血友病医学课件

血友病医学课件主要内容血友病的诊断与治疗Ⅲ血友病的临床表现ⅡI血友病概述预防治疗IV血友病的流行病学据估算全世界受血友病困扰的人数约为400,000在男性人群中,血友病A

的发病率约为1/5000，血友病B

的发病率约为1/25000所有血友病男性患者中,血友病A约占80%-85%，血友病B约占15%-20%。女性血友病患者极其罕见B15%-20%A80%-85%Guidelinesforthemanagementof2ndedition.WorldFederationofHemophilia.2012血友病诊断和治疗的专家共识.临床血液学杂志.2010;23(1):49-53.1990年中国血友病流行病结果：2.73/105

分型——根据体内缺少的凝血因子种类分：缺少凝血因子Ⅷ——血友病甲(A)85%

缺少凝血因子Ⅸ——血友病乙(B)15%分度——根据凝血因子缺乏的严重程度,又将血友病分重型＜1%

中型1～5%

轻型5～40%分型分度

血友病如何遗传

——为什么遗传男孩？？

人类染色体组成人类有23对染色体（46条）分为常染色体及性染色体（决定性别）XY女性XX男性XY血友病基因存在于X染色体上

70%——家族史

30%——基因突变30%患者没有家族史，病因——自发性基因突变，但是仍然可能遗传给后代

女男（患者）

XX——

XY

女孩女孩男孩男孩

XXXXXYXY

携带者

携带者正常

正常血友病患者结婚以后？？

女（携带）男

XX——XY

女孩女孩男孩男孩

XXXXXYXY

携带者正常患者正常血友病携带者结婚以后？？

如何优生优育？针对血友病患者（男性）的后代产前诊断（性别鉴定）

——男孩继续妊娠

——女孩终止妊娠针对携带者（女性）的后代产前诊断（基因检测）

时期技术要求风险费用试管婴儿受精卵非常高大高绒毛取样法

7—9周高脐带穿刺术

18周高流产率1%羊膜腔穿刺法

16—20周常用流产率≤1%

临床表现

——出血

——出血相关性并发症

——治疗相关性并发症

关节出血是血友病最常见、最具特征的出血方式，也是血友病患者致残的主要原因！！最容易出血的关节是身体的负重关节膝关节踝关节肘关节关节出血的远期结果关节功能障碍，致残滑膜囊毛细血管反复出血滑膜肿胀、增生－滑膜炎关节软骨破坏骨性关节炎肌肉萎缩慢性血友病性关节炎

慢性滑膜炎软骨流失，骨骼侵蚀，肌肉萎缩反复出血累积并发症

不可逆转的残疾肌肉出血严重甚至威胁生命的出血严重出血：脊柱和腰肌出血血尿胃肠道威胁生命的出血：颅内出血是血友病患者死亡的主要原因颅内出血可引起头痛、恶心、呕吐、嗜睡、抽搐、昏迷喉部出血血肿可引起吞咽和呼吸困难

关节出血：剧烈疼痛皮温高伴肿胀肌肉出血：疼痛皮温高伴肿胀

儿童**—哭闹、患肢拒绝活动鼻出血：频繁吞咽吐血口腔出血：频繁吞咽吐血

腹腔/髂腰肌出血：疼痛、走路姿势改变胃肠出血：呕血、黑便

失血性贫血（面色苍白）失血性休克

咽部血肿：呼吸困难、窒息脑出血：头痛、头晕、视觉模糊、嗜睡、意识差

血友病是一种罕见病社会缺乏对血友病的认识、关注和理解血友病属于血液科疾病，但就诊科室很广泛，容易漏诊，容易引起医疗纠纷甚至医疗事故！（骨科、神经科、脑外科、普外科、泌尿外科、消化科、耳鼻喉、急诊科、理疗科、产科）血友病一旦发病，需紧急快速处理，否则容易延误病情，甚至死亡！绿色通道中国国情：漏诊！治疗晚！剂量不足！疗程不足！患者依从性差！！预防治疗比例低！主要内容血友病的诊断与治疗Ⅲ血友病的临床表现ⅡIV儿童预防治疗血友病概述I血友病的诊断临床诊断：临床表现、家族史血友病诊断和治疗的专家共识.临床血液学杂志.2010;23(1):49-53实验室诊断：筛选试验、确诊实验、鉴别试验血友病的临床诊断临床表现：患者出血部位、出血性质等特点，有助于本病的临床诊断根据临床表现诊断：关节、肌肉、脏器自发性或轻微外伤后出血不止缺点：缺乏特异性，无法与其他凝血因子缺陷症区分家族史：根据血友病的遗传特点，调查血友病家系。一般影响到母亲一方的男性缺点：约30%的血友病A/B患者并无家族史，发病是新发基因突变所致杨仁池,等主编.血友病.上海:上海科学技术出版社.2007;48-52.血友病处理指南.WorldFederationofHemophilia.­2008./2/docs/Publications/Other_Languages/Treatment-Guidelines-Chinese.pdf血友病的筛选试验常用筛选试验检测环节血友病诊断和治疗的专家共识.临床血液学杂志.2010;23(1):49-53.血友病和其它出血性疾病诊断.WorldFederationofHemophilia.­2010.周玉杰,等主编.防栓抗栓现代治疗策略.北京:人民卫生出版社.2006;2-3,22.首选检查APTT：活化部分凝血活酶时间PT：凝血酶原时间BPC：血小板数量BT：出血时间血友病的确诊实验血友病A确诊试验测定血浆FⅧ促凝活性(FⅧ∶C)，血友病A患者FⅧ∶C降低辅以FⅧ抗原(FⅧ∶Ag)检测患者FⅧ∶C及FⅧ∶Ag同时相应降低，提示FⅧ蛋白质合成和分泌减少患者FⅧ∶C降低但FⅧ∶Ag正常，提示FⅧ相应的分子功能异常血友病诊断和治疗的专家共识.临床血液学杂志.2010;23(1):49-53.血友病B确诊试验测定血浆FIX促凝活性(FIX∶C)，血友病B患者FIX∶C降低辅以FIX抗原(FIX∶Ag)检测患者FIX∶C及FIX∶Ag同时相应降低，提示FIX蛋白质合成和分泌减少患者FIX∶C降低但FIX∶Ag正常，提示FIX相应的分子功能异常血友病的鉴别试验临床表现遗传方式/家族史实验室检查血友病A多幼年发病主要为关节肌肉出血X染色体隐性遗传一般为男性患病APTT延长，PT、BT、BPC正常FⅧ：C降低FIX：C正常仅在患者体内出现抗体时，抗体筛选试验异常血友病B多幼年发病主要为关节肌肉出血X染色体隐性遗传一般为男性患病APTT延长，PT、BT、BPC正常FIX：C降低FⅧ：C正常仅在患者体内出现抗体时，抗体筛选试验异常血管性血友病(vWD)常有皮肤黏膜出血倾向，以鼻出血和牙龈出血最常见，女性常月经过多病情没有血友病A/B严重常染色体显性或隐性遗传男女均可患病BT延长FⅧ：C降低vWF：Ag降低获得性血友病多成年发病皮肤、软组织出血，主要表现为广泛性皮肤紫斑和内脏出血无家族史男女均可患病APTT延长，PT、BT、BPC正常FⅧ：C/FIX：C降低抗体筛选试验异常其他遗传性凝血因子缺乏性疾病多种出血表现常染色体隐性遗传男女均可患病FⅧ：C/FIX：C正常FXII：C、FXI：C、FX：C、FV：C、FII：C和纤维蛋白原含量降低血友病与其他出血性疾病的鉴别GiangrandeP.Acquiredhemophilia.WorldFederationofHemophilia,2005./2/docs/Publications/Diagnosis_and_Treatment/TOH38_Acquired_Hemophilia.pdf什么是罕见凝血因子缺乏症?WorldFederationofHemophilia.­2009./2/docs/Publications/Other_Languages/RBD_booklet-Chinese.pdf急性出血时的处理——RICE立即采取急救措施，限制出血和降低损害程度REST休息ICE冰敷COMPRESSION压迫ELEVATION抬高避免受伤的肢体活动用湿毛巾包冰块或冰袋敷5分钟，暂停10分钟，可反复，减少疼痛与出血可用弹性绷带或弹力袜包扎关节或压迫肌肉将出血部位抬高至心脏高度以上，减少出血部位压力减少出血

治疗出血唯一最有效的方法是替代治疗替代治疗的种类

血友病甲/A

血友病乙/B

重组凝血因子Ⅷ重组凝血因子Ⅸ

凝血因子Ⅷ（八因子）凝血因子Ⅸ（九因子）冷沉淀凝血酶原复合物**

血浆血浆血源性凝血因子的制备

献全血新鲜冰冻血浆冷沉淀八因子

病毒检测

4℃10～24h纯化、病毒灭活、浓缩

纯度

病毒拜科奇（基因重组人凝血因子VIII）拜科奇预防治疗循征医学数据八因子的剂量*间隔半衰期：8-12小时正常人血浆中八因子含量100%根据出血的严重程度**（部位）设定想达到的目标？%计算公式：输注1单位/公斤2%

1单位/公斤2%

——————

＝———

？单位目标%凝血酶原复合物的剂量*间隔

半衰期：18-24小时轻度出血15～30/公斤体重（口腔、鼻、皮下）中度出血30～40/公斤体重（关节、肌肉、血尿、便血）24小时一次重度出血40～50/公斤体重（脑、外伤、手术）冷沉淀每12小时输注1次1～1.5单位/10公斤体重融化后4小时内快速输完血浆每12小时输注1次10～20毫升/公斤效果有限——最多升高到20%左右融化后4小时内快速输完

资源财力受限的国家推荐方案出血类型预期水平A疗程A预期水平B疗程B关节10～20%1～2天*10～20%1～2天*肌肉10～20%2～3天*10～20%2～3天*髂腰肌20～40%10～20%1～2天3～5天*15～30%10～20%1～2天3～5天*头50～80%30～50%20～40%1～3天4～7天8～14天*50～80%30～50%20～40%1～3天4～7天8～14天*咽喉/胃肠30～50%10～20%1～3天4～7天30～50%10～20%1～3天4～7天肾/深部裂伤20～40%3～5天20～40%3～5天手术60～80%30～40%20～30%10～20%术日1～3天4～6天7～14天50～70%30～40%20～30%10～20%术日1～3天4～6天7～14天主要内容血友病的诊断与治疗Ⅲ血友病的临床表现ⅡIV儿童预防治疗血友病概述I42预防治疗的提出根据轻、中型血友病患者自发出血较少的现象,西方国家许多学者尝试通过定期预防替代输注凝血因子，使重型血友病患者体内凝血因子含量长期维持在1%以上，可以大大减少重型血友病患者的出血43预防治疗的概念预防治疗是为了预防出血的发生，规律地注射控制血友病出血的药物，以达到改善血友病患者生活质量的目的的一种治疗方式44

初级预防治疗重型血友病患者2岁前或第1次出血事件后，尚未出现关节损伤之前定期输注凝血因子，以避免自发性出血,希望患者成年时关节仍保持或接近正常的功能次级预防治疗长期：年龄大于2岁，或≥2次关节出血，或出现关节损伤后，定期持续性地输注凝血因子，以减缓关节损伤继续恶化短期：由于频繁出血而进行周期性的短期治疗，以预防反复出血1.SophiaAronis-Vournas.Haema2004;7(suppl.1):S93-S95;预防治疗的分类45预防治疗的特点1、按一定规律，常规注射凝血因子2、在患者未出血时即给予预防性注射3、用于手术前、运动前预防注射以预防出血4、预防关节病变（如肘关节、膝关节）46预防治疗的辅助

---必须配合经济有效的血友病综合关怀

预防损伤是避免出血的重要措施之一

健康生活管理与家庭护理适度锻炼与理疗易感关节的保护措施:如减震鞋、保护垫、护具支架等等任何出血事件的及早充分治疗47预防治疗的好处

减少出血次数，预防严重或威胁生命的出血的发生减少疼痛降低日后关节手术的需要减少身体残疾减少住院时间，降低误工/误课天数提高学习成绩改善生活质量48预防治疗与按需治疗相比，可有效减少关节出血预防治疗能有效地预防出血的发生早期接受预防治疗可明显减少每年关节出血87%2.Manco-Johnsonetal.NEJM2007;357(6):535-54449早期接受预防治疗可使关节损害的危险性降低83%6岁时MRI影像学检查显示，预防治疗可降低关节损害的危险预防治疗能有效保护患者关节2.Manco-Johnsonetal.NEJM2007;357(6):535-54450预防治疗能够明显的减少血友病

患者的误工/误课时间意大利10个血友病中心，84例从按需治疗转入预防治疗的患者3.A.Tagliaferri,et.al.,Haemophilia(2008),1-751预防治疗能提高患儿学习成绩前一年出血发作次数≤11(n=61)＞12(n=63)数学103.699.6阅读102.298.6语言107.6108.6写作97.094.2总分104.4100.6

美国多个血友病治疗中心，6-12岁的重度血友病患儿进行预防治疗的患儿的学习成绩明显高于按需治疗的患儿的学习成绩4.Shapiro,Pediatrics200152预防治疗可显著改善患者生活质量预防治疗可明显改善患者的生活质量5.Royal,et.al.,2002Haemophilia8:44-5053预防治疗的长期获益尽管预防治疗需要费用巨大，但由于明显减少后期并发症的治疗费用和综合关怀的社会总费用，以及提高生活质量后带来的益处，WFH和WHO均推荐预防治疗做为

重型血友病患者的最佳治疗策略54预防治疗的长期获益

丹麦与荷兰学者报道，接受预防治疗的儿童在生长期后（平均21.5岁）停止预防治疗者，有1/3的患者在其后4年的追踪观察期间的出血次数与继续预防治疗的患者无差异，更说明儿童预防治疗在其今后人生中有事半功倍的作用6.血友病,上海科学技术出版社.55重型血友病患者某些频繁出血的中型血友病患者尤其是关节出血的患者轻型血友病患者预防治疗的适用人群7.NFH:/NHFWeb56预防治疗的开始时间

预防治疗应早期开始，推迟预防治疗会增加关节残疾的发生预防治疗每推迟一年，关节越容易出现不可逆的病变

尽早开始预防治疗降低抑制物形成的风险

预防治疗不会增加抑制物的生成的风险，与按需治疗相比，预防治疗组抑制物形成的风险降低60%8.KathelijnFischer,etal.Blood；Volume99,

2337

–

2341.9.BLOOD,1JUNE2007VOLUME109,4648-4654。571.标准剂量方案（血友病A）欧洲建议的预防治疗标准剂量（高剂量方案）：

25～40u/kg/次，每周3次效果：最大限度减少出血和关节损害程度；几乎正常的生活质量指数问题：因子剂量及费用巨大（承受能力）；静脉通道及频繁注射（医从性）；预防治疗的剂量方案－

－生活质量需求与经济、依从性的平衡

目前没有统一标准58预防治疗剂量方案的个体化不同患者FⅧ的半衰期和清除可相差三倍之多；临床观察到近10%重型血友病患者并不常有出血；剂量方案不仅以因子维持水平为目的（＞1％），

更应以临床出血次数判断因子剂量或频次的增减。最佳经济效益比的方法（尤为经济条件有限的国家所重视）592.阶梯渐增方式的剂量方案（加拿大）：Step1每周1次（50u/kg/次）Step2每周2次（30u/kg/次）Step3每周3次（25u/kg/次）或以上评估：单一关节出血超过3次（3月内），或任何关节及肌肉组织出血超过4次者（3月内），或某一级剂量方案下单一关节出血超过5次（任何时间），增加剂量到高一级剂量方案603.中剂量方案15～25u/kg/次，每周2～3次；同样可以达到减少出血事件与减缓关节肌肉损伤的效果；优点：费用=按需治疗，易于被接受。614.低剂量方案10～15u/kg/次，每周2次；相当大程度减少出血与减缓关节肌肉损伤；622010WFH推荐发展中国家

预防治疗剂量方案（会议讨论稿）经济条件稍好，因子用量=2U/capita:10u/kg/次，每周2次或20u/kg/次，每周1次

（相当于每年用量=1000U/kg/年）经济条件一般，因子用量=1U/capita:5u/kg/次，每周2次或10u/kg/次，每周1次

（相当于每年用量=500U/kg/年）适用于儿童2~15岁，体重15~45kg（平均30kg）63预防治疗应该何时结束世界卫生组织建议血友病的预防治疗应该持续到成年时期有研究表明血友病患者在18-22岁的血友病患者可以停止预防治疗，而不会影响到此后的治疗效果10.Haemophilia(2003),9,(Suppl.1),32–3711.RichardsM,et，alHaemophilia.2007Sep;13(5):473-964何时停止长期预防治疗？---有争议从幼儿开始，直到青春期生长发育稳定和骨骼成熟；＞21岁；青春期后可阶梯减少剂量，尽管可能出血次数增加，但关节损害积分并不明显增加；任何时候临时和短期预防都是需要的！65中国现有的血友病治疗制剂2007年66

新鲜冰冻血浆（FFP）未经病毒灭活，仅适合无浓缩物条件时轻中型HA/B。副作用:

血容量增加，病毒感染.国外有经溶媒/去污剂处理过的FFP。67冷沉淀（cryoprecipitate）适用于无浓缩物的轻、中型HA/B(仅发展中国家使用)副作用:病毒感染;FⅧ含量不稳定.683,FVIII浓缩物含FVIII1-3U/mg，1U/kg可提高血浆FVIII2%，含VWF，也可用于VWD。半寿期8-12小时。副作用：病毒感染，抗FVIII抑制物产生。中纯度含FVIII50-200U/mg，利用层析技术制备，不含VWF。高纯度含FVIII3000U/mg，利用离子交换层析或单克隆抗体技术制备，不含VWF，用于FVIII抑制物(中高滴度,10-30BU)的治疗。超高纯度694,基因重组FⅧ（rFⅧ）基因克隆技术制备，1990年美国FDA批准，其生物活性，半减期与血浆FⅧ相似，纯度更高，安全，无病毒污染。主要用于重型HA和抑制物的治疗。价格昂贵，也可产生抗体。7019751980198519881990199219951999Measurestoincreasethepathogensafetyofplasmaproducts血制品病原体安全性提高的方法TimeTreatmentofchoice:cryoprecipitateFirstplasma-derivedfactorconcentrates第一个血浆来源因子制品第一个使用SD灭活的免疫纯化VIII因子产品RecombinantFactorVIIIconcentrates(Kogenate®,Recombinate®)基因重组VIII因子HBVELISAtestingofblooddonationsbecamemandatoryintheUS在美国开始强制实行捐血HBVELISA测试FirstexperimentalHBVinactivationmethoddescribed第一个实验性HBV灭活方法HIVscreeningofplasmadonationsbeganandallnewlotsofFVIIIandFIXaresubjectedtosomevirusinactivationprocedure

(50%ofhemophiliapopulationusingnon-virusinactivatedproductsalreadyinfected)血液捐献HIV筛查开始，所有新生产的VIII和IX因子要求进行病毒灭活FirstHCVELISAlicensed(nearlyallpatientstreatedwithproductsbefore1985wereinfected)第一个HCVELISA方法注册ManufacturersbeganPCRscreeningofplasmapools

onHIV,HBVandHCV开始使用PCR方法筛查HIV，HBV，HCVHCVPCRmandatoryinEropeanUnion欧盟强制要求HCVPCRHIVHCVHAVPrions朊病毒(vCJD)安全性驱动的血友病治疗发展71血浆浓缩制剂，第一个抗血友病因子面市:Hemofil®

70年代早期Dataonfile.BaxterHealthcareCorporation.HootsWK.TransfusMedRev.2001;15(suppl1):3-10.KasperCK,etal.Transfusion.1993;33:422-434.HilgartnerMW.SeminHematol.1991;28(suppl1):6-9.SchimpfK.SeminThrombHemost.2002;28(suppl1):15-24.70年代晚期80年代早期80年代晚期改进病毒灭活技术，加强对献浆员筛查热处理血浆制品80年代中期75%-95%的血友病患者HBV阳性70％的患者有非甲非乙型肝炎3名血友病患者被检出HIV90年代早期二十世纪60年代75%血友病患者HCV阳性分离出乙肝病毒长期依赖凝血因子治疗的血友病患者

是血源性病毒传染病的易感人群72中国血友病患者病毒感染情况

HCVHBVHIVFromNNHFdata2007-2008by王学锋731.预防治疗的因子品种选择根据指南进行推荐：澳大利亚血友病治疗指南6.1.3明确指出，“recombinantfactorVIIIisnowpreferredtotreatmentwithplasma-derivedconcentrates.”英国血友病治疗指南也指出“先天性血友病病人应当选择基因重组产品治疗，特别是在无血浆源性因子暴露史的病人”，以及“血友病A应选择重组因子进行治疗”74美国国家血友病基金会

医学科学咨询委员会（MASAC）推荐将重组FVIII制剂用于血友病A的治疗，尤其是那些先前未接受任何血制品的年轻和新诊断的患者12.MASACrecommendation116.75中国诊疗建议2011年3月发表于《中华儿科杂志》的中国儿童血友病诊疗建议指出“对于尚无血浆暴露的婴幼儿患者，建议使用重组产品进行预防治疗，以减少血浆制品使用可能带来的风险”76预防治疗的因子品种选择合法Kogenate（拜科奇）目前是唯一获得美国FDA和中国SFDA批准用于儿童常规预