急性胰腺炎基础及临床转化研究进展

摘要急性胰腺炎(AP)起病急、并发症发生率高，体功能障碍、自噬异常、内质网应激、炎症和免疫调节等，以此为基础，创伤和遗传因素等。胆石病是老年人AP的性AP则更常见于青年男性。近些年，关于AP研究的热点主要集中于探AP主要是因胰蛋白酶原异常激活引起腺泡细胞损伤，进而引发其他消化炎症反应[1]。腺泡细胞损伤通常是由腺泡细胞毒素(如酒精、尼古丁、胆汁酸、脂肪酸及其代谢物等)或者胰管导管内事件(如导管阻塞、管腔酸化和胆汁酸反流入胰管)触发的[2]。AP发病机制主要包括胰蛋白酶1.1胰蛋白酶原异常激活正常生理条件下，胰蛋白酶以无活性的酶并释放至胞外[3]。另外，巨噬细胞可以内吞并激活胰蛋白酶原，并通炎进展[4]。巨噬细胞激活的胰蛋白酶可能是AP发生后胰蛋白酶产生的主要原因[4]。1.2病理性钙信号传导胞质内病理性Ca2+浓度升高是AP发生的SOCE)从胞外输入，例如Orai蛋白和瞬时受体电位阳离子通道通道(Piezo1)可以激活瞬时感受器电位离子通道蛋白(transientIP3R)和兰尼碱受体(Ryanodinereceptor,RyR)则介导了肌内质网1.3线粒体功能障碍线粒体的主要功能是为细胞供能。腺泡细胞内钙超载会引起线粒体通透性转换孔(mitochondrialpermeabilitytransitionpores,MPTP)开放、线粒体膜电位降低，最终造成活性氧caspase的激活调控腺泡细胞凋亡[7]。1.4自噬异常自噬是细胞的一种保护机制，用于处理和回(autophagy-relatedproteins,ATG)和溶酶体相关膜蛋白2胞损伤或死亡[2]。动物实验发现ATG5、ATG7等自噬相关基因的敲除将引起AP的进展，而LAMP-2低表达同样通过自噬异常加重AP[8]。1.5内质网应激内质网应激是指内质网腔内错误折叠和(或)未1.6炎症和免疫调节当胰腺腺泡细胞受到损伤或钙超载时会释放胞、中性粒细胞等)浸润。血管生成素2(angiopoietin-2,Ang-2)、白细胞介素(interleukin,IL)-6、IL-8、单核细胞趋化蛋白1(monocyte等抗炎因子和M2型巨噬细胞则主要引起炎症消退并修复[9-10]。单核细胞通过损伤相关分子模式(damage-associatedmolecular伤[11]。中性粒细胞通过中性粒细胞胞外陷阱导致胰管阻塞、激活促炎信号并激活蛋白酶原[11]。近年来提出腺泡细胞坏死诱发Ca2+信号可质细胞加重炎症损伤反应，这被称为“放大坏死环”[12]。2AP分类及治疗靶点2.1胆源性AP胆源性AP主要由胆道结石阻塞壶腹部导致胰管内胞上的Piezo1和TRPV4促进钙内流[5]。胰管内高压还可以通过激活信号转导和转录激活子3(STAT3)通路和炎症反应引起腺泡细胞损伤[13]。反流的胆汁酸则与G蛋白偶联细胞表面胆汁酸受体结合，通过IP3R和RyR介导内质网Ca2+释放进入胞质[14]。新近的研究发现胆治疗靶点[15]。胆汁酸还可以抑制腺泡细胞和导管细胞的水通道蛋白1酸化，最终引发AP[16]。2.2酒精性AP酒精的非氧化代谢产物如棕榈油酸乙酯等，可激活IP3R通道促进内质网钙释放从而引起钙超载[2]。与胆汁酸类似，酒精被证明可降低碳酸氢根转运(CFTR)的功能及碳酸氢根分泌，引起导管内胰液酸化和胰管阻塞，最终引起酶原激活[17]。另外，饮酒与高甘油三酯相关，大量饮酒可能引起继发性高甘油三酯血症2.3高甘油三酯血症性AP高甘油三酯血症可以分为原发性高脂蛋白血症(I型、IV型和V型)和继发性高脂蛋白血症(由于糖尿病控制不佳、妊娠、甲状腺功能减退症和部分升甘油三酯药物等)。甘油三酯本acids,FFA)可以引发钙超载、胰蛋白酶原激活、线粒体功能障碍、促进炎症反应、酸中毒等[18]。其中，不饱和脂肪酸具有明显的促炎作用并通过抑制线粒体复合物I和V导致细胞坏死[19]。脂蛋白脂肪酶作为2.4ERCP相关APERCP相关性AP与胆源性A调神经磷酸酶和TRPV1介导的机制诱发AP[ERCP时，可因管腔酸化通过TRPV1引起血清淀粉酶增高、免疫细胞浸润进而引起胰腺损伤[21]。ERCP还可以使已激活的胰酶反流进入胰管2.5遗传相关APAP遗传易感性相关基因主要涉及到上述提到的CFTR、URP(CPA1、CEL)和病理性钙信号传导(TRPV6)等[22]。MORC4等基因与AP发病显著相关，可能成为AP的治疗靶点[24]。文献[12]报道，Barreto等认为AP发生发展的病程可以分为2个阶段：3.1胰蛋白酶异常激活胰蛋白酶异常激活是AP发病早期的关键抑制剂或许是AP治疗的有效手段。蛋白酶抑制剂如乌他炎症反应从而有效地减少重症急性胰腺炎(serveracutepaSAP)病人器官衰竭和死亡的发生，改善预后[25]。3.2病理性钙信号传导钙超载在细胞损伤及AP进展中发挥关键ERCP后AP的发生率[26]。CM4620、GSK-7975A和CM128都是ORAI1钙通道的选择性小分子抑制剂。现有的临床试验证明了CM4620治疗可以减轻持续性全身炎症反应综合征(systemicinflammatory展现出良好的安全性，但其疗效和安全性还有待进一步临床验证[27]。Piezo1拮抗剂GsMTx4可以减轻小鼠模型中AP的严重程度，但是目前尚未有靶向Piezo1的临床试验[28]。丹曲林和咖啡因分别抑制RyR和IP3R进而减轻小鼠模型中胰腺炎的严重程度[20]。酯血症人群中AP的发生，但其机制有待进一步探索[29]。与抑制载脂蛋白C3相似，血管生成素样3因其可以抑制脂蛋白脂肪酶活性而成为具有潜力的重要靶点，但当前Ⅱ期临床试验的结果差强人意[30]。一项观察性研究发现他汀类药物与降低AP的发病率及严为3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)抑制剂(即他汀类)可促进UPR[2]。另外，有研究提出通过血浆置换降低血浆中的甘油三酯以能让病人病情加重，相应的临床试验也正在进一步进行中[31]。因子途径开发抑制剂或寻找降低体内促炎因子水平的方法正在被不断尝试。托珠单抗作为IL-6受体拮抗剂可以改善SAP预后，但有相关临床病例报道其本身可以引发药物相关胰腺炎[32]。2015年的一项随机对照住院时间，但这一观点被2020年同类型RCT研究所否定[33]。生长抑支持其作为AP的一线治疗方法[34]。在对抗氧化治疗上，芹菜素、甘法，但是遗憾的是这些抗氧化治疗并未展现出明显的临床获益[35]。乳乳酸林格液仅在发病前24h内减少SIRS效果优于生理盐水，48h后SIRS及总体病死率没有差别[36]。另外，已在动物模型上证明通过抑制激活素A、TNF-a、NF-kB途径等都可以有效减轻AP严重程度[20]。制线粒体通透性变化从而达到治疗AP的作用[37-38]。提高自噬效率或重程度[39-40]。另外，针对肠道菌群的治疗方案也被提出，但是其试验结果并未展示出明显获益，反而可能增加不良结局[41]。CM4620作为干预方式的多中心RCT研究正在开展，以进一步明确发性肺纤维化的治疗，现开始评估其在AP中的疗效、安全性和耐受性氢化可的松等因其抗炎机制而被尝试应用于AP临床治疗研究(如物递送、提高药物疗效、改善药代动力学和具起关注[42]。目前关于AP治疗的纳米制剂(聚酰胺树状大分子、抗氧化金属纳米材料、丙二胺衍生物等)主要关注抗炎、抗