤其是HBV相关膜增生性肾小球肾炎可逐渐发展为肾功能不全，最终导致慢性肾衰竭。HBV相关性肾炎的预后与病理类型有关，HBV相关膜性肾病患者明显好于HBV相关膜增生性肾小球肾炎患者。影响肾功能进展的临床因素包括大量蛋白尿、高血压、发病时即有血肌酐升高等。诊断标准：确诊仍依赖肾活检，诊断依据如下：1．血清乙肝病毒标志物阳性：大多数为HBsAg、HBeAg和HBcAb同时阳性(俗称大三阳)，少数为HBsAg、HBeAb和HBcAb同时阳性(俗称小三阳)，个别血清HBsAg阴性但HBV-DNA阳性。2．患肾病或肾炎并除外其他肾小球疾病：大多数表现为肾病综合征，少数表现为蛋白尿和血尿。3．肾小球中有1种或多种HBV抗原沉积：大多有HBsAg、HBcAg或HBeAg在肾小球沉积。4．肾脏病理改变：绝大多数为膜性肾炎，少数为膜增生性肾炎和系膜增生性肾炎。确诊标准为：①同时具备上述第l、2和3条依据；②同时具备上述第l、2条依据，并且第4条依据中为膜性肾病；③个别患者具备上述第2和3条依据，血清乙肝病毒标志物阴性也可确诊。免疫发病机制溯源各类并发症肾衰竭免疫力低下肾纤维化（瘢痕期）纤维化期（炎症期）肾脏免疫过激反应免疫紊乱消化和吸收不良/脾胃不和情绪失常，过劳或过逸

环境变化，饮食不合理疾病治疗：1988年的HBV-GN治疗指南主张按照原发性的膜性肾病和膜增殖性肾炎治疗，即用糖皮质激素治疗HBV-GN，但疗效一直有争议，治疗的关键是清除HBV;推荐干扰素(interferon，IFN)和阿糖腺苷等药物抗病毒治疗，并提出“不宜应用免疫抑制剂”，此后大量证据表明抗病毒治疗对HBV-GN有效，甚至对无肝功能损害，和/或肝活检也正常的HBV-GN患者也有效。一般治疗：避免疲劳，感染，适当营养，定期医疗随诊，肾病综合征患者可给予低盐、优质蛋白饮食，给予利尿剂或静脉补充白蛋白等非特异治疗。严重肾功能不全者控制蛋白摄入并给与保肾治疗和抗病毒治疗。血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素受体拮抗剂（ARB）可改善蛋白尿并保护肾功能，如无低血压建议加用。抗乙肝病毒治疗抗乙肝病毒治疗包括α干扰素和核苷类药物（拉米夫定、恩替卡韦等）抗病毒药物联合治疗也在探索中。需要强调的是HBV-GN抗病毒治疗后肾病的改善需要一个较长的时间，快的3-6月，慢的甚至要1年左右才开始起效，因此必须要做好长期治疗的准备。免疫治疗六步法免疫诊断免疫清除免疫阻断免疫耐受免疫调节免疫保护①特殊诊断理念和技术②分不同病种的，成体系的诊断③体现我院特色的①全新的治疗理念，用血液净化技术作为治疗技术②独特的技术引领下的全新疗法③全新的设备和方法①全新的机理指导下的全新治本技术②全新的药物使用思路①意想不到的治疗效果②程序化的治疗方式①突显了中医的治疗地位，充分发挥了中药作用（即：中医清除能力的体验）②真正实现了中西医结合的双创新①全新的内服药新尝试。益气养血药物的大提速②干细胞的全面使用实现了肾脏功能重建免疫诊断：目的是为了找到损害肾脏的特异性有毒有害免疫元素。乙肝感染患者可出现补体C3、C4的降低，也可检出多种抗体如抗核抗体（ANA）、SSA、SSB等，免疫荧光检查都可以出现“满堂亮”现象。患者存在T细胞亚群失衡，CD4+T细胞减少，而CD8+T细胞增多，CD4+/CD8+下降，CD4+T细胞的减少会使特异性抗体产生不足。免疫清除：免疫吸附和血浆置换清除血液中循环的抗原抗体免疫复合物，清除游离的HBV及其抗原成分,以免造成HBV在体内持续存在,不断地感染细胞，从而达到净化血液的目的。免疫阻断：在充分抗病毒的基础上，我们目前在临床上应用的云克、苦参碱、巴利昔单抗、利妥昔单抗等治疗，目的是阻断肾脏内过激的免疫炎症反应。云克云克能不断清除人体自由基，防止免疫复合物形成，抑制免疫调节因子白介素1的产生，从而调节人体免疫功能。并且没有非甾体抗炎药的胃肠道反应，肝肾功能损害，骨髓抑制等严重副作用。大多数患者能够安全应用和耐受，并且能够坚持治疗。用法：成人：5mg加入0.9%的氯化钠注射液20ml中静脉缓慢推注。

苦参碱

苦参碱具有对多种病毒（HBV），细菌有显著的抑制作用。丝裂霉素样的细胞毒作用，能抑制细胞合成周期S期，对癌细胞，正常细胞均有抑制作用，是一抗癌药和免疫抑制药。苦参还有利尿作用。用于各种肝炎，包括慢性乙型肝炎。用法：成人：150mg加入10%葡萄糖注射液500ml中静脉点滴，一日一次，两周一疗程。儿童：一般80mg加入10%葡萄糖注射液250ml中静脉点滴。一日一次，两周一疗程。利妥昔单抗利妥昔单抗是一种嵌合型鼠/人的单克隆抗体，该抗体与纵贯B淋巴细胞膜的CD20抗原特异性结合，并引发B细胞溶解的免疫反应。细胞溶解的可能机制包括补体依赖性细胞毒性和抗体依赖性细胞毒性。用法：成人：500mg加入500ml的氯化钠注射液中缓慢静点，所用时间大约6-7小时左右。儿童：35Kg以下儿童，视病情而定。巴利昔单抗巴利昔单抗是一种鼠/人嵌合的单克隆抗体。它能定向拮抗白细胞介素-2（IL-2）的受体α链（CD25抗原），CD25抗原在抗原的激发反应中，表达于T-淋巴细胞表面。激活的T-淋巴细胞对IL-2具极高的亲和力，巴利昔单抗则能特异地与激活的T-淋巴细胞上的CD25抗原结合，从而阻断T-淋巴细胞与IL-2结合，亦即阻断了使T-细胞增殖的信息，从而达到治疗的目的。巴利昔单抗巴利昔单抗主要是针对T细胞免疫，血药浓度超过0.2ug/ml时，就能完全稳定的阻断IL---2受体。本药不会导致细胞因子释放或骨髓抑制。用法：成人：20mg加入0.9%氯化钠注射液100ml中缓慢静点。儿童：10mg加入0.9%氯化钠注射液100ml中缓慢静点。免疫耐受：免疫阻断治疗后，虽然因免疫反应导致的组织炎症损伤和细胞损害已经被阻止，但是，已经损坏的固有细胞和沉积在肾组织的免疫复合物还没有被清除。针对这种情况，我们就设计出了三条治疗思路：定期复查、定期评估、定期进行阻断治疗。免疫耐受疗法是通过持续性抑制过激免疫反应的办法，达到肾区组织和人体免疫复合物共存的目的。免疫调节：免疫调节就是双向调节思路，一是通过以活血化瘀为主的中医三联立体疗法来清除免疫复合物，尤其是我院特有的微化中药治疗。二是通过中药制剂中益气养血