药物性肝损伤基层诊疗指南(实践版·2019)

药物性肝损伤基层诊疗指南（实践版·2019）制作——医学小菜2021年1月目录一、定义与分类二、病因与机制三、临床表现四、诊断五、鉴别诊断六、转诊建议七、治疗八、风险管理与健康教育一、定义与分类定义DILI是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂及传统中药、天然药、保健品、膳食添加剂（TCM⁃NM⁃HP⁃DS）及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤。定义与分类引起DILI的常见药物：非甾体类抗炎药（NSAIDs）、抗感染药物（含抗结核药物）、抗肿瘤药物、中枢神经系统用药、心血管系统用药、代谢性疾病用药、激素类药物、某些生物制剂和TCM-NM-HP-DS等是引起DILI的常见药物。对乙酰氨基酚是引起急性肝衰竭最主要的原因。引起DILI的中药有：何首乌，含吡咯双烷生物碱的植物土三七等，治疗骨质疏松、关节炎、白癜风、银屑病、湿疹、痤疮等疾病的某些复方制剂。导致妊娠期DILI常见的药物有：甲基多巴、胼苯达嗪、抗菌药物、丙基硫氧嘧啶（PTU）及抗逆转录病毒药物等。分类1.按病程分类：可分为急性和慢性。急性DILI指DILI发生6个月内，肝功能恢复正常，无明显影像学和组织学肝功能损伤证据。慢性DILI指DILI发生6个月后，肝功能仍持续异常，或存在门静脉高压或慢性肝损伤的影像学和组织学证据。DILI绝大多数为急性。2.按受损靶细胞分类：可分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型及肝血管损伤型。其中前3种类型可根据R值划分，R值=血清[丙氨酸转氨酶（ALT）实测值/ALT正常值上限（ULN）］/［碱性磷酸酶（ALP）实测值/ALPULN]分类（1）肝细胞损伤型：占DILI的90%。血清生化学特征为ALT=3倍ULN且R值≥5；组织学以肝细胞坏死以及汇管区淋巴细胞和嗜酸性粒细胞浸润为特征。对乙酰氨基酚和异烟阱为病因代表性药物。（2）胆汁淤积型：血清生化学特征为ALP>2倍ULN且R值≤2；临床表现为黄疸和瘙痒；组织学以毛细胆管型胆汁淤积为其特征。雌激素和雄激素为病因代表性药物。分类（3）混合型：血清生化学特征为ALT=3倍ULN，ALP>2倍ULN且2<R值<5；临床表现常有黄疸；组织学改变以毛细胆管胆汁淤积伴肝细胞坏死和汇管区炎症细胞浸润为特征。诱导此型肝损伤的药物较多，别嘌呤醇、阿莫西林-克拉维酸和硫唑嘌呤为代表性药物。（4）肝血管损伤型：此型相对少见，且发病机制尚不清楚。临床类型包括肝窦阻塞综合征/肝小静脉闭塞病（SOS/VOD）、紫癜性肝病（PH）、巴德-吉亚里综合征（BCS）、特发性门静脉高压症（IPH）等。导致血管性肝损伤的药物包括含有吡咯里西啶生物碱的草药、某些化疗药物、激素、避孕药、免疫抑制剂和抗逆转录病毒药物等。分类3.按发病机制分类：可分为固有型DILI和特异质型DILI13.16]。固有型DILI具有可预测性，与药物剂量密切相关，潜伏期短，个体差异不显著，该型较少见；特异质型DILI具有不可预测性，个体差异显著，与药物剂量无相关性，临床表现多样化，临床较常见。二、病因导致DILI的药物可分为可预测性和不可预测性两类。可预测性药物是指一旦使用该药物绝大多数人出现肝损伤，呈剂量依赖性，并与用药时间相关，代表性药物有对乙酰氨基酚、胺碘酮、环磷酰胺、环孢素、甲氨蝶呤等。不可预测性药物是指肝损伤程度与该药物剂量和疗程无关，常发生在一些过敏或代谢特异体质的患者，由机体免疫介导，临床上出现类似急、慢性肝炎或自身免疫性肝病的临床表现。大多数药物是不可预测的。危险因素DILI危险因素包括高龄、女性、妊娠、饮酒、联合使用药物、合并慢性肝病、合并艾滋病等。年龄因素对发病率的影响与增加用药相关。女性被认为是某些特定药物相关DILI的危险因素，如米诺环素和呋喃妥因；慢性乙型肝炎和丙型肝炎可被认为是抗HIV和抗结核治疗相关DILI的危险因素。药物相关风险因素包括药物剂量、肝脏药物代谢、亲脂性、药物相互作用、特殊化学成分、线粒体危害、肝胆转运抑制等。发病机制DILI发病机制复杂，包括药物的直接肝毒性和特异质性肝毒性作用。药物的直接肝毒性指摄入人体内的药物和/或其代谢产物对肝脏产生的直接损伤，常呈剂量依赖性和可预测性，药物的直接肝毒性可进一步引起其他免疫和炎症反应的肝损伤机制。特异质性肝毒性指因个体药物代谢异常、药物介导免疫损伤或个体遗传差异等因素，导致个体DILI的易感性增加。三、临床表现急性DILI潜伏期一般在1～4周，多数患者无明显症状，仅有血清ALT、天冬氨酸转氨酶（AST）及ALP、y-谷氨酰转肽酶（GGT）等指标不同程度的升高；部分患者有乏力、食欲减退、厌油、肝区胀痛及上腹不适等消化道症状；淤胆明显者可有全身皮肤黄染、大便颜色变浅和瘙痒等；少数患者可有发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多、关节酸痛等过敏表现，还可能伴有其他肝外器官损伤的表现；病情严重者可出现急性肝衰竭或亚急性肝衰竭。慢性DILI临床上表现为慢性肝炎、肝纤维化、代偿性和失代偿性肝硬化、自身免疫性肝病（AIH）样DILI、慢性肝内胆汁淤积和胆管消失综合征（VBDS）等；少数患者还可出现SOS/VOD及肝脏肿瘤等，SOS/VOD可呈急性，并有腹水、黄疸、肝脏肿大等表现。四、诊断1.诊断方法：DILI诊断是排除性诊断，全面细致地追溯可疑用药史和除外其他肝损伤的病因对于建立DILI的诊断至关重要。DILI诊断的基本条件（1）有药物暴露史。（2）可能有危险因素和药物以往的肝毒性信息。（3）肝脏损伤发生在相应的潜伏期，通常在1~4周。（4）排除其他原因或疾病所致的肝功能损伤。（5）停药后，肝功能指标有所改善。（6）偶尔再次给药，迅速激发肝损伤。其中（1）（2）是诊断DILI的必要条件，（3）~（6）是非必要条件。诊断流程图DILI严重度分级目前国际上通常将急性DILI的严重程度分为1~5级，中华医学会肝病学分会药物性肝病学组制订的《药物性肝损伤诊治指南》中将DILI分为0-5级。五、鉴别诊断1.鉴别诊断要点：DILI需与各型病毒性肝炎、代谢相关脂肪性肝病（NAFLD）、酒精性肝病、AIH、原发性硬化性胆管炎（PSC）、肝豆状核变性、a1抗胰蛋白酶缺乏症、血色病等各类肝胆疾病相鉴别。使用化疗药或免疫抑制剂且合并乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）标志物阳性的患者，若出现肝功能异常或肝损伤加重，应注意鉴别是HBV或HCV再激活，还是化疗或免疫抑制剂所致的肝损伤。对正在接受一线抗病毒治疗的艾滋病患者，若合并HBV或HCV标志物阳性且出现肝损伤，应注意抗逆转录病毒药物所致肝损伤与肝炎病毒复制再激活所致肝损伤之间的鉴别。鉴别诊断2.与AIH等的鉴别：下列3种情况需特别注意两者鉴别：①在AIH基础上出现DILI；②药物诱导的AIH（DIAIH）；③自身免疫性肝炎样的DILI（AL-DILI）。AL-DILI最多见，对糖皮质激素应答良好且停药后不易复发支持AL-DILI的诊断。肝组织学是鉴别的主要手段，典型AIH的组织病理学特征包括界面性肝炎、浆细胞浸润、肝细胞玫瑰花样改变和淋巴细胞淤积，而AL-DILI可见汇管区中性粒细胞和嗜酸性粒细胞浸润，以及肝细胞胆汁淤积。对初次发病、用药史明确、自身免疫特征明显而不能确诊者，停药后，可予糖皮质激素治疗，病情缓解后逐渐减量直至停药；随访过程中如无复发迹象则支持DILI诊断，若未再次用药而病情复发则多可诊断为AIH。六、转诊建议1.紧急转诊：DILI严重程度为4、5级者需要紧急转诊，特别是需要人工肝、肝移植的患者应及时转到上级医院救治。2.普通转诊：DILI严重程度为3级以及DILI严重程度为1、2级经治疗效果不佳的患者，应尽早转诊，特别是肝损伤进一步加重患者。七、治疗原则：①及时停用可疑肝损伤药物，尽量避免再次使用可疑或同类药物；②应充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝损伤加重的风险；③根据DILI的临床类型选用适当的药物治疗；④急性肝衰竭/亚急性肝衰竭等重症患者必要时可考虑紧急肝移植。目前不推荐2种或以上抗炎保肝药物联用。无证据表明预防性应用抗炎保肝药物可减少DILI的发生，应在用药的前3个月加强检测，及时发现肝损伤并给予合理的治疗。停药出现下列情况之一应考虑停用肝损伤药物：①血清ALT或AST>8倍ULN；②ALT或AST>5倍ULN，持续2周；③ALT或AST>3倍ULN，且总胆红素（TBil）>2倍ULN或国际标准化比值（INR）>1.5；④ALT或AST>3倍ULN，伴逐渐加重的疲劳、恶心、呕吐、右上腹疼痛或压痛、发热、皮疹和/或嗜酸粒细胞增多（>5%）。上述原则适用于药物临床试验受试者，在临床实践中供参考。对于固有型DILI，在原发疾病必须用药而无其他可替代治疗的情况下可酌情减少剂量。药物治疗轻-中度肝细胞损伤型和混合型DILI，炎症较轻者可试用水飞蓟素；炎症较重者可试用双环醇和甘草酸制剂，如甘草酸二铵、甘草酸单铵半胱氨酸等。其他可选用精氨酸谷氨酸注射液、双环醇等。胆汁淤积型DILI可选用熊去氧胆酸（UDCA）。有报道腺苷蛋氨酸（SAMe）治疗胆汁淤积型DILI有效。药物治疗目前国内推荐在综合治疗的基础上加用N-乙酰半胱氨酸（NAC）治疗早期急性肝衰竭，但NAC对中、重度DILI的疗效需进一步研究。成人用法：50~150mg·kg·d，总疗程至少3d。NAC可用于对乙酰氨基酚引起的固有型DILI的治疗；不建议NAC用于儿童非对乙酰氨基酚所致药物性急性肝衰竭的治疗。异甘草酸镁推荐用于治疗ALT明显升高的急性肝细胞损伤型或混合型DILI26]。对于SOS/VOD早期应用低分子肝素抗凝治疗有效。妊娠期DILI的治疗，须停用肝损伤药物，必要时及时终止妊娠。糖皮质激素对DILI的疗效尚缺乏随机对照研究，超敏或自身免疫征象明显、且停用肝损伤药物后生化指标改善不明显或继续恶化的患者可考虑使用。肝移植出现肝性脑病、严重凝血障碍的急性肝衰竭/亚急性肝衰竭及失代偿肝硬化者可考虑肝移植。八、风险管理与健康教育1.对药物肝毒性在说明书中给予黑框警示、警告和预防措施。2.药物上市后严密监测ADR，引入药物警戒理念。我国已有ADR监测中心，ADR个案报告可通过基层单位自发上报。3.遵循临床指南合理用药，控制药物处方量，避免滥用药物。4.用药期间定期进行肝脏生化指标检测。5.加强用药知情同意管理，促使患者对DILI保持警觉。6.加强安全用药的公众健康教育，特别是要消除“TCM-NM-HP-DS无