银屑病生物制剂的适用人群及诊疗原则

银屑病生物制剂的适用人群及诊疗原则主要内容生物制剂的适用人群生物制剂药物选择原则生物制剂应用于特殊人群的原则银屑病治疗:获益与风险的博弈不良反应疗效生活质量经济因素2019中国共识权衡利弊推荐治疗开始前应慎重权衡治疗的利弊，严格筛选适应症，充分考虑患者的可能不良反应风险和经济因素，和患者进行充分的沟通且取得其知情同意。中国银屑病生物制剂专家共识（2019）2019中国共识适用人群推荐生物制剂主要用于重症、难治以及特殊类型银屑病患者，建议：中重度斑块状银屑病在传统治疗无效、失效或无法耐受时或者疾病对患者生活质量有重大影响或带来重大健康风险时可考虑生物治疗2019中国共识综合考虑推荐选择生物制剂需考虑银屑病病情和关节受累情况，并考虑治疗目标、疾病对患者的影响、患者年龄、合并症、生育计划、体重，以及患者对用药途径和频率的偏好和依从性等因素进行综合考虑。3.考虑生活质量和健康风险，以下条件符合系统资料的银屑病患者可使用生物制剂：银屑病对患者生理、心理或社会功能造成很大影响（如DLQI>10；或临床相关抑郁症状）局部严重银屑病且伴有明显的功能障碍和/或高度痛苦（如难治部位：指甲，面部，头皮，掌跖，屈曲和生殖器）2019AAD/NPF，2018德国S3，2019CDA，2019法国，2017BAD等指南共同推荐适用人群：1.中重度银屑病2.传统疗法（如光疗，甲氨蝶呤，阿维A或环孢菌素）治疗失败，禁忌或不耐受2020BAD指南特别关注：对银屑病患者生活质量和健康风险的考虑5多项最新权威指南共同推荐1-5MenterA,etal.JAmAcadDermatol.2019;

80(4):1029-1072GisondiP,etal.JEurAcadDermatolVenereol.2017;

31(5):774-790PoelmanSM,etal.JournalofCutaneousMedicineandSurgery2019;

23(1S)3S–12SAmatoreFetal.JEurAcadDermatolVenereol.2019,

33(3):464-483C.HSmith,Z.Z.Yiu,T.Bale,etal.BrJDermatol.2020Mar18.中国银屑病生物制剂专家共识（2019）主要内容生物制剂的适用人群生物制剂药物选择原则生物制剂应用于特殊人群的原则中国上市8种治疗银屑病的生物制剂1.国内上市时间的标注来自国家药品监督管理局2.司库奇尤单抗注射液说明书（中国，最后修改日期2020.04.23）3.注射用英夫利西单抗说明书（中国，最后修改日期2020.02.18）4.阿达木单抗注射液说明书（中国，最后修改日期2018.11.06）5.乌司奴单抗注射液说明书（中国，最后修改日期2019.03.18）6.依那西普注射液说明书（FDA，最后修改日期:2020.03）7.古塞奇尤单抗注射液说明书（中国，最后修改日期2020.02.21）8.依奇珠单抗注射液说明书（中国，最后修改日期2019.08.29）9.布罗利尤单抗注射液说明书（FDA，最后修改日期：2017.02）2013201620172019英夫利西单抗阿达木单抗依那西普司库奇尤单抗依奇珠单抗乌司奴单抗古塞奇尤单抗TNFα抑制剂中国生物制剂的迭代中国生物制剂上市时间IL-17抑制剂IL12/23抑制剂司库奇尤单抗阿达木单抗英夫利西单抗乌司奴单抗中重度成人斑块状银屑病中度至严重慢性斑块性银屑病成年患者的治疗，全身治疗或光疗，和其它全身治疗医学上不适宜的备选者需系统治疗且对环孢霉素、甲氨蝶呤或光化学疗法等其它系统治疗无效、禁忌或不耐受的慢性重度斑块状银屑病成年患者对环孢素、甲氨蝶呤或PUVA（补骨脂素和紫外线A）等其他系统性治疗无应答、禁忌或无法耐受的中重度成人斑块状银屑病司库奇尤单抗的适应症广泛、限制少2-52020布罗利尤单抗中国银屑病生物制剂专家共识（2019）

治疗选择流程考虑治疗目标、疾病对患者的影响、年龄、合并症、生育计划、体重，以及患者对用药途径和频率的偏好和依从性等因素进行综合考虑斑块状银屑病关节病型银屑病TNFα抑制剂司库奇尤单抗乌司奴单抗英夫利西单抗阿达木单抗司库奇尤单抗乌司奴单抗TNFα抑制剂中国银屑病生物制剂专家共识（2019）

考虑生物制剂使用安全性有罹患结核病、乙肝、心衰的高危因素或有既往病史者，司库奇尤单抗和乌司奴单抗的安全性可能优于TNFα抑制剂对于易于发生过敏的患者和发生结缔组织并高风险患者，尽量选择人源性制剂，包括单抗制剂司库奇尤单抗、乌司奴单抗、阿达木单抗，以及非单抗制剂依那西普或其类似物2019中国共识对应用安全性的考虑2018德国S3指南关于

生物制剂应用的安全性推荐药物实验室检查项目安全性/耐受性1诱导治疗维持治疗阿达木单抗结核HIVHBV怀孕++++依那西普++++英夫利西单抗+++司库奇尤单抗++++乌司奴单抗++++NastA,etal.JDtschDermatolGes.2018;16(5):645-669.ChanAC,CarterPJ.NatRevImmunol.2010;10(5):301-16.

GettsDRetal.mAbs.

2010;2(6):682-94.

LonbergN.CurrOpinImmunol.2008;20:450;NovartisPharmaAG,DataonFile(patent:EP1776142B1orPCT/EP2005/008470)*:源自人类杂交瘤：用人IgG基因工程改造的转基因小鼠1**:衍生自表达人抗体片段的体外抗体文库1嵌合抗体1≈25％鼠源蛋白，其余为人源人源化抗体2≈5％-10％鼠蛋白“人”的氨基酸用于编码免疫球蛋白;

采用技术：人噬菌体展示技术**(阿达木单抗)3转基因小鼠技术*(司库奇尤单抗)4全人源抗体1单克隆抗体主要包括嵌合抗体、人源化抗体和全人源抗体影响免疫原性的因素包括：与人体抗体的同源性、靶向性以及培育方法1,21.VanWalleIetal.DrugDiscovWorld.2006;Summer:94;

2.DeGrootASetal.TrendsImmunol.2007;28:482;3.MiossecPetal.NatRevDrugDiscov.2012;11:763;

4.INN.WHODrugInformationVol.25(2)2011;5.PappKAetal.NEJM.2012;366:1181;

6.NovartisPharmaAGDataonFile(patent:EP1776142B1orPCT/EP2005/008470;7.LangleyR,etal.NEJM2014;371:326;

8.Humira®USPI;9.RauR.AnnRheumDis.2002;61(SupplII):ii70;

10.Stelara®USPI;11.RutgeertsPetal.Gastroenterology.2009;136:1182依奇珠单抗3,4人源化

mAb*IgG4K附着于IL-17A*铰链区修改的IgG4司库奇尤单抗6,7全人源

mAbIgG1k附着于IL-17A嵌合抗体、人源化抗体和全人源抗体阿达木单抗8,9全人源

mAbIgG1K附着于TNF-a乌司奴单抗10,11全人源

mAbIgG1K附着于p40subunit主要内容生物制剂的适用人群生物制剂药物选择原则生物制剂应用于特殊人群的原则孕妇使用生物制剂安全性有待于进一步明确孕妇使用生物制剂安全性有待进一步明确多指南建议有生育能力的女性在使用生物制剂治疗期间进行有效避孕JDtschDermatolGes.

2018,16(5):645-669BrJDermatol.2017,177(3):628-636JEurAcadDermatolVenereol,2019,33(3):464-483IL-17抑制剂动物研究显示对发育中的胎儿没有伤害临床应用安全性尚未明确*IL-12/IL-23抑制剂少量临床数据可通过乳汁分泌，而且这些药物在胎儿和婴儿中的安全性尚未明确TNF-α抑制剂妊娠期或者计划妊娠人群中一般认为是安全的TNF-α抑制剂被证明可通过动物乳汁分泌，而且这些药物在胎儿和婴儿中安全性尚未明确IL-23抑制剂安全性尚不清楚*司库奇尤单抗简短处方：孕妇：只有当获益明确大于潜在风险时妊娠期妇女才可使用本品。哺乳期妇女：哺乳期妇女应慎用本品。最后一次注射3周20周15周24周依那西普1阿达木单抗1英夫利西单抗1乌司奴单抗1司库奇尤单抗11可受孕可受孕可受孕可受孕可受孕多指南建议有生育能力的女性在使用生物制剂治疗期间进行有效避孕，并与医生讨论生育计划12周10周依奇珠单抗2古塞奇尤单抗3可受孕可受孕中华医学会皮肤性病学分会,中国医师协会皮肤科医师分会,中华皮肤科杂志,2019,52(12):863-871依奇珠单抗注射液说明书（中国，最后修改日期2019.08.29）古塞奇尤单抗注射液说明书（中国，最后修改日期2020.02.21）生物制剂治疗儿童患者推荐由于生物制剂在我国应用时间较短，国内儿童使用生物制剂治疗银屑病临床数据很少，目前我国银屑病患儿使用生物制剂主要参考国外FDA或EMA的推荐中国银屑病生物治疗专家共识(2019)1

生物制剂国内外对用于治疗儿童银屑病的生物制剂的推荐意见依那西普1EMA于2009年批准依那西普治疗6岁以上对传统系统治疗反应不佳的儿童重症斑块状银屑病。2016年，FDA批准用于治疗4-17岁儿童中重度银屑病。文献报道使用依那西普治疗银屑病患者的最小年龄为22个月。英夫利西单抗1目前国内外均未批准用于儿童银屑病的治疗，文献中有成功使用英夫利西单抗治疗8岁及9岁泛发性脓疱型银屑病的个例报道阿达木单抗1EMA于2015年批准阿达木单抗为4岁以上重症斑块状银屑病患儿的一线治疗，2020年阿达木单抗注射液（20mg/0.2ml）儿童斑块状银屑病（pPs）适应症在我国获批乌司奴单抗1EMA于2015年被批准用于12岁以上对其他全身治疗或光疗法反应不佳的青少年重症斑块状银屑病，我国尚未批准将其用于18岁以下儿童银屑病依奇珠单抗22020年美国食品和药物管理局（FDA）批准依奇珠单抗（80mg/mL注射剂）用于治疗适合系统治疗或光疗的中度至重度斑块型银屑病儿科患者（6岁至18岁）司库奇尤单抗12020年欧盟委员会（EC）已批准司库奇尤单抗用于治疗6至18岁儿童和青少年的中重度斑块状银屑病中华医学会皮肤性病学分会,中国医师协会皮肤科医师分会,中华皮肤科杂志,2019,52(12):863-871依奇珠单抗注射液说明书（中国，最后修改日期2019.08.29）.部分获批生物制剂治疗儿童银屑病的疗效数据2中华医学会皮肤性病学分会,中国医师协会皮肤科医师分会,中华皮肤科杂志,2019,52(12):863-871.LansangP,etal.JAmAcadDermatol.2020Jan;82(1):213-221.短期疗效12周16周12周264周52周52周非头对头研究PASI90PASI75长期疗效依那西普依那西普乌司奴单抗司库奇尤单抗可有效治疗儿童银屑病司库奇尤单抗可迅速改善6-18岁儿童和青少年皮肤症状和生活质量；在长达52周的时间内具有良好的安全性1一项进行中，随机，多中心，开放标签的研究（NCT03668613），共纳入84名6岁至18岁中重度斑块状银屑病患者，随机1：1分为低剂量组（LD;75-150mg,n=42）和高剂量组（HD；75mg-300mg；n=42），旨在研究两种剂量司库奇尤单抗对儿童患者的疗效和安全性。NCT03668613研究次要终点主要终点主要终点探索性终点生物制剂与接种疫苗的推荐同时接种灭活或重组疫苗不增加安全性方面的风险，但可能影响免疫效果；接种活疫苗理论上有造成病毒播散的风险，应十分慎重。中国银屑病生物治疗专家共识(2019)最后一次注射2-3周6个月9周依那西普阿达木单抗英夫利西单抗乌司奴单抗司库奇尤单抗可接种可接种可接种可接种可接种15周2-3个半衰期2-3个半衰期6周接种带状疱疹活疫苗需停药12个月*常用成人疫苗较少活疫苗疫苗类型狂犬疫苗灭活疫苗带状疱疹疫苗重组疫苗*宫颈癌疫苗重组疫苗流感疫苗减毒/灭活乙肝疫苗重组疫苗破伤风疫苗灭活疫苗肺炎疫苗多糖疫苗甲肝疫苗减毒活疫苗/灭活疫苗水痘疫苗减毒活疫苗麻疹疫苗减毒活疫苗数据来源：CFDA网站信息新冠疫苗接种原则银屑病患者接种新冠疫苗原则与其他疫苗无差异：若正在接受免疫抑制/调节治疗应禁止接种减毒活疫苗，且使用影响免疫系统药物可能会使疫苗效果减弱推荐大多数没有禁忌症或对疫苗成分过敏的银屑病患者接种疫苗目前的研究并未纳入使用影响免疫系统药物的患者，此类患者接种疫苗的效果有待进一步评估目前并无证据证明疫苗可影响银屑病发病或严重程度无疫苗相关禁忌症的银屑病或银屑病关节炎患者应尽快接种mRNA新冠疫苗。使用系统治疗药物并不是接种mRNA疫苗的禁忌症建议在多数情况下接种mRNA新冠疫苗的银屑病或银屑病关节炎患者仍继续使用生物制剂或其他系统治疗药物使用影响免疫系统的药物（如泼尼松龙、甲氨蝶呤、环孢素、生物制剂）的患者应避免接种活疫苗许多接受免疫抑制剂治疗的患者易感性、新冠患病严重风险高。建议这类人群与70-74岁的人群一同接种新冠疫苗，孕妇及儿童除外目前未有任何免疫抑制治疗或生物治疗会影响疫苗效果的信息。使用生物制剂的患者对疫苗的应答可能会不好，因此仍应遵循政府对降低新冠风险的建议KimJY,etal.Cutis,2020,106(4):194-195.流感疫苗接种建议治疗药物对体液免疫的影响流感疫苗接种建议IL-17