新生儿遗传代谢病筛查

新生儿遗传代谢病筛查新生儿疾病筛查是指对每个出生的婴儿，通过先进的实验室检测发现某些危害严重的先天性遗传代谢病，从而早期诊断、早期治疗，避免因脑、肝、肾等不可逆损害所导致的智力、生长发育障碍甚至死亡遗传代谢病遗传代谢病（InheritedMetabolicDisorders，IMD）是指基因突变引起酶缺陷、细胞膜功能异常或受体缺陷导致中间或旁路代谢产物蓄积，或终末代谢产物缺乏引起疾病大多数是常染色体隐性遗传，少数性遗传或伴性遗传单病发病率低，但总体发病率可达活产婴儿的1／500人类孟德尔遗传病统计(2011)疾病种类数量常染色体遗传病18795X-连锁遗传病1124Y-连锁遗传病59线粒体病65合计20043•小分子病氨基酸 苯丙酮尿症、同型胱氨酸尿症、枫糖尿症有机酸 甲基丙二酸血症、丙酸血症、异戊酸血症尿素 先天性高氨血症脂肪酸 氧化异常碳水化合物半乳糖血症、糖原累积症、果糖不耐受症蛋白 家族性高脂蛋白血症、无白蛋白血症金属 肝豆状核变性、Menkes病嘌呤 雷-尼二氏综合症色素 高铁血红蛋白血症、卟啉病激素 克汀病、先天性肾上腺皮质增生症遗传代谢病的种类–已命名600多种先天性蛋白质代谢障碍先天性代谢障碍改善或限制全球发病率苯丙酮尿症苯丙氨酸1：10000－20000土耳其－1：2600枫糖尿病亮氨酸，缬氨酸，异亮氨酸

1：85000在美国的安曼教徒和孟诺派教徒1：380酪氨酸血症苯丙氨酸，酪氨酸1型1：100000高胱氨酸尿症蛋氨酸1：334000爱尔兰－1：65000先天性蛋白质代谢障碍先天性代谢障碍变更或限制全球发病率鸟氨酸代谢障碍蛋白质1：30000丙酸或甲基丙二酸血症缬氨酸，异亮氨酸，蛋氨酸，苏氨酸丙酸：1：100000甲基丙二酸：1：25000－480001型戊二酸尿症赖氨酸，色氨酸1：40000高加索人种亮氨酸代谢障碍亮氨酸异戊二酸血症1：50000遗传代谢病的种类细胞器病溶酶体贮积症粘多糖病，神经节脑苷脂病，等过氧化物酶体病肾上腺脑白质营养不良，等线粒体病

Leigh综合征，MELAS合成缺陷蛋白糖基化异常综合征，等病种多达20000多种，病因复杂，表型复杂可以发生在胚胎～成年各个时期，以儿童多见随着诊断与治疗学研究的进步，遗传性疾病的病因诊断率显著提高，越来越多的疾病成为可治可防的疾病遗传代谢病的临床特征临床表现复杂，可累积单个脏器，也可能导致多脏器损害，引起神经、肾脏、心血管、血液、消化、皮肤、眼、耳等功能损害，导致残障致死率很高，已经成为我国儿童死亡的主要原因之一神经系统表现精神运动发育落后/智力低下惊厥意识障碍，严重时昏迷，死亡共济失调不自主运动肌张力异常肌力下降精神行为异常：烦躁、多动、孤独症倾向消化系统表现在进食碳水化合物或蛋白饮食后出现拒食，呕吐，腹泻，肝大，黄疸，喂养困难（肝脏是最常见的受累器官，多表现为慢性肝炎、肝硬化，反复出现疲乏、食欲差，呕吐、黄疸、浮肿或腹水等。有少数表现为急性肝炎，甚至迅速发展至急性肝功能衰竭）皮肤、毛发异常色素减少：PKU色素增多：肾上腺脑白质营养不良鱼鳞癣：植烷酸沉积症脱发、皮疹：生物素酶缺乏皮肤角质血管瘤：Fabry氏病脆发：Menkes综合征眼部异常角膜浑浊：粘多糖、Fabry病白内障：半乳糖血症，同型胱氨酸尿症青光眼和晶状体半脱位：同型胱氨酸尿症眼底樱桃红斑：神经节苷酯病，尼曼匹克病。耳聋粘多糖脑白质营养不良MenkesSyndrome面容、体态、气味PKU：鼠尿味、枫糖尿症：糖尿味糖原累积病粘多糖代谢紊乱以低血糖、高血氨和代谢性酸中毒最常见低血糖+高乳酸→糖代谢病，低血糖+高乳酸+间歇酮中毒→有机酸尿症高乳酸性代酸→脂肪酸氧化缺陷，丙酮酸脱氢酶缺陷高血氨+轻度代酸→尿素循环障碍病高血氨+中重度代酸→支链氨基酸代谢障碍1934年，挪威生化学家、医生Folling发现PKU患者尿液与FeCl3发生反应生成绿色物质（苯丙酮和苯丙酮酸）1961年，美国Guthrie教授干燥滤纸血片中苯丙氨酸半定量法—细菌增殖抑制试验，使PKU的研究进入了一个新的时代，奠定了新筛的基础新筛的先驱者1973年，Dussault发明了滤纸血斑放射免疫法检测4-7天的新生儿末梢血中的甲状腺素

（T4）1975年，Lrie和Naruse等用滤纸血斑测定促甲状腺素（TSH）进行CH的筛查新的检测技术血串联质谱分析（tandemmassspectrometry,MS/MS）：将两个质谱仪串联后进行二级质谱检测，检测血氨基酸、酰基肉碱等几十种代谢产物，可对几时种代谢病进行筛查和诊断尿气相色谱质谱分析（gaschromatographymass,GC-MS):检测尿有机酸、氨基酸、糖代谢产物已经开展即将开展未开展西藏青海甘肃内蒙古黑龙江

吉林辽宁贵州广西海南湖南江西福建台湾浙江江苏上海山东陕西山西宁夏新疆四川湖北河南安徽云南河北北京天津广东

香港

澳门重庆国内串联质谱开展现状《新生儿疾病筛查管理办法》2009年6月1日起施行本法规定的全国新生儿疾病筛查病种包括先天性甲状腺功能减低症、苯丙酮尿症等新生儿遗传代谢病和听力障碍ACMG关于筛查病种的建议美国医学遗传学会（ACMG）建议将54种疾病纳入到新生儿筛查项目中，包括： 29种首要疾病（CoreCondition）：（见下表）

ACMG推荐的首选筛查项目（29种）有机酸血症（9）

氨基酸代谢病（6）脂肪酸代谢病（5）血红蛋白病（3）

其他疾病（6）Hb

S/SHb

S/AHb

S/CMCADVLCADLCHADTFPCUDIVAGAIHMGMCDMUT3-MCCPKUMSUDHCYSCITASATYPⅠCHBIOCAHGALTHEARCFCb1A,BPROPBKT

25种次要疾病（secondary

targets）。即疾病属于首要疾病鉴别诊断的一部分。

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美国新生儿筛查概况•筛查政策：无国家筛查政策，51个州独立法律管辖筛查•筛查量：4,000,000/年•筛查项目： •51个州共同的法定筛查项目 内分泌病：CH、CAH 血红蛋白病：S/S、S/A、S/C 其它：BIO、CF、GALT 脂肪酸代谢疾病：LCHAD、MCAD、VLCAD 有机酸代谢疾病：GA-I、HMG、IVA、Cbl-A,B、BKT、MUT、PROP 氨基酸代谢疾病：ASA、CIT、HCY、MSUD、PKU •部分州的法定筛查项目还包括：听力、CCHD、SCID、G6PD、TOXO、5-OXO等。•筛查费用： •个人支付、第三方支付、医疗补助计划（Medicaid）等

新生儿筛查和遗传代谢病领域最成功、最经典的病种：先天性甲低苯丙酮尿症

先天性甲状腺功能减低症疾病危害严重，导致智力低下、生长障碍世界各国甲低的发病率为1/1000-1/5000我国3500万筛查资料显示：发病率1/2050，每年新增5300例，累计患者26万例随着新生儿疾病筛查的推广，规范疾病的诊断治疗非常重要2012年全国各省CH发病率情况（1/万）

甲状腺激素的生理作用氧化产热加速细胞内氧化过程，产热↑、基础代谢↑蛋白质促进蛋白质合成，增加酶活力糖促进糖原分解、利用脂肪促进脂肪分解、利用水维持组织间隙大分子物质由淋巴管吸收回血无机盐影响钙、磷的周转率维生素参与维生素代谢，尤其维生素组织促进组织、细胞生长发育成熟骨骼促进骨、软骨的生长发育、钙磷沉积大脑促进大脑皮层细胞增生、分化、成熟

对神经系统的作用小儿大脑皮层生长成熟过程大脑皮层：孕2月形成孕5月分化胎儿期末－出生8月增生、分化高峰

3岁分化完成大脑皮层的分化成熟过程必需有甲状腺激素的参与

临床表现新生儿期症状生理性黄疸延迟腹胀、便秘，易误诊为巨结肠代谢率低表现为睡眠多反应迟钝，哭声低、声嘶、喂养困难、体温低、末稍循环差

典型症状（半年后）

特殊面容和体态面容：眼距宽、鼻梁宽平；舌大而厚，常伸出口外；面部粘液水肿，眼睑浮肿；头大颈短体态：身材矮小，四肢短小，上部量/下部量>1.5智力低下生理功能低下四少-少食、少哭、少动、少汗五慢-呼吸慢、脉搏慢、反应慢、生长慢、肠动慢六低-体温低、血压低、肌张力低、哭声低、心音低、心电压低鉴别诊断贫血佝偻病软骨发育不全先天性巨结肠先天愚型粘多糖病误诊情况：

27例在院内外多次就诊，曾误诊为贫血8例次，先天性巨结肠6例次（其中2人手术），佝偻病5例次，脑发育障碍5例次，营养不良4例次，先天愚型2例次，GHD2例次，新生儿败血症1例次

临床误诊误治杂志1999,1（12）新生儿先天性甲低的筛查我国新生儿甲低筛查起始1981年目的：早期诊治，预防智能障碍只检出原发性甲低和高TSH血症方法：出生72h后，7天之内，足跟采血，滴于滤纸片，测干血滤纸片TSH值低或极低出生体重儿由于下丘脑-垂体-甲状腺轴反馈建立延迟，可出现TSH延迟升高，为防止假阴性，可在生后2-4周或体重超过2500g时重新采血复查FT4、TSH约5%的先天性甲低患儿无法通过新生儿筛查系统检出全国不同地区新生儿筛查率

新生儿筛查与治疗T4↓,TSHN,T4N，TSH↑持续性THS↑（6-10mμ/L，在第1月）T4↓（＜3μg/dl）延迟TSH↑复查TT4,FT4,TSH暂时性甲低中枢性甲低TBG缺乏临床表现与中枢性甲低一致开始治疗暂时性/永久性轻型甲低下丘脑-垂体-甲状腺轴成熟延迟TH抵抗唐氏综合征复查TSH在2-4周孤立性低T4血症（每月监测T4浓度）TSH正常2周以内复查TSH，TT4、FT4持续TSH↑（＞10mμ/L）不治疗

治疗3年再评价甲状腺功能低体重儿，极低体重儿足月儿病态足月儿在2周复查TT4，FT4,TSH持续T4↓，TSH↑开始治疗AmericanAcademyofpediatrics.PEDIATRICS2006;117:2290-2303先天性甲低预后先天性甲低病人治疗越早，预后越佳，新生儿疾病筛查的逐步开展使病人有可能在出生后1月内甚至更早得到确诊和治疗，从而获得最佳的最终IQ。文献表明筛查检出的CH经早期治疗者平均IQ仅比正常对照组减少6.3。如出生时甲低病情较重（T4水平极低，甲状腺缺如）者，则对今后智商具有高危性影响，遗留神经系统后遗症可能性较大。大多数早期治疗病例均可获得较高智商，苯丙酮尿症（PKU）是又称为高苯丙氨酸血症，是一种较常见的遗传性氨基酸代谢病，遗传模式为常染色体隐性遗传。主要由于肝脏苯丙氨酸羟化酶（PAH）或合成辅酶四氢生物蝶呤（BH4）的相关酶缺乏或活性低下，导致苯丙氨酸（Phe）代谢障碍，苯丙氨酸及酮酸蓄积并从尿中大量排出而得名。本病发病率具有种族和地域差异，我国目前统计约为1／11000，且北方高于南方。苯丙酮尿症2012年全国各省PKU发病率情况（1/万）苯丙酮酸尿症---发病机理

典型PKU是由于患儿肝细胞内缺乏苯丙氨酸羟化酶

非典型PKU是缺乏苯丙氨酸羟化过程中所必需的辅酶临床症状更重、治疗更困难发病率占苯丙酮尿症患儿的1%左右苯丙酮尿症---分类苯丙酮尿症---临床表现神经系统：智能落后、多动、癫痫智力损害（进行性）：生后3-6月出现，如不治疗将造成中度至极重度智力低下近半数合并癫痫烦躁、易激惹、抑郁、多动、孤独症倾向等精神行为异常外貌：毛发、皮肤和虹膜色泽变浅；

皮肤干燥，湿疹其他：汗、尿有鼠尿臭味PKU的上述症状大部分是可逆的

PKU,11月PKU双胎,22岁苯丙酮尿症---诊断本病为少数可治性遗传代谢病之一，应力求早期诊断和治疗，以避免神经系统的不可逆性损伤新生儿筛查是目前早期发现本病的有效手段实验室检查苯丙酮尿症---治疗重视膳食管理必需的可以延长生命复杂需要临床管理苯丙酮尿症的膳食管理膳食监测食物纪录血液中苯丙氨酸的水平通过复杂的膳食管理，对PKU进行治疗限制饮食降低不能被分解的氨基酸水平低水平的苯丙氨酸（Phe）＝低水平的蛋白质限制或清除含苯丙氨酸高的食物很多营养素不足很多“允许”的食物能量不足单纯的限制性饮食不能满足营养需求低苯丙氨酸膳食禁食：肉、鱼、鸡肉、火鸡、牛奶