遗传性血液系统疾病-先天性骨髓衰竭综合征

血液系统疾病

先天性骨髓衰竭综合征先天性纯红细胞再生障碍性贫血骨髓衰竭综合征概述骨髓衰竭综合征概述骨髓衰竭综合征概述骨髓衰竭综合征（bonemarrowfailuresyndromes，BMFS）是成熟红细胞、粒细胞、血小板在骨髓中的有效生成减少而引起的外周血一系、两系血细胞或全血细胞减少的一组疾病的总称发病率欧洲和北美的年发病率为2/10万左右，来自美国一些小系列的研究及欧洲早期的调查结果略高于此。亚洲的年发病率约（0.4-7）/10万，我国尚无少年儿童BMFS发病率的确切统计数据。基因现已发现约有80个不同的基因突变与骨髓衰竭性疾病的病因、病理机制有关，而这组基因均在造血细胞增殖与分化方面发挥重要的生理作用。吴占河,王树叶.遗传性骨髓衰竭综合征的遗传学与临床研究现状[J].诊断学理论与实践,2014(1):24-28.DaCL,O'DonohueMF,VanDB,etal.MolecularapproachestodiagnoseDiamond-Blackfananemia:TheEuroDBAexperience[J].EuropeanJournalofMedicalGenetics,2017.分类目前，临床上将骨髓衰竭性疾病分为继发性（也称特发性、获得性，其发病原因不明，可能与环境因素有关）和遗传性两大类。BMFS包括先天性骨髓衰竭（inheritedbonemarrowfailuresyndromes，IBMFS）获得性骨髓衰竭（acquiredbonemarrowfailuresyndromes，ABMFS）数据来源：吴占河,王树叶.遗传性骨髓衰竭综合征的遗传学与临床研究现状[J].诊断学理论与实践,2014(1):24-28.孙艳.骨髓衰竭基因的筛选在儿童骨髓衰竭综合征中意义的初步探讨[D].苏州大学,2017.常见的获得性性骨髓衰竭性疾病主要包括获得性再生障碍性贫血(AA)

阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)

急性髓细胞白血病（acutemyelocyticleukemia，AML）骨髓增生异常综合征（myelodysplasticsyndromes，MDS）。获得性骨髓衰竭综合征获得性骨髓衰竭疾病由后天细胞免疫紊乱引起，其中以获得性再生障碍性贫血(AA)最常见。由于发病机制不同，IBMFS和获得性AA在治疗上有差异，正确诊断对治疗选择至关重要。刘秋霞,汤静燕.骨髓衰竭性疾病的诊断与治疗[J].中华实用儿科临床杂志,2012(3):228-232.刘博.中国北方骨髓衰竭综合征端粒酶基因突变和端粒长度变化的研究[D].中国协和医科大学,2008.遗传性骨髓衰竭综合征AlterBP．Diagnosis，genetics，andmanagementofinheritedbonemarrowfailuresyndromes[J]．HematologyAmSocHematolEducProgram，2007：29—39．概述遗传性骨髓衰竭综合征(inheritedbonemarrowfailuresyndromes，IBMFS)是一组少见的遗传性异质性疾病，以骨髓造血衰竭、先天性畸形及易患肿瘤为主要特点。主要特征明显的遗传性疾病的病因线索，且表现为多脏器受累临床变化多样，可存在不同程度的形体和智力发育障碍可具有多种不同类型的肿瘤高发倾向一系或多系造血细胞生成不足为其最主要的特征发病时间这类疾病的血细胞减少时间可能表现在新生儿期但是也有可能在以后的童年时期或者一生中的任何一个时间发病由于检测手段的限制，许多患者到了成年期才得以确诊IBMFS常见种类依据不同的受累基因，可将遗传性骨髓衰竭综合征分为30余种类型，但较为常见较的研究多主要有:还有一类表现为骨髓造血衰竭但尚不能分类的IBMFS，称之为UC-IBMFS序号IBMFS常见种类英文名1范可尼贫血（Fanconianemia，FA）2先天性角化不良（Dyskeratosiscongenita，DC）3舒-戴二氏综合征（Shwachman-Diamondsyndrome，SDS）4先天性纯红细胞再生障碍性贫血（Diamond-Blackfananemia，DBA）5重度先天性中性粒细胞缺乏症（Severecongenitalneutropenia，SCN）6先天性无巨核细胞血小板减少症（Congenitalamegakaryocyticthrombocytopenia，CAT）7双向性桡骨缺乏性血小板减少综合征(thrombocytopeniaabsentradii，TAR)IBMFS典型临床特征由于遗传性骨髓衰竭综合征患者的临床表现复杂，与许多疾病的临床表现交错重叠（见表1），除易与非遗传性骨髓衰竭综合征混淆外，还易与体细胞突变性肿瘤及其他疾病相混淆，临床易误诊、漏诊。常规检测虽然该疾病发病率不高，临床表现多样，检测及治疗手段有限，以往诊断这类疾病除临床常规实验室检查，还有染色体脆性实验、彗星实验、流式细胞术端粒相关检测等基因检测但随着基因检测技术的开展，特别是下一代基因测序检测手段的应用，国际上多采用在染色体断裂测定阳性基础上进行突变基因检测。发病机制现有研究发现，IBMFS发病机制涉及的许多途径与细胞管家基因途径（housekeepinggenespathway）有关，当这一途径受到干扰将导致细胞凋亡、基因组不稳定和恶性转化，其发病机制与基因组的不稳定性、DNA修复障碍、染色体端粒短缩及多种蛋白质功能异常有关IBMFS诊断与发病机制IBMFS的治疗及管理雄激素FA、DC患者中部分对雄激素可能有效；糖皮质激素DBA患者约80%对糖皮质激素有效，但大部分需药物维持，对于1岁以下的DBA患儿慎用糖皮质激素以防对骨骼发育产生的远期影响；骨髓造血干细胞移植目前根治的唯一手段是骨髓造血干细胞移植。登记/指南欧美（意大利、法国、美国）及亚洲（韩国）等多个国家针对DBA及FA等IBMF建立登记处并制定了相应的诊断、治疗指南，我国在相应领域还存在巨大差距。骨髓衰竭综合征常见的遗传性骨髓衰竭综合征范可尼贫血先天性角化不良舒-戴二氏综合征先天性纯红细胞再生障碍性贫血重度先天性中性粒细胞缺乏症先天性无巨核细胞血小板减少症双向性桡骨缺乏性血小板减少综合征常见的获得性性骨髓衰竭性疾病主要包括获得性再生障碍性贫血(AA)

阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)

急性髓细胞白血病（AML）骨髓增生异常综合征（MDS）先天性纯红细胞再生障碍性贫血先天性纯红细胞再生障碍性贫血先天性纯红细胞再生障碍性贫血又称Diamond-Blackfan综合征(Diamond-Blackfananemia.DBA)是一种少见的先天性纯红细胞再生障碍，以贫血为主要临床表现，并累及多系统组织为本病主要临床特征。其血液学特点为大细胞性贫血、网织红细胞减少，骨髓增生活跃，粒系、巨核系增生正常，而红系明显缺乏。DBA流行病学由于先天性纯红细胞再生障碍性贫血比较罕见，其确切的发病率难以确定DBA的发病率在欧美国家为5-7/100万；2010年日本统计的DBA发病率为12/100万.欧洲的回顾性研究，约0.15-0.73/10万出生活婴关于DBA发病率我国目前尚无确切报道，国内文献已有50多例报道。有文献报道，发病率为0.05‰～0.07‰。不同人种间的发病率与整体人群比例相似。男女发病率之比为1.1：1。大部分为散发，约10%-25%有家族史。约90%的DBA患儿1岁以内起病，30%一50%可合并除生长发育迟缓以外的驱体畸形。临床研究证实，与其他先天性骨髓衰竭疾病一样DBA患者的恶性肿瘤发生率高于正常人。DBA临床特征血液系统异常主要累及红系细胞出生时即有贫血35％先天畸形较轻颅面畸形、桡骨异常、心脏及肾脏结构异常等肿瘤发生率相对较低血液肿瘤或实体瘤（1.9%）骨肉瘤最为常见DBA诊断标准❶诊断标准年龄＜1岁，大细胞性贫血而无其他血细胞减少，网织红细胞减少，骨髓增生正常，而红系减少❷主要支持标准含经典DBA致病基因的阳性突变，阳性家族史❸次要支持标准红细胞内腺苷脱氨酶升高，有经典DBA的躯体畸形，胎儿血红蛋白升高，无其他先天性骨髓衰竭性疾病的证据。美国儿童医学中心建议的诊断指标满足全部诊断标准者可诊断为经典型DBA，其他情况则诊断为非经典型DBA。DBA分子诊断目前认为DBA是一种核糖体合成障碍或功能缺陷性疾病，病因与发病机制较复杂，可能与遗传和免疫有关。

1999年，编码核糖体小亚基蛋白19的基因RPS19，首先被证实与DBA发病有关。也是截至目前DBA患者中突变比例最高的基因，约占25%。此后陆续发现了与DBA发病相关的其他核糖体蛋白基因，包括RPS7、RPS10、RFS17、RPS19、RPS24、RP526、RPL5、RPL11、RPL26及RPL35A等10个核糖体基因的点突变或缺失，但仍有约35%的患者尚未发现核糖体蛋白基因的异常。Wegman‐OstroskyT,SavageSA.Thegenomicsofinheritedbonemarrowfailure:frommechanismtotheclinic[J].BritishJournalofHaematology,2017,177(4).DBA致病基因DBA的发病与19种基因相关(表1)。Wegman-OstroskyT,SavageSA.Thegenomicsofinheritedbonemarrowfailure:frommechanismtotheclinic[J].BritishJournalofHaematology,2017,177(4).Omim中记录No.LocationPhenotypeInheritancePhenotype

MIMnumberGene/LocusGene/LocusMIMnumber11p36.11Diamond-Blackfananemia7AD612562RPL1160417521p22.1Diamond-Blackfananemia6AD612561RPL560363431q21.3?Diamond-Blackfananemia17AD617409RPS2760370242p25.3Diamond-Blackfananemia8AD612563RPS760365853p24.2?Diamond-Blackfananemia12AD615550RPL1560417463q29Diamond-Blackfananemia5AD612528RPL35A18046876p21.31Diamond-Blackfananemia9AD613308RPS1060363288p23.3-p22Diamond-Blackfananemia2606129DBA2606129910q22.3Diamond-blackfananemia3AD610629RPS246024121012q13.2Diamond-Blackfananemia10AD613309RPS266037011114q21.3Diamond-Blackfananemia13AD615909RPS296036331215q25.2Diamond-Blackfananemia4AD612527RPS171804721317p13.1?Diamond-Blackfananemia11AD614900RPL266037041417q21.31?Diamond-Blackfananemia16AD617408RPL276075261519p13.2DiamondBlackfananemia15withmandibulofacialdysostosisAD606164RPS286036851619q13.2Diamond-Blackfananemia1AD105650RPS1960347417Xp11.22?Diamond-Blackfananemia14withm