肺癌脑转移的药物治疗

非小细胞肺癌脑转移的药物治疗肺癌脑转移发生率很高脑转移是肺癌常见的转移部位，也是患者致死的主要原因之一。10%的患者就诊时出现；25-40%的患者治疗过程中出现；NSCLC脑转移发生率高到低：腺癌大细胞未分化癌鳞癌

男

肺和支气管癌28%

前列腺癌11%

结直肠癌 8%

胰腺癌6%

白血病4%

女

肺和支气管癌26%

乳腺癌15%

结直肠癌 9%

胰腺癌 7%

卵巢癌 6%1.AmericanCancerSociety.CancerFacts&Figures2011.2.LangerCJ,etal.JClinOncol2005;23:6207-6219

3.ZabelA,etal.LungCancer2004;45(Suppl.2):S247-S252.MujoomdarA,etal.Radiology.2007;242(3):882-8.肿瘤大小、N分期、细胞类型与NSCLC脑转移P=0.001P=0.001P=0.017NSCLC脑转移患者的临床症状MujoomdarA,etal.Radiology.2007;242(3):882-8.NSCLC脑转移患者的预后较差治疗选择中位生存时间（MST)支持治疗+糖皮质激素2个月全脑放疗（多发病灶）6个月手术or立体定向放疗（SRS)（1-3个病灶）9.4-10个月化疗药物5-8个月靶向药物（EGFR-TKI）18个月血脑屏障对脑转移瘤治疗的影响非小细胞肺癌脑转移的治疗化疗药物EGFR-TKIs药物:厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼ALK-TKIs药物：克唑替尼、Alectinib抗血管生成药物：贝伐珠单抗内容血脑屏障对脑转移瘤治疗的影响非小细胞肺癌脑转移的治疗化疗药物EGFR-TKIs药物:厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼ALK-TKIs药物：克唑替尼、Alectinib抗血管生成药物：贝伐珠单抗内容

脑屏障的结构脑屏障由以下3部分组成：a.血-脑屏障；(低通透)b.血-脑脊液屏障；(低通透)c.脑脊液-脑屏障；(高通透)脑脊液与脑组织细胞外液成分相似AS:星形胶质细胞；N:神经元；CSF:脑脊液血脑屏障（blood-brainbarrier,BBB）星形胶质细胞周细胞内皮细胞基底膜血脑屏障的组成

第一层：脑毛细血管的内皮细胞间衔接得十分紧密，不像其他组织的血管内皮细胞那样有较大的缝隙；第二层：脑毛细血管的内皮细胞外有个基底膜，这个膜是连续的；第三层：脑毛细血管壁外表面积的85%都被神经胶质细胞的终足所包围脑血管障壁几乎不让所有的物质通过，除了氧气、二氧化碳和血糖；大部分的药和蛋白质由于分子结构过大，一般无法通过。SteegPSetal.NatRevCancer.2011May;11(5):352-63TKI在脑脊液中的浓度低于血浆的1/101.日本京都大学医学院2.美国田纳西州儿童医院3.日本仙台东北大学4.美国波士顿医院5.哈佛医学院6.北京协和医院7.华西医院1.YosukeTogashietal,CancerChemotherPharmacol,2011,68:1089-1092;2.AlebertoBetal.ClinCancerRes2007;13:1511-1515;3.MasudaT,etal.CancerChemoPharm,2011,67:1465-1469;4.TogashiY,etal.JThoracOncol,2010,5:950-955;5.TohokuJ.Exp.Med2008,214,359-363;3.JClinOncol.2006Sep20;24(27):4517-20;6.WangMetal.JClinOncol,29,2011,abstract76082014年CSCO年会厦门

转移瘤血脑屏障完整性破坏IsaiahJFidler,etal.2012结肠癌裸鼠模型a,b肿瘤小于1mm，荧光位于血管内；c,d肿瘤大于4mm，荧光成弥散性分布，周围脑实质血脑屏障仍然存在

2014年CSCO年会厦门

转移瘤血脑屏障得到破坏紫杉醇的药物分布浓度，包括瘤体中心，瘤体边缘，瘤体周围正常脑组织；A.为胶质瘤，B为转移性黑色素瘤，瘤体边缘的药物浓度为胶质瘤的2.46倍（P=0.03）不同影像学对同一颅内病灶的分析显示的病变范围不同，18F-DOPAPET-CT(A),T1-CEMRI(B),andT2-FLAIRMRI(C)A,PET-CT标准T/N>2.0.NeuroOncol2013;15:1058-1067转移瘤存在部分血脑屏障完整的组织血脑屏障对脑转移瘤治疗的影响非小细胞肺癌脑转移的治疗化疗药物EGFR-TKIs药物:厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼ALK-TKIs药物：克唑替尼、Alectinib抗血管生成药物：贝伐珠单抗内容脑转移瘤化疗的治疗疗效AuthorNSelectionTreatmentBrainRR(%)Lung

RR(%)MST(months)Cortesetal.26NSCLCCisplatin/paclitaxel/vinorelbineorgemcitabine38505Fujitaetal30NSCLCCisplatin/ifosfamide/irinotecan506212.7Cottoetal31NSCLCCisplatin/fotemustine23NA4Minottietal23NSCLCCisplatin/teniposide35265Franciosietal43NSCLCCisplatin/etoposide30NA8Robinetetal.76NSCLCCisplatin/vinorelbine2721NABarlesietal.43NSCLCCisplatin/pemetrexed41.934.97.4Bailonetal.26NSCLCCarboplatin/pemetrexed40NA9.1Leeetal48NSCLCGemcitabine/vinorelbine28289.1一线治疗：颅内颅外有效率相似GFPC07-01试验：培美曲塞/顺铂

一线治疗非小细胞肺癌无症状脑转移入组患者：NSCLC伴无症状脑转移既往未接受化疗(一线)ECOG

PS：0-2分不能进行手术或根治性放疗主要终点：颅内ORR次要终点：PFS

OS安全性力比泰500mg/m2+顺铂75mg/m2q3w*4-6前瞻性单臂多中心II期试验27位患者在接受力比泰治疗结束或进展后接受全脑放疗BarlesiF,etal.AnnOncol.2011Nov;22(11):2466-70.有效率分析颅内(%)颅外(%)整体(%)完全缓解1(2.3)00部分缓解17(39.5)15(34.9)15(34.9)疾病稳定18(41.9)19(44.2)16(37.2)疾病进展6(13.9)8(18.6)11(25.6)颅内ORR:

41.8%颅外ORR:

34.9%整体ORR:

34.9%42例可评估（36例腺癌）BarlesiF,etal.AnnOncol.2011Nov;22(11):2466-70.BearzA,etal.LungCancer2009;articleinpress.替莫唑胺联合放疗的疗效联合应用WBRT及长期低剂量口服TMZ耐受良好，但WBRT及TMZ联合治疗模式对于脑转移的抗肿瘤作用尚需进一步探索。替莫唑胺的研究145名NSCLC无BM患者接受1线双药联合化疗至少2周期TMZ组（d1-d21q4w，共6周期）12个月内影像学确诊BM为主要观察终点观察组HunterBoggs,etal.ClinicalLungCancer,2014替莫唑胺的III期临床试验RTOG0320结论：在中位进展期、中位生存期方面，TMZ组与观察组之间无明显差异。TMZ单药化疗没有降低高危NSCLC患者BM发生率。研究结果化疗方案的选择应依据原发肿瘤的敏感性血脑屏障对脑转移瘤治疗的影响非小细胞肺癌脑转移的治疗化疗药物EGFR-TKIs药物:厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼ALK-TKIs药物：克唑替尼、Alectinib抗血管生成药物：贝伐珠单抗内容EGFR突变NSCLC患者更易发生脑转移手术切除的肺腺癌患者脑转移复发风险

HR=4.49,95%CI:1.20–16.80p=0.02602040monthsCumulativeincidence00.511.52BrainmetastasesaccordingtoEGFRmutationWildEGFRmutantEGFREGFR突变患者脑转移复发风险增加349%JThoracOncol.2014Feb;9(2):195-9.EGFR突变的肺腺癌患者更容易发生脑转移(OR=3.83,95%CI:1.72–8.55,p=0.001)JThoracOncol.2011;6:1287–1289造影剂钆注射后头颅MRI的T1加权图像：小脑有两个有增强信号的转移病灶把[C11]-厄洛替尼作为示踪剂的PET/CT图像和头颅MRI图像进行整合：小脑的这两个转移病灶有明显的[C11]-厄洛替尼浓聚正常脑组织则没有[C11]-厄洛替尼浓聚厄洛替尼选择性的富集于脑转移灶用同位素C11标记的厄洛替尼作为PET的示踪剂获知厄洛替尼能在NSCLC颅内转移灶中的浓聚。吉非替尼脑转移瘤组织中浓度富集吉非替尼在脑转移小鼠模型的血浆、脑组织以及CSF浓度（50、200mg/kg）1.吉非替尼富集于肿瘤组织的特性：脑组织药物浓度远高于CSF药物浓度，与人体药代动力学肿瘤组织药物浓度/血药浓度相似。2.提高吉非替尼的剂量可使脑转移灶的药物浓度升高CTONG0803：

厄洛替尼二线治疗无症状NSCLC脑转移的II期研究主要终点：PFS颅内病灶PD或出现脑转移症状厄洛替尼150mg/天伴有无症状脑转移的NSCLC一线含铂双药治疗2~6个周期后颅外病灶无进展腺癌或EGFR活性突变ECOG0~2分18－75岁

(n=48)WuY.L.AnnOncol.2013;4(24):993-999.野生型(n=15)外显子19缺失(n=4)L858R缺失(n=4)未知(n=25)总计(n=48)CR00112(4.2%)PR5411626(54.2%)ORR5421728(58.3%)SD20158(16.7%)DCR743636(75.0%)PD801211(22.9%)未评估00011(2.1%)PFSi=颅内PFSPFS=确认的形态学证实的颅内或颅外PFSWuY.L.AnnOncol.2013;4(24):993-999.时间(月)010203040020406080100PFS/OS率(%)组N事件中位(月)mPFSimPFSmOS48484839413610.139.6718.90厄洛替尼二线治疗无症状NSCLC脑转移PFS近10m,OS达18.9mmPFS=15.2月（EGFR突变，n=8）mPFS=

4.4月（EGFR野生，n=15）mPFS=14.9月（EGFR状态未知n=25）Y-L,Wu,et.al.AnnalsofOncology.2013;24(4):993-9厄洛替尼在EGFR突变脑转移患者疗效更佳突变型vs.野生型：P=0.02突变型vs.未知：P=0.44野生型vs.未知：P=0.02EGFR-TKI在敏感突变人群的疗效EGFR-TKI在敏感突变人群的疗效EGFR-TKI伴有脑转移的NSCLC的荟萃结果增加剂量或改变用药方式换用新一代EGFR-TKIs其它治疗手段：联合放疗？EGFR-TKICNS失败后的处理52岁不吸烟女性，诊断为转移性NSCLC，EGFRexon18G719A，服用吉非替尼，进展后给予化疗，化疗过程中出现脑转移，给予全脑放疗。给予常规剂量厄洛替尼，4个月后脑部病灶进展，厄洛替尼加量至300mg/d使用2月后复查MRI。FigB:erlotinib300mg/d给药EGFR-TKI加倍剂量后起效EGFR-TKI脉冲式给药后起效PR：6/9（67%），SD：2/9（22%），PD：1/9（11%）mTTP：2.7月，mOS：12月颅内转移灶未检测到EGFR获得性耐药突变基因EGFR-TKI改变用药方式后起效机制？Anotherway？新一代EGFR-TKIsAZD3759更易通过BBBAZD37591期临床研究EGFR突变脑转移患者应用TKI治疗EGFR-TKI联合放疗用于NSCLC的荟萃结果进行中的临床研究R未经化疗，初治/IIIB/IV期NSCLC/多发脑转移EGFR突变/KPS评分≥70GPAscore0.5-3.5(n=224)WBRT（40Gy/20#）厄洛替尼150mg/d*6然后同步WBRT（40Gy/20#）ENTER研究设计(NCT01887795)主要终点：至CNS进展时间2013.8~2016.8初治或二线伴脑转移NSCLCEGFR敏感突变脑实质转移灶≧318-75岁预期生存≧12周PS评分0-1分埃克替尼组125mgtid全脑放疗组30GY/3GY/10次±化疗随机1：1BRAIN研究设计埃克替尼+标准化疗埃克替尼125mgtid全脑放疗+埃克替尼/化疗生存随访单纯颅内单纯颅外颅内外同时PDPDPD血脑屏障对脑转移瘤治疗的影响非小细胞肺癌脑转移的治疗化疗药物EGFR-TKIs药物:厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼

ALK-TKIs药物：克唑替尼、Alectinib抗血管生成药物：贝伐珠单抗内容PingYang,etal.JThoracOncol.2012;7:90–97ALK阳性NSCLC患者易发生脑、肝转移ALK阳性NSCLC易发生脑转移克唑替尼治疗ALK+NSCLC研究PROFILE1005，1007中脑转移患者疗效数据汇总回顾性分析从PROFILE1005，1007中共纳入275名基线为无症状脑转移患者。Costa,etal.2013WCLC,MO07.02.研究结果未放疗患者,

n=109经放疗患者,n=16612周时DCR63%65%12周时ORR53%46%12周时颅内DCR56%62%12周时颅内ORR7%7%结论：不论治疗前是否接受放疗，克唑替尼治疗均可以达到12周时60%左右的脑转移控制率；前瞻性的研究可以帮助确认克唑替尼对于延迟颅内进展的效能。PROFILE1014研究设计主要入组标准FISH法测定ALK阳性a局部晚期，复发或转移性非鳞NSCLC无既往系统性治疗的晚期患者ECOGPS0−2病灶可测量经治疗稳定的脑转移患者可入组N=343克唑替尼

250mgBIDPO,

连续用药(N=172)培美曲塞

500mg/m2

+

顺铂75mg/m2

或卡铂AUC5–6q3w,

≤6个周期

(N=171)研究终点主要终点PFS(RECISTv1.1,IRR审核)次要终点ORROS安全性

患者生活质量报告(EORTCQLQ-C30,LC13,EQ-5D)随机分组

疾病进展后允许交叉至克唑替尼组c

aALK状态由中心实验室检测，采用Abbott‘sVysisALKBreakApartFISHProbeKit

b分层因素：ECOGPS(0/1vs.2)，亚洲人vs.非亚洲人，脑转移

（有vs.无）cIRR审核b

研究时间：2011-01–2013-07SolomonBJ,etal.NEnglJMed2014;371:2167−77整体人群及基线时有/无脑转移的系统疗效基线特征：克唑替尼组与化疗组均有22%患者在随机入组时，伴有脑转移aByIRR;batbaseline;ctwo-sidedlog-ranktest(ITTpopulation:stratified;patientsubgroupswith/withoutbaselinebrainmetastases:unstratified);dcrizotinibvs.chemotherapy;etwo-sidedPearsonχ2test克唑替尼显著提高ITT人群、基线时有/无脑转移人群的疾病有效缓解率整体人群及基线时有/无脑转移的系统疗效基线特征：克唑替尼组与化疗组均有22%患者在随机入组时，伴有脑转移aByIRR;batbaseline;ctwo-sidedlog-ranktest(ITTpopulation:stratified;patientsubgroupswith/withoutbaselinebrainmetastases:unstratified);dcrizotinibvs.chemotherapy;etwo-sidedPearsonχ2testHR0.450.40.51(95%CI)(0.35–0.60)(0.23–0.69)(0.38–0.69)Pc<0.001<0.001<0.001克唑替尼显著降低ITT人群、基线时有/无脑转移人群的疾病进展风险整体人群及基线时有/无脑转移的颅内疗效NR,notreached;atimefromrandomizationtofirstdocumentationofintracranialtumorprogressionbyIRR;btwo-sidedlog-ranktestCriz

(n=39)Chemo(n=40)Events,n(%)9(23)12(30)Median,mo15.712.5HR(95%CI)0.45(0.19−1.07)Pb0.063基线时有脑转移基线时无脑转移51015253526159773103020100000132131Time(months)939256323311203711000Probabilityofnoprogression(%)CrizotinibChemotherapyNo.atrisk39400100806040200Time(months)CrizotinibChemotherapyNo.atrisk5101525353020Probabilityofnoprogression(%)0100806040200Criz

(n=132)Chemo(n=131)Events,n(%)16(12)14(11)Median,moNRNRHR(95%CI)0.69(0.33−1.45)Pb0.323克唑替尼治疗ALK（+）NSCLC脑转移的机制研究药物血浆浓度脑脊液浓度脑/血比值吉非替尼13730nmol/L39.4nmol/L0.011厄洛替尼2980nmol/L19nmol/L0.02克唑替尼3237nmol/L0.616nmol/L0.0026JackmanDM,etal.JClinOncol2006;.2.YangH.TargetedOncology.2014；3.CostaDB,etal.JClinOncol2011;29:e443-5.克唑替尼IC50值：240nmol/LDMSO0.0010.010.1110020406080100120A549(KRASG12S)H3255(EGFRL858R)HCC827(EGFRdelE746_A750)H3122(EML4-ALKE13A20)克唑替尼(μM)细胞存活率(%)在一项研究中，接近一半（46%）的患者首先出现进展的部位是中枢神经系统（CNS），提示CNS剂量不足1另一项伴脑转移但未接受脑部放疗的研究中，患者在接受克唑替尼治疗出现非既定目标或新病灶进展时，CNS是最常见的进展部位，发生率为70%2在目前可用的靶向治疗中，脑转移的发生率在那些持续存活的患者中随着时间的推移会不断升高3克唑替尼的CNS耐药克唑替尼治疗后进展处理克唑替尼进展后继续治疗疗效研究结论：对于CNS转移病灶控制良好的孤立性CNS进展的ALK重排NSCLC患者，放疗后持续克唑替尼治疗可作为治疗选择之一二代ALK抑制剂Alectinib研究:NP28673NP28673(中位随访时间：47周)Ceritinib:ASCEND-2Ouet.al,JCO.2015.63.9443既往接受过克唑替尼治疗失败的ALK+局晚期或转移性NSCLC患者N=138Alectinib600mgBId直至PD或不能耐受毒性或自动退出*主要终点：ORR（IRC）次要终点：CNS有效性（IRC）；PFS；OS；PKprofile；tolerabilityprofile；safety*：如果研究者认为患者可以获益的话，可在PD后继续接受Alectinib治疗IRC：独立评审委员会ALK+NSCLC脑转移患者接受Alectinib治疗效果显著NP28673(中位随访时间：47周)Ceritinib:ASCEND-2Ouet.al,JCO.2015.63.9443ORR=57%，DCR=87%ALK+NSCLC脑转移患者接受ALK抑制剂效果显著Toyokawa.etal,CancerMetastasisRev(2015)34:797–805时间PD时脑转移WBRTorSRS+维持治疗Crizotinib无症状脑转移Crizotinib+放疗TKI维持治疗有症状脑转移驱动基因阳性脑转移患者治疗策略驱动基因阳性脑转移患者治疗策略TKI治疗过程出现脑转移TKI+放疗时间出现脑转移PDTKI

PD

PD二代TKI+放疗免疫治疗二代TKI其它治疗血脑屏障对脑转移瘤治疗的影响非小细胞肺癌脑转移的治疗化疗药物EGFR-TKIs药物:厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼ALK-TKIs药物：克唑替尼、Alectinib抗血管生成药物：贝伐珠单抗内容PASSPORT:贝伐珠单抗应用NSCLC脑转移安全性前瞻临床研究大部分病人接受了全脑照射治疗大部分病人同时应用了类固醇、抗癫痫或抗凝治疗大部分病人为多发性脑转移灶主要终点指标：一线或二线病人中有症状的2级以上脑出血发生率次要终点指标：所有病人中AE发生率，一线治疗的OS非鳞NSCLC

经治脑转移n=115,PS0-1允许同时非甾体抗炎、抗凝、抗血小板、抗癫痫治疗由研究者决定的一线或二线治疗＋Bev15mg/kgq3w贝伐珠单抗15mg/kgd1,q3wPD放疗4周手术3月*SrivastavaG,etal.JTO,2009,4(3):333.贝伐珠单抗应用NSCLC经治脑转移安全性良好80.0%的患者接受了WBRT多数患者同时应用了类固醇、抗癫痫或抗凝对症治疗78.3%的患者为多发性脑转移灶结果：未出现1~5级脑出血事件。Socinskietal.JCO2009，27:5255-5261。BRAIN：一项贝伐珠单抗联合一线化疗或二线厄洛替尼治疗未经治疗的无症状脑转移非鳞NSCLC患者的非对照性II期研究*如果发生>3例(B+CP)或>2例(B+E)的脑出血事件(ICH)，则该研究停止B:贝伐珠单抗联15mg/kgq3w,一线≤6周期;C:卡铂AUC6q3w;P:紫杉醇200mg/m2q3w;E:厄洛替尼

150mg/d基线特征B+CP(n=67)B+E(n=24)男性,n(%)46(68.7)11(45.8