自身免疫性肝病诊断和治疗课件

自身免疫性肝病

的诊断和治疗进展1自身免疫性肝病自身免疫性肝炎(AIH)原发性胆汁性肝硬化（PBC）原发性硬化性胆管炎（PSC）重叠综合征(OverlapSyndromes)自身免疫性胆管炎（AIC）2自身免疫性肝病（AILD）发病机理目前尚未十分明确遗传易感性:人主要组织相容性复合物（MHC），又称人类白细胞抗原（HLA），其中Ⅰ类分子及Ⅱ类分子被认为是主要遗传易感因素。诱发因素:病原微生物或药物等。免疫耐受的打破:导致机体免疫系统尤其是细胞免疫对肝抗原的攻击，导致发生肝内炎症坏死和纤维化异常免疫效应。共同作用下致病。3

自身免疫性肝炎

AutoimmuneHepatitis(AIH)免疫介导的肝细胞损害病理特点为界面性肝炎和浆细胞浸润

-球蛋白、IgG增高自身抗体(+)女性多见(4:1)激素治疗有效CzajaAJ&FreeseDK.DiagnosisandtreatmentofAIH.Hepatology2002;36:479-4974AIH的病理变化特点界面性肝炎（界板碎屑样坏死）明显的浆细胞浸润汇管区周围肝细胞碎屑样坏死肝细胞玫瑰花样改变小胆管病变5AIH-Interfacehepatitis6AIH-Plasmacellinfiltration7AIH的临床表现临床类型：起病隐匿，慢性肝炎，急性、重型等症状、体征乏力，消化道症状，黄疸等体征肝外表现：关节炎，甲状腺炎，溃疡性结肠炎、1型糖尿病等实验室检查生化检查，免疫球蛋白，自身抗体等8AIH的自身抗体自身抗体抗核抗体（ANA）抗平滑肌抗体（SMA）抗肝肾微粒体I型抗体（抗LKM-1）抗可溶性肝/胰抗原抗体（抗SLA/LP）相关自身抗体核周抗中性粒细胞胞浆抗原抗体（pANCA）抗唾液酸糖蛋白受体抗体（抗ASGPR）抗肝特异性细胞质I型抗原抗体（抗LC-1）9ANA在AIH阳性率为67％（单独阳性13％，和SMA同时阳性54％）。ANA在PBC，PSC，慢性病毒性肝炎，药物相关性肝炎，酒精性肝炎以及非酒精性脂肪性肝炎亦可检出。SMA在AIH阳性率为87％（单独阳性33％，和ANA同时阳性54％）。抗肝肾微粒体抗体(抗LKM1)主要是少年人群，常发生在ANA和SMA阴性的AIH病抗人中。

10抗可溶性肝/胰抗原抗体（抗SLA/LP）为高特异性AIH抗体。抗中性粒细胞核周抗体(pANCA)在AIH约90％为阳性。在隐源性慢性肝炎中，检测pANCA常常有助于AIH的诊断。抗肝细胞胞浆I型抗体（抗LC1）在诊断AIH中具有一定的特异性，抗LC1在40岁以上的AIH病人很少检出，主要见于20岁以下的年轻人。32％抗LC1阳性者中抗LKM1同时阳性。11抗肌动蛋白抗体在AIH诊断中较SMA更具特异性。但该抗体敏感性较SMA差。发病年龄早，而且对激素治疗反应差，提示该抗体提供对病情和疗效的预测。抗唾液酸糖蛋白受体抗体（抗ASGPR）可与ANA，SMA及LKM1同时存在，对疾病也具有一定的预测作用。该抗体存在与肝脏组织活动度有关，其消失常意味着对激素治疗的应答，而持续存在则预示激素撤除的复发，可能作为治疗效果评价的指标。

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根据自身抗体谱AIH分型

Ⅰ型：占AIH60%~80%。抗核抗体、抗平滑肌抗体、抗肝细胞膜抗体或核周型抗中性粒细胞胞质抗体阳性为其特征。ANA在AIH阳性率为67％,SMA在AIH阳性率为87％，ANA和SMA同时阳性54％。

Ⅱ型AIH：主要发生于儿童，以抗肝肾微粒体Ⅰ型抗体或抗肝细胞胞质Ⅰ型抗体阳性为特征。

Ⅲ型AIH：以抗可溶性肝抗原/肝胰抗原抗体（SLA/LP）阳性为特征。13AIH诊断

诊断依据：血清生化学检查：ALT不同程度升高，ALP,GGT,TBil升高不明显。血清免疫球蛋白：γ球蛋白或IgG升高大于正常1.5倍。血清抗体：ANA，SMA或抗LKM1阳性,AMA阴性。肝组织学改变：表现为中重度界面性肝炎，浆细胞浸润，无胆道损害或结节病变等。排除其它致病因素：HBV、HCV、CMV、EBV、药物或酒精性肝病、遗传性疾病。14AIH诊断的积分系统因素积分因素积分

性别+2ALP/AST>3-2<1.5+2γ球蛋白或IgG>2+31.5~2+21~1.4+1ANA,SMA或抗LKM1>1:80+31:80+21:40+1<1:40AMA+-4病毒指标阳性-3

阴性+3HLA-DR3或HLA-DR+1肝毒性药物应用阳性-4

阴性+1酒精摄入<25g/d+2>60g/d-2共存自身免疫性疾病-2其他肝脏相关性抗体-2界面性肝炎+3浆细胞浸润+1玫瑰花型肝细胞+1非特征性表现-5胆道病变-3其他表现（脂肪变，结节）-3治疗反应完全+2复发+3

治疗前：积分>15，确诊；积分10～15，疑诊。治疗后：积分>17，确诊；积分12～17，疑诊。15AIH诊断简化评分系统-2008标准1分2分IgG>16g/L>18g/LANA或SMA或LKM-1>1：100>1:320或SLA（+）AIH典型组织学符合AIH典型AIH病毒学指标阴性结果判断=6分可能AIH;≥7分确诊AIH准确性阳性和阴性预测值90%以上16治疗治疗目的：临床症状缓解，改善生物化学指标和组织学炎症，并最终能在停药后持续维持缓解状态。免疫抑制治疗是首选治疗，疗效良好17免疫抑制治疗方案药物剂量及疗程副作用联合治疗血细胞减少症强的松30mg1周孕妇，活动性肿瘤

20mg1周

15mg2周

10mg维持

硫唑嘌呤50mg维持单一强的松治疗60mg1周肥胖，骨质疏松，

40mg1周

30mg2周

20mg维持18糖皮质激素治疗的适应症绝对适应症相对适应症不需要治疗血清AST

大于正常10倍症状（乏力，黄疸）无症状

血清AST5倍且血清AST和/或γ球蛋白轻度界面或汇管区炎症γ球蛋白升高

正常2倍低于绝对标准

桥接样坏死或多小叶坏死界面肝炎失代偿非活动性肝硬化19强的松治疗建议40mg~50mg/日,一周30mg~40mg/日,2周~1月20mg~30mg/日,2周~2月15mg~20mg/日,2月~6月10mg或5mg/日，维持疗程：2~4年后停药20其他治疗方法其他免疫抑制剂环孢霉素(Cyclosporine）：5~6mg·kg·d骁悉(霉酚酸酯，MycophenolateMofetil,MMF)：1~2g/d6-硫基嘌呤：1.5mg·kg·d氨甲喋呤（Methotrexate)：7.5mg/week布德松奈：3mg，2/d熊去氧胆酸：15mg·kg·d免疫调节剂如IL-10、T细胞基因蛋白产物的单克隆抗体（抗T细胞增殖）亦在初步研制阶段。

原位肝移植:5年后长期存活达90％以上。21AIH治疗免疫抑制剂是首选治疗标准治疗强的松单一治疗强的松加用硫唑嘌呤联合治疗候选的治疗布地奈德抗CD4单克隆抗体其他免疫抑制剂：环孢素、FK506、吗替麦考酚酯（MMF)UDCA肝移植22疗效判断标准完全缓解症状显著改善或基本消失肝功能改善在首月治疗过程中，肝功能50%改善药物减量至维持量治疗的6个月内，降至正常上限的2倍以内治疗的12个月内，肝功能完全恢复正常肝活组织学恢复正常，或显示病变活动度最低23治疗终点治疗终点是指经治疗出现下述情况而停止治疗病情明显缓解（症状消失，AST

正常值的2倍和肝组织学恢复正常或仅轻微异常）不完全反应（治疗延长至3年仍未能缓解）出现药物毒性反应（如外源性肥胖、满月脸、痤疮、糖尿病、情绪紊乱及多毛症等）治疗失败（治疗期间病情恶化、AST和/或血清胆红素

前值的67%和肝组织学活动病变进展，如出现腹水或肝性脑病等24

原发性胆汁性肝硬化（primarybiliarycirrhosis，PBC）是一种好发于中老年女性，由自身免疫机制介导的，以肝内小胆管进行性、非化脓性炎症为特征的慢性、进行性胆汁淤积性疾病，并进一步发展为肝纤维化、肝硬化，最终导致肝功能衰竭。25病理变化特点及分期

慢性进行性、非化脓性、破坏性胆管炎

I期（非化脓性破坏性胆管炎期）：汇管区炎症，胆管周围有淋巴、单核细胞浸润，小叶间胆管破坏II期（胆管增生期）：汇管区周围炎症，胆管增殖，闭塞，肉芽肿形成，肝细胞出现碎片样坏死III期（纤维化期或肝硬化前期）：碎屑样、桥接样坏死，纤维间隔形成，瘀胆IV期（肝硬化期）：肝脏呈大小不等的再生结节，汇管区胆管消失26PBC的病理学－分期27PBC自然病程经过无症状阶段

疾病进展阶段

失代偿肝硬化阶段6～10年6～10年

6～10年GGT，ALP乏力，搔痒，黄疸

明显黄疸AMA、M2ALT，胆汁酸门脉高压胆管炎

碎屑样坏死

硬化结节胆管减少

胆管减少、闭塞

肝硬化

纤维间隔形成28临床表现

临床表现乏力(70%)搔痒(69%)黄疸(30%)色素沉着(55%)肝大(50%)脾大(30%)黄色瘤(20%)无症状(30%)门脉高压代谢性骨病

脂溶性维生素吸收障碍尿路感染肿瘤29相关检查血清生化指标：ALP、GGT明显升高，ALT仅轻度升高，TBiL、DBiL早期正常晚期随病情进展升高。IgM增高。2.血清抗线粒体抗体（AMA）95%阳性；ANA、甲状腺抗体等自身抗体亦可（+）。抗核膜上核孔蛋白gp62和核孔蛋白复合体gp210，核蛋白体sp100，可出现阳性，对病情进展、预后判断有重要价值。ANA阳性在AMA阴性的PBC患者诊断中尤为重要。3.影像学检查常用于鉴别诊断。30PBC相关自身抗体AMA可分为M1～M9共9个亚型，M2抗体最具有特异性。ANA阳性。约50%的PBC患者可出现ANA阳性，主要是核膜型和颗粒型，少部分为着丝点型。抗核膜抗体对应的主要抗原是核孔蛋白gp62和核孔蛋白复合体gp210，以及核蛋白体sp100，检测其抗体可作为PBC的辅助诊断，对病情进展、预后判断也有重要价值。ANA阳性在AMA阴性的PBC患者诊断中尤为重要。31诊断（1）胆汁淤积ALP、GGT升高；（2）血清AMA阳性（3）肝活组织检查有非化脓性胆管炎及肝内小胆管破坏。以上3项中2项符合者可确诊。从诊断标准中可知组织学检查已不再是诊断PBC的必备标准，但AMA阴性的PBC患者仍需肝活组织检查，发现局灶性胆管炎若伴肉芽肿形成更具诊断意义。

诊断时应考虑无症状型PBC及AMA阴性PBC，并需与其它胆汁淤积性肝病进行鉴别。32PBC的治疗PBC的治疗包括基础疾病的治疗和对症治疗。基础治疗中主要是药物和晚期的肝移植治疗。熊去氧胆酸（UDCA）是治疗PBC药物的惟一选择。13-15mg/kg/d。对症及并发症治疗搔痒的治疗：消胆胺、利福平、苯巴比妥钠、纳络酮。门脉高压、骨质疏松、高脂血症等并发症治疗。33熊去氧胆酸

熊去氧胆酸（UDCA）为亲水性胆汁酸，具有细胞保护、抗凋亡、抗氧化和免疫调节等重要作用，是目前唯一被FDA批准用于治疗胆汁淤积性肝病的药物，已广泛用于临床治疗各种原因引起的肝内胆汁淤积症。34EffectofUDCAonALPALPU/LFollowuptime(months)Casesp<0.05

0m3m6m12m24m302826211535近期的多项研究表明，对UDCA生物化学应答较好的PBC患者的生存率与健康对照组相似，而对UDCA治疗无应答的患者生存率明显低于健康对照组。因此多项研究探索应答欠佳患者的治疗。UDCA联合布地奈德(budesonide)治疗肝移植36原发性胆汁性肝硬化

PrimaryBiliaryCirrhosis,PBC诊断要点中老年女性临床表现：乏力，搔痒，黄疸生化检查：ALP，GGT升高明显，免疫球蛋白尤其IgM升高自身抗体：AMA和(或)M2阳性，ANA和SMAB超：肝内沿胆管走行回声增强，胆管闭塞病理为胆管炎和肉芽肿形成，管腔狭窄，胆管消失治疗：熊去氧胆酸(优思弗），联合布地奈德、肝移植37原发性硬化性胆管炎

PrimarySclerosing

Cholangitis(PSC)慢性胆汁淤积性疾病，其特征为肝内外胆管炎症和纤维化，进而导致多灶性胆管