晚期NSCLC靶向治疗进展

有的放矢、个体治疗、全程管理晚期NSCLC靶向治疗进展站在

不同

的角度看待疾病晚期NSCLC靶向治疗进展有的放矢的靶向治疗耐药后治疗全程管理站在

不同

的角度看待疾病晚期NSCLC靶向治疗进展有的放矢的靶向治疗耐药后治疗全程管理NSCLC的个体化治疗时代KRASEGFRBRAFHER2PIK3CAALKMET

未知2010以致癌驱动基因为靶点**以腺癌中的突变率为例非鳞癌鳞癌EGFR

野生型EGFR

突变鳞癌MET+EGFR突变KRAS

突变ALK+其他野生型非鳞癌鳞癌NSCLC的治疗演变2008今天1999-2006组织学驱动的选择腺癌鳞癌大细胞癌Figure:MassachusettsGeneralHospital,dataonfile.HornL,PaoW.JClinOncol.2009;26:4232–4235.生存数据比较：有驱动基因无靶向治疗vs无驱动基因vs有驱动基因接受靶向治疗MChris,etal.2013

WCLCPL03.072014NCCN指南分子靶点更新对肿瘤组织没有特定基因变异的癌症患者，不要使用针对这些靶点的靶向药物明智选择全程管理：筛选个体化的患者EGFR-TKIEGFR基因突变未知：一线治疗尝试TKI的风险二线治疗：仍然需要基因检测不同突变类型：是否需要区别对待1IPASS:研究设计吉非替尼250mg/day卡铂(AUC5或6)紫杉醇200mg/m2每3周方案**

入组患者既往未接受化疗年龄≥18岁腺癌不吸烟或少吸烟*生存预期≥12周PS0-2可测量的IIIB/IV期病灶终点主要终点：PFS (非劣效性)次要终点缓解率总生存生活质量疾病相关症状安全性和耐受性探索性终点生物标记物

EGFR突变

EGFR基因拷贝数

EGFR蛋白表达*不吸烟指<100支烟；少吸烟指戒烟≥15年和吸烟≤10包年**最大6个周期吉非替尼进展的患者给予卡铂/紫杉醇治疗Moketal2009,Fukuoka2009ITT人群含共变量的Cox分析通过亚组进行治疗的交互检验,p<0.0001HR(95%CI)=0.48(0.36,0.64)

p<0.0001EGFR突变阳性吉非替尼

(n=132)

卡铂/紫杉醇(n=129)

1327131113012937721010810304812162024吉非替尼C/P0.00.20.40.60.81.0无进展生存率无进展生存患者：月EGFR突变阴性HR(95%CI)=2.85(2.05,3.98)

p<0.00019142100851410002158048121620240.00.20.40.60.81.0无进展生存率吉非替尼(n=91)

卡铂/紫杉醇

(n=85)

月Moketal,NEnglJMed2009;361(3):947-57.IPASS：EGFR突变和PFS一线TKI较化疗显著改善EGFR突变患者PFS，OS无差异Mok,etal.NEJM2009;2.Hanetal.JCO2012.3.Maemondo,etal.NEJM2010;4.Mitsudomi,etal.LancetOncol2010;5.Zhou,etal.LancetOncol2011;6.Roselletal.LancetOncol2012.7.YilongW,etal.2013WCLC研究患者人群TKI病例数PFS(月)OS(月)TKI化疗HR(95%CI)TKI化疗HR(95%CI)III期临床中腺癌患者亚组分析IPASS亚裔、不吸烟G2619.56.30.48(0.36-0.64)21.621.90.78(0.50-1.20)FirstSignal韩裔、不吸烟G428.46.70.61(0.31-1.22)30.626.50.82(0.352-1.922)EGFR突变人群中进行的III期临床NEJ002日本G22810.85.40.322(0.236-0.438)27.726.60.88(0.634-1.241)WJTOG3405日本G1729.66.60.52(0.378-0.715)35.538.81.185(0.767-1.829)OPTIMAL中国E15413.14.60.16(0.10-0.26)32.137.51.065ENSURE亚裔E21711.15.70.43(0.29-0.24)---EURTAC高加索裔E1739.75.20.37(0.25-0.54)19.319.50.80(0.47-1.37)Lux-lung3高加索裔、亚裔A34511.16.90.58(0.43-0.78)------Lux-lung6亚裔A36411.05.60.29(0.20-0.33)------EGFR突变未知患者一线治疗TKI“尝试”风险？如果该患者为EGFR野生型患者IPASS研究：

EGFR野生型患者一线使用EGFR-TKI的有效率只有1.1%Moketal,NEnglJMed2009;361(3):947-57.

GefitinibCarboplatin/paclitaxelEGFRM+oddsratio(95%CI)=2.75

(1.65,4.60),p=0.0001EGFRM-oddsratio(95%CI)=0.04

(0.01,0.27),p=0.0013总体反应率(%)(n=132)(n=129)(n=91)(n=85)71.2%47.3%1.1%23.5%如果该患者为EGFR野生型患者IPASS研究：

EGFR野生型患者一线使用EGFR-TKI的死亡风险增加18%，进展风险增加185%Moketal,NEnglJMed2009;361(3):947-57.

YangCH,etal.ESMO2010.01216203636520.00.80.20.40.61.0生存概率482832404448时间(月)HR1.18p=0.309PFS:EGFR野生型04812162024时间(月)吉非替尼

(n=91)

卡铂/紫杉醇(n=85)HR=2.8595%CI;2.05,3.98

p<0.00010.00.80.20.40.61.0无进展生存概率OS:EGFR野生型吉非替尼

(n=91)

卡铂/紫杉醇(n=85)如果该患者为EGFR野生型患者First-SIGNAL研究：EGFR野生型患者一线使用EGFR-TKI的死亡风险增加20%，进展风险增加50%Leeetal.ProcIASLCWCLC2009无进展生存概率生存概率0.00.20.40.60.81.0051015200.40.60.00.20.81.001020304050HR=1.517(0.880,2.615)P=0.071HR=1.199P=0.632时间(月)时间(月)健择/顺铂

(n=27)吉非替尼

(n=27)2.16.4健择/顺铂

(n=27)吉非替尼

(n=27)PFS:EGFR野生型OS:EGFR野生型EGFR突变未知患者一线治疗：TKIvs.化疗TORCH研究试验组厄洛替尼150mg/d顺铂80mg/m2D1健择1.2g/m2D1/8,q3w,6cycles标准组顺铂+健择顺铂80mg/m2D1健择1.2g/m2D1/8,q3w,6cycles厄洛替尼150mg/d细胞学或组织学确诊的IIIB*与IV期NSCLCECOGPS0-1分层因素

组织学

吸烟状态

性别

国家

年龄

种族既往未用化疗(既往曾辅助化疗至少1年以上可入组，但需不含健择方案)RPDPD*锁骨上淋巴结转移或胸腔积液GridelliC.etal.JClinOncol.2012;30(24):3002-11.EGFR突变未知患者一线治疗：TKIvs.化疗一线使用EGFR-TKI的死亡风险显著增加24%GridelliC.etal.JClinOncol.2012;30(24):3002-11.若将EGFR-TKI用于EGFR突变未知患者一线，

则错失了化疗的最佳时机化疗用于一线的疗效显著优于二线的疗效(25.6%vs.10.5%)标准治疗组(GP-E)N=380试验组(E-GP)N=380健择+顺铂厄洛替尼厄洛替尼健择+顺铂一线ORR25.6%8.7%二线ORR4.7%10.5%GridelliC.etal.JClinOncol.2012;30(24):3002-11.EGFR突变未知患者二线治疗TKI基因检测Okano

Y,etal.2013ASCOAbstract8006.日本DELTA：PFS(EGFR野生型)-

化疗显著优于EGFR-TKI厄洛替尼(n=109)：中位1.3个月多西他赛(n=90)：中位2.9个月HR=1.452;95%CI=1.090-1.939P=0.010对年龄、PS和组织学进行调整后HR=1.574;95%CI=1.175-2.114时间(月)PFS04812162024283236400.00.20.40.60.81.0意大利TAILOREGFR野生型患者使用EGFR-TKI

的生存获益显著差于化疗MoscettiL,etal.LancetOncol.2013;14(10):981-8.OSPFSZhouQ,etal.2013WCLCO15.07.研究者评估独立监督委员会评估0102030400204060801000515202502040608010010力比泰(n=76)：中位4.8个月吉非替尼(n=81)：中位1.6个月HR=0.5495CI:0.40-0.75P<0.001力比泰(n=76)：中位5.6个月吉非替尼(n=81)：中位1.7个月HR=0.5395CI:0.38-0.75P<0.001时间(月)时间(月)PFS(%)PFS(%)CTONG0806主要终点：

力比泰组PFS显著优于吉非替尼组研究治疗方案PFS(月)PFSHR(95%CI)OS(月)OSHR(95%CI)CTONG0806吉非替尼力比泰1.75.61.88(1.33-2.63)9.612.41.38(0.96-2.04)DELTA厄洛替尼多西他赛1.32.91.45(1.09-1.94)9.010.11.13(0.79-1.61)TAILOR厄洛替尼多西他赛2.42.91.41(1.05-1.89)5.48.21.37(1.00-1.89)INTEREST吉非替尼多西他赛1.72.61.24(0.94-1.64)6.46.01.02(0.78-1.33)TITAN厄洛替尼力比泰/多西他赛1.42.01.25(0.88-1.78)6.44.50.85(0.59-1.22)ZhouQ,etal.WCLC2013,AbstractO15.07;Okano

Y,etal.2013ASCOAbstract8006.;MoscettiL,etal.LancetOncol.2013;14(10):981-8.

KimES.etal.Lancet2008;372(9652):1809-18.;CiuleanuT,etal.2011WCLCAbstractO10.03.

EGFR野生型患者使用EGFR-TKI的风险EGFR突变类型不同19外显子21外显子比较阿法替尼与化疗治疗EGFR常见突变(Del19/L858R)晚期NSCLC患者的OS的两项大型开放III期临床研究

LUX-Lung3&LUX-Lung6研究设计YangJCH,etal,2014ASCOAbstract8004.IIIB/IV期肺腺癌肿瘤组织EGFR突变既往未针对晚期/转移性疾病的化疗或EGFR抑制剂ECOGPS0或1阿法替尼40mg/dPOLUX-Lung3：顺铂+力比泰，最多6周期LUX-Lung6：顺铂+健择，最多6周期主要终点：PFS(独立评估)次要终点：ORR,DCR,OS,患者自述结果,安全性分层因素：EGFR突变类型(Del19/L858R/其他)；种族(仅LUX-Lung3)(亚裔/非亚裔)R合并OS：突变亚型分析J.C-H.Yangetal.2014ASCOAbstract8004.Del19AfatinibN=236ChemoN=119中位时间，月31.720.7HR（95%CI）P值0.59（0.45-0.77）P=0.0001L858RAfatinibN=183ChemoN=93中位时间，月22.126.9HR（95%CI）P值1.25（0.92-1.71）P=0.1600总生存率（%）总生存率（%）时间(月)时间(月)晚期NSCLC治疗之明智选择关于EGFR-TKI用于晚期NSCLC治疗对肿瘤组织没有特定基因变异的癌症患者，不要使用针对这些靶点的靶向药物EGFR突变患者已从一线化疗获益者(DCR)，不推荐马上改用TKI二线治疗是否需要检测二线及以上的晚期NSCLC患者使用TKI药物前，必须检测EGFR突变不同类型突变是否需要区别对待有待进一步研究全程管理：筛选个体化的患者ALK及其它2EML4/ALK患者表型：从未吸烟/少量吸烟对克唑替尼高度敏感出现耐药PresentedByMartinEdelmanat2014ASCOAnnualMeeting肺腺癌其他突变的进一步研究ROS（PASCO2012#7508）—与Alk类似—克唑替尼有效—N=14，RR=54%。中位缓解时间：13周RET（PSCO2012#7510）—在体外对vandtetanib有效？

其他抗vegfr-tkisBRAF(PASCO2013)—对dabrafenib有效

PresentedByMartinEdelmanat2014ASCOAnnualMeeting鳞癌评估178对肿瘤标本基因复杂性—接近100%P53异常普遍存在PresentedByMartinEdelmanat2014ASCOAnnualMeetingS1400：MASTERLUNG-1：肺磷癌二线治疗肿瘤标志物谱（NGS/CLIA）PIK3CA突变PI3KICT*终点（中期PFS）OSCCND1扩增或者CNKN2缺失+RBWTCDK4/6i

CT*FGFR扩增、突变及融合FGFRi+化疗

MET基因表达HGFi+EE*TT=靶向治疗，CT=化疗（多西他赛或吉西他滨），E=厄洛替尼终点（中期PFS）OS终点（中期PFS）OS终点（中期PFS）OSCT*肿瘤标志物未匹配CT*PD-L1iPI：V.Papadimitrakopolou(SWOG)滚动开展多个II-III期临床试验

PresentedByMartinEdelmanat2014ASCOAnnualMeeting晚期肺癌免疫治疗：PD-L1抗体作者药物缓解率（%）SD≥24周（%）24周PFS（mos）PFS（mos）OS（mos）1年OS2年OSTopalianNivolumab（抗PD-1抗体）1710NR2.39.64214SpigelMPDL3280A（抗PD-L1抗体）221246NRNRNRNRASCO2012：证实了抗PD-1和抗PD-L1对NSCLC有疗2013年报道的MPD3280A的早期试验今年：MK3475（#8007）PresentedByMartinEdelmanat2014ASCOAnnualMeeting抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体的研发状态靶目标抗体分子公司研究阶段PD-1BMS-936558/MDX1106（Nivolumab）完全人源化IgG4抗体BMSII期多个/III期肺CT-011人源化IgG1抗体CureTechII期多个肿瘤MK-3475人源化IgG4抗体MerckIII期（肺）PD-L1BMS-936559/MDX-1105完全人源化IgG4抗体BMSII期Medi-4736MedimmuneI期MPDL-3280AGenentechII期（肺）疾病进展疾病进展选择性的交叉：Nivolumab3mg/Kg每2周直至进展或不可接受的毒性研究者决定的化疗：鳞癌：吉西他滨+顺铂或卡铂非鳞癌：培美曲塞+顺铂或卡铂ABPresentedByMartinEdelmanat2014ASCOAnnualMeeting站在

不同

的角度看待疾病晚期NSCLC靶向治疗进展有的放矢的靶向治疗耐药后治疗全程管理全程管理：筛选个体化的患者不同类型耐药的临床处理TKI是否继续使用1一线EGFR-TKI治疗影像学进展后EGFR-TKI用于EGFR突变阳性晚期或复发NSCLC的观察研究设计：多中心、前瞻性研究目的：评估EGFR+的NSCLC患者接受一线TKI治疗，根据RECIST标准判断PD中止治疗后，临床上实际治疗模式患者：一线EGFR-TKI治疗失败的晚期EGFR突变/复发NSCLC主要终点：根据自RECIST判断PD后继续EGFR-TKI治疗至临床PD的时间次要终点：RECIST判断PD后继续接受EGFR-TKI或合并其它治疗的患者比例EGFR-TKI中止治疗后的“疾病反弹”事件发生率RECIST-PD时对器官的评估EGFR-TKI的总体治疗持续时间EGF-TKI中治疗后的生存时间EGFR-TKIRECIST-PD后的生存时间EGFR-TKI临床PD后的生存时间EGFR-TKI中止治疗的原因总生存期EGFR突变的晚期NSCLC(N=511)无R-PD仍接受TKI治疗(E组，N=61，12%)因毒性等其他原因中止TKI(D组，N=64，13%)PD后持续TKI(C组，N=84，16%)R-PD但未C-PD时中止TKI(B组，N=154，30%)同时出现R-PD/C-PD时中止TKI(A组，N=148，29%R-PDEGF-TKIR-PD但未出现临床恶化的患者中，35%(84/238)持续接受TKI治疗HosomiY,etal.2014ASCOAbstract8071.R-PD=RECIST-PD;C-PD=临床PDHosomiY,etal.2014ASCOAbstract8071.研究结果R-PDFS=264d；C-PDFS=461d；6例(1.3%)患者中止治疗后出现“疾病反弹”中位自初始TKI治疗中止到开始二线治疗时间：11.5d；294例患者接受后续治疗R-PD=RECIST-PD;C-PD=临床PD；R-PDFS=无RECIST-PD生存期；C-PDFS=无临床PD生存期后线再次TKI治疗%中位再次治疗时间(d)A(n=51)34.577B(n=53)34.477.5C(n=21)25.077.5D(n=19)29.777生存期开始TKI治疗后的中位时间(月)A(n=148)16.7B(n=154)24.4C(n=84)28.6D(n=64)15.9初始TKI治疗时间中位(d)A247B264C557D55研究结论：约35%的R-PD但未C-PD的患者持续TKI治疗，中位至C-PD或TKI中止时间为162天，其中40%的患者在R-PD后接受TKI治疗并且至少临床稳定6个月TKI治疗中止后的“疾病反弹”率低于既往报告初始TKI治疗直至临床进展(C组)患者的预后来看更好1/3的患者再次接受EGFR-TKI治疗HosomiY,etal.2014ASCOAbstract8071.比较阿法替尼+紫杉醇与研究者选择化疗治疗既往厄洛替尼/吉非替尼和阿法替尼治疗进展的转移性NSCLC的

随机、开放、III期LUX-Lung5研究在全球23个国家、115个研究中心进行的开放性研究A部分招募时间：2010年4月-2011年5月主要分析：随机化的B部分内容(数据截止于2013年11月)非随机化A部分内容既往有报道(SchuleretalASCO2012)主要终点：B部分的PFS(RECISTv1.1；研究者评估)次要终点：B部分的OS、A部分的PFS、A&B部分的ORRIIIB/IV期NSCLC至少接受一次铂类/培美曲塞化疗厄洛替尼或吉非替尼临床获益

12周后治疗失败ECOGPS0-2R阿法替尼40mg/d+紫杉醇80mg/m2/w研究者选择单药化疗阿法替尼50mg/dCRPRSD>12周随后PD阶段A(非随机)阶段B(随机2:1)SchulerM,etal.2014ASCOAbstract8019.结果OR=3.1P=0.0049OR=3.4P<0.0001SchulerM,etal.2014ASCOAbstract8019.1.00.80.60.40.200369121518212427阿法替尼+紫杉醇(n=134)中位PFS5.6个月研究者选择化疗(n=68)中位PFS2.8个月HR=0.60;95%CI:0.43-0.85P=0.0031时间(月)PFSIMPRESS：进展后化疗

吉非替尼EGFR突变的晚期NSCLC根据RECIST标准判断为PDEGFRTKI吉非替尼+培美曲塞/铂类培美曲塞/铂类主要终点：PFSCo-PI：SoriaJ;MokT非小细胞肺癌分子靶向药物耐药处理共识EGFR-TKI治疗NSCLC失败爆发进展疾病控制

3个月与以往评估相比，肿瘤负荷快速增加(>2分)症状评分=2缓慢进展疾病控制

6个月与以往评估相比，肿瘤负荷快速增加(2分)症状评分1局部进展疾病控制

3个月孤立性颅外进展或颅内进展症状评分1化疗持续TKI

化疗持续TKI治疗+局部治疗TheJournalofEvidence-basedMedicineVol.13No.2全程管理：筛选个体化的患者分子机制解决耐药T790M：第三代EGFR-TKI其它继发突变：二次活检2获得性耐药机制的分类Sequistetal.SciTranslMed2011,Adapted;Sequist,ASCO2012.同时有EGFR扩增机制不明SCLC转化T790M亚裔数据：2014ASCO更新

EGFR-TKI治疗获得性耐药日本患者的再活检样本多重突变分析KoR,etal.2014ASCOAbstracte19032.T790M:26%(11/43)MET:10%(3/30)研究结论：尽管T790M突变低于既往西方人群报告，但MET拷贝数增加的发生率与既往报告一致。第三代EGFR-TKI：选择性突变研究吉非替尼&厄洛替尼阿法替尼&DacomitinibAZD9291&CO-1686&HM61713野生型EGFR++++++突变型EGFR+++++++++EGFR“门卫”耐药突变(T790M)-+++++对活化突变有效但耐药性增加剂量限制性毒性阻止了剂量递增以抑制T790MT790M+亚组的ORR(中心检验)靶病灶自基线最大变化(%)

(T790M+可评估患者，扩大队列[N=107])ORR=64%(69/107)DCR(CR+PR+SD)=94%(101/107)40200-20-40-60-80-10020mgQD40mgQD80mgQD160mgQD240mgQDJannePA,etal.2014ASCOAbstract8009.T790M-亚组的ORR(中心检验)靶病灶自基线最大变化(%)

(T790M-可评估患者,扩大队列[N=50])ORR=22%(11/50)DCR(CR+PR+SD)=56%(28/50)40200-20-40-60-80-10020mgQD40mgQD80mgQD160mgQDT790M状态与PFSJannePA,etal.2014ASCOAbstract8009.时间(周)1.00.80.60.40.20.006121824303642PFST790M+(95%CI)T790M-(95%CI)研究结果PiotrowskaZ,etal.2014ASCOAbstract8053.7例SCLC转化，3例为PIK3CAMETamp%=7/123;EGFRamp%=3/114;其他3例MET->T790M1例&EMT-2例获得性耐药机制(n=148)连续获得性耐药活检后的获得性耐药机制(n=59)*腺癌/SCLC5例；腺癌/鳞癌3例收集156例EGFR突变的晚期NSCLC的数据，这些患者经EGFR-TKI治疗或其它治疗后出现获得性耐药，并经历了≥1次的活检，其中59例经历了>1次的活检所有的标本应用multiplexedCLIA-certifiedSNaPshot进行基因分型

PiotrowskaZ,etal.20