GMP实施中的风险管理

GMP实施中的风险管理

Riskmanagement中国药科大学高职院黄家利

药品风险的组成与起因现状、挑战与展望药品风险管理的相关主体药品风险管理的技术/制度工具药品风险管理的根本功能主要内容千手观音21位演员中18人因药致聋灾难！被称为20世纪最大的药物灾难我国近年药品风险大事记2006-5齐二药事件——亮菌甲素注射剂2006-6鱼腥草事件——鱼腥草有关的注射剂2008-6博雅事件——免疫球蛋白注射剂2006-7欣弗事件——克林霉素磷酸酯注射剂2007-3百易事件——血液制品〔白蛋白〕注射剂2007-7华联事件——甲氨蝶呤注射剂〔阿糖胞苷〕20XX………公众日益增长的药品平安需求和相对落后的社会生产力之间的矛盾还比较突出，兴旺国家在现代化、城市化、工业化长期进程中分阶段出现的平安风险在我国现阶段比较集中地出现和暴露，我们正处于药品平安风险高发期和矛盾凸显期一、为什么要进行风险管理？第四节质量风险管理第十三条质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回忆的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。第十四条应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。第十五条质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与存在风险的级别相适应为什么要进行风险管理？1、对可能发生的失败有更好的方案和对策2、对生产过程中有更多的了解3、识别出关键生产过程参数4、帮助管理者进行战略决策决策的正确性方法的正确性5、帮助管理者工作的方案性在充分认识风险的根底上进行有效的方案实现合理的资源分配6、保证实施7、建立信任药品生命周期中的风险管理研究临床前临床上市质量ICHQ9平安有效生产和销售GLPGCPGMPGDP生命周期中止全面的风险管理风险评估问题：什么会出错？出错的可能性有多大？结果是什么？风险管理问题：能做什么有什么可用的选择？并且根据所有的本钱、利益和风险，如何权衡它们？目前的管理决策丢未来的选择有什么影响？故障来源：硬件故障软件来源组织故障人为故障质量风险管理历程2002年美国FDA首倡在质量体系中运用风险管理方法2005年11月，ICHQ9质量风险管理最终稿完成2006年、2008美国、欧盟分别批准为指南和GMP附件背景社会对药品平安有效的质量要求不断提高现代药品研发和生产越来越复杂，费用越来越高药监部门拥有的资源有限政府责任：协调社会对药品质量的期望和可支配资源的矛盾工业界与监管部门需要系统的、基于科学的的决策方式几个术语风险：是危害发生的可能性及其危害程度的综合体。质量风险管理(QRM)：即系统性的应用管理方针、程序实现对目标任务的风险分析、评价和控制。风险分析：即运用有用的信息和工具，对危险进行识别、评价。风险控制：即制定减小风险的方案和对风险减少方案的执行，及执行后结果的评价。风险=可能性x严重性可能性〔P〕严重性(S)可测性(D)风险可能性、严重性、可测性(PSD)

P危害发生的概率高危害很可能发生中危害可能发生低危害不太可能发生极小危害发生的可能性极小S危害影响的严重程度严重后果严重非常重大的GMP违规可能对患者造成危害中等后果严重程度中等严重GMP违规可能对患者造成不良影响较小非严重后果轻微GMP违规对患者无不良影响

D可测性检测控制等级高通过控制很可能检测出危害或其影响。中通过控制可能检测出危害或其影响。低通过控制不太可能检测出危害或其影响。无无适当的检测控制手段由药品管理当局批准的药品=平安？“平安”：对拟用的人群而言，该药的效益大于风险，并非保障一定不发生损害。

管理当局认为效益大于风险，药品可被批准上市二、药品风险的组成与起因〔一〕药品风险的组成天然风险人为风险药品的不良反响的药品质量问题不合理用药未知的社会管理因素认知局限用药过失----药源性伤害的多源性药物的不良反响假、劣药物应用所致伤害药物治疗错误所致伤害药物的急性、慢性中毒药物滥用所致伤害药物与化学品、其他药物及食物的不良相互作用扩大临床用药适应证所致药物不良事件

药源性伤害(风险)的来源分析药物不良反响不可防止可防止药物治疗错误药品质量问题可预防的

药物不良事件未知因素：非预期不良反响非临床适应症患者的应用未试验人群的应用对患者的伤害

〔致伤,残或死亡〕〔二〕药品风险的根本来源对于药品质量的均一性或已经形成的风险/效益比认识的各种挑战因素，并且这些挑战因素并非纯粹的技术问题对于药品风险/效益比认识的局限性，并且这种局限性是客观的质量均一性风险/效益比药品的本质规定性风险来源

研究研制生产流通供给使用再评价平安性研究不充分验证不标准工艺处方未优化¡原料药、辅料、包材采购审计和检验把关不严¡不按照核准的工艺、处方进行生产¡未按规定申报擅自变更工艺、处方¡生产过程不执行药品GMP¡未按规定检验或全检即出厂验收索证、购销台帐制度执行不到位不按要求贮藏与养护不按要求运输虚假药品广告误导药品供给保障、价格形成机制不科学使用前的贮藏与养护不标准使用方法与剂量不合理临床观察不细致异常情况处置不准确及时ADR收集不细致生产企业对ADR不重视ADR分析评价不科学不及时〔三〕药品风险的起因1、天然风险的起因从药品可获得性的道德立场出发，认知的局限性，是不可以以时间的无限延展性作为代价来弥补的。尽管我们清楚地知道，假以时日，我们是可以更加清晰地认识到某药某种特性及其意义，但是我们同时不能无视维护健康的现实需要。药品上市前研究的局限性；而这种局限性是客观存在的，是不能逾越的选择；导致我们并不能够在上市之初就可以全面的认识和把握药品的属性上市前研究局限性动物实验临床试验FIVETOO:设计－toosimple范围－toonarrow人数－toosmall受试者-toomiddle时间－tooshort

药品天然风险的影响因子上市前药品研究和开发的水平上市前药品技术评价的水平和注册管理的水平上市后药品不良反响监测的水平上市后药品研究与评价的水平和管理水平科学开展的局限性各方的责任感、公众的认知商品名：万洛®(VIOXX®)通用名：罗非昔布(Rofecoxib)生产厂家：默克(Merck&Co)药理作用：选择性环氧化酶-2(COX-2)抑制剂 用于治疗关节炎和急性疼痛撤市5年开发

94~98注册

98~99

上市销售

99~045年开发重点及上市理由降低消化系统不良反响撤市原因严重心血管系统不良反响万洛总销售额~US$2.5billion4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-3-phenyl-2(5H)-furanone默克可能支付诉讼赔偿~US$18billion从罗非昔布撤市看药物风险谁的责任？

默克？！新药注册申请提交了60个临床试验报告，包括5000余名受试者，有些服药长达86周开展大规模上市后平安性验证〔e.g.VIGOR–8000名患者)

FDA？！FDA工作备忘录记载了94~04年间有关VIOXX审批以及平安性的52次讨论和会议为什么罗非昔布的心血管系统严重不良反响在上市后5年才被证实？----再次警示了药物风险2、人为风险的起因药品人为风险之不合理用药1.错误的诊断2.错误的服用〔方法和剂量〕3.成心的错误4.推广的效用5.医院的管理6.医生的法律7.健康保障的政策8…1.药品生产管理漏洞齐二药、安徽华源、上海华联…2.基于本钱考虑的系统误差低限投料、以次充好、停用关键设备…3.药品监督管理政策、制度及其执行4.药品价格政策及其影响5.市场之乱象药品人为风险之药品质量问题药品人为风险之用药过失问题1.医疗管理系统用药流程管理漏洞2.用药流程参与者的责任心3.不断总结的纠错机制的缺乏药品人为风险之社会管理因素1.医疗卫生制度设计2.药品价格机制设计3.药品监督管理机制制度设计4.公众健康教育机制和制度设计5.产业开展的规划药品人为风险之认知局限1.整体药物创新能力缺乏2.生产企业药品研究的能力低下大多数企业不具备而且尚未准备开展这种能力3.某些药品〔如：中药和生化药〕的特殊性高难度的质量均一性的维护中药不同的规那么之可及性4.药物创新的相关政策及其影响5……药品人为风险之影响因子道德？技术？管理？三、风险管理的根本功能风险管理目的是使风险最小化……最正确的风险管理是消除风险于未形成之前风险管理的根本功能预先评估风险的性质、危害的程度、发生的条件、开展的趋势，从而预置管理的机制制度。对已经发生的风险事件进行评估，确认性质、程度、条件、趋势，帮助管理者进行战略决策(决策的正确性、方法的正确性〕，从而采取针对性的管控措施，防止蔓延和重复发生。不断地检讨已有的机制与制度，分析其存在的漏洞，进行有效的方案，实现合理的资源分配，及时予以弥补。以药品注册管理，通过对上市前研究信息的评价，提出风险效益比的结论，当风险/效益小于1时，药品被准予上市。上市时有条件的。一般的条件是：适宜的质量控制标准，适宜的产品说明书，保持产品质量内在均一性的适宜条件因素〔产品质量控制制度、GMP等〕；特殊的条件：官方建议的上市后作业〔比方四期临床等〕最正确的境界，必是先了解风险的起因及其影响因素，构建机制和制度，追求消除风险于未形成的境界，到达求真务实的风险最小化水平药品注册管理的制度原理预先评估风险的性质、危害的程度、发生的条件、开展的趋势，从而预置管理的机制、制度以药品上市后再评价管理，通过对上市后研究信息的评价，提出对原有的风险效益比的结论的影响，当风险/效益比发生改变时，要进一步分析改变的原因，提出针对的管理建议。一般条件的修订：调整质量控制标准，修改产品说明书，改变与保持产品质量内在均一性有关的条件因素〔产品工艺、质量控制制度、GMP等〕；特殊的条件：新的上市后作业〔比方用新的研究证据说明原因等〕；召回和撤市……对已经发生的风险事件进行评估，确认性质、程度、条件、趋势，从而采取针对性的管控措施，防止蔓延和重复发生药品再评价的制度原理对于药品而言，任何风险/效益比发生改变的情况，均必须分析改变发生的原因。无论是风险/效益比向有利或无利的方向变化，均应如此。不断地检讨已有的机制与制度，分析其存在的漏洞，及时予以弥补药物警戒的制度原理鉴于对药品风险/效益比的认识，其局限性是绝对的，因此，在整个药品生命周期中，源源不绝的平安性有效性的信息，会不断地影响我们对药品风险/效益比的认识。间或，被一些信息导向错误的认识也是有可能的，但总体上随着信息的不断充盈，我们对药品风险/效益比的把握和认识会越来越接近真实状态。并非仅是与药品科学本身有关的信息应当被注意，任何可以对药品风险/效益比发生影响的信息都应被给与同等的关注和研究。四、药品风险的类型----按药品生命周期不同阶段分类药品生命周期：从药品研发、生产、药品供给流通及至药品使用过程，更至撤市药品缺陷风险：药品的研发和生产过程中形成产品不稳定、剂型质量不合格、有效性平安性评价失误药品供给风险：药品供给流通过程中产生药品过期、变质、污染、失效药品使用风险：药品使用过程中发生不合理处方、用药错误所致不良事件例：药品供给风险泰诺速效胶囊注入氰化钾1982年，不知名凶徒出于不可知的目的，将剧毒物质氰化钾注入数瓶强生制药公司泰诺速效胶囊，在短短两天内致7人死亡。无名恐慌席卷全美,被视为首次“生化恐怖袭击”。强生向全美国15000家零售商和分销商发出电报，请求从货架取下1100万瓶泰诺胶囊。陆续召回3100瓶泰诺(1亿美元)，当即销毁。发出45万封电报请各医疗单位提高警惕，设立专用，解答疑问和咨询。泰诺胶囊全线停产，损失高达10万美元，股票收益大幅下降强生长期为公众提供优质药品的声誉和把公众利益第一形象泰诺事件发生后，强生面对风险的镇定坦诚，经历风险，反增强在民众心中的可信度，成为风险管理的经典之作----按可控性分类可控制风险：指可预测并可采取相应措施加以控制的风险—-药品ADR、药品标示和包装错误、用药错误、药品质量缺陷所致风险(多属人为风险)不可控制风险：如果风险因素不确定、不可预测，故不可控制---非预期药品不良事件(多属天然风险)注：风险可控性的相对性随着对药品信息的积累及风险管理水平的提高，有些不可控制风险亦可变为可控制风险。上市后平安性监测与评价开发研究研发前研发产品线(0期)早期临床试验(I/II期)产品注册关键临床试验(II/III期)批准上市药品的风险管理贯穿于始终五、药品风险管理技术/制度工具评估药品风险/效益比的核心原那么乃是以适应证为导向的综合评价。无论是上市前或是上市后。药品技术评价，是药品风险管理最为重要和根底的技术与制度工具。其核心的技术原那么是：A有足够的研究数据来证实产品质量的均一性。一是产品质量是能够稳定控制的；二是不同批次的产品质量具有可以接受的一致性。B有足够的研究数据证实具有质量均一性的产品的平安性和有效性，并且风险与效益比是可以接受的。〔一〕上市前药品风险管理药物生产质量管理标准(GMP)药物非临床平安性研究质量管理标准(GLP)药物临床试验质量管理标准(GCP)药品注册管理方法-----------药品注册管理，也基于对药品风险/效益比的认识的程度〔风险程度〕，采取分类管理制度。比方新药〔新的实体、剂型的改变、新的适应症……〕、仿制药等。药品注册管理，上市前药品风险/效益比评价信息收集的制度工具。鉴于其作为药品上市管理的必经程序，信息收集的有效性以及全面性是有保障的。大局部信息是基于有控制的前瞻性研究，对于创新性药品尤其如此。药品不良反响监测，解决了全面认识药品风险/效益比的经济性和可行性问题，因此也是制度工具的必然选择。规定发生于临床实践中的药品不良事件必须报告——可疑即报。自愿报告系统——一种常见的选择。药品不良反响监测，先是源于对于局限性的客观性的认同，而采取的上市后的补救机制；再是认识到只有上市后的状态才是药品应用的真实状态，才能反响药品的实际状况，才有可能在充分的样本及其暴露中不断地接近对药品属性的全面认识；后是其作为一种制度工具，发挥了在临床实践中抓取平安信息，保障用药平安的警戒作用。药品不良反响监测，自愿报告系统需要制度、组织体制、信息技术、技术队伍的强力支撑——灵敏度问题。药品不良反响监测，尚且运用一些特有的技术方法针对性地说明一些问题。这些方法一般是基于药物流行病学原理的。比方：处方事件监测、医院集中监测、自动记录数据库、病例对照研究、队列研究等。药物警戒的范围：在药品科研、生产、流通、使用环节，一切与药品平安性有关的内容。生产、流通环节的问题，经常在使用环节集中地表现出来；药品的质量问题，经常与生产、流通环节关联；使用环节的问题至为关键。药物警戒，Pharmacovigilance“药物警戒是关于发现、评估、认识和预防药物不良效用或药物相关的其他问题的科学和活动”。药物警戒包括了所有保障用药平安的工作。WHODefinition：Thescienceandactivitiesrelatingtothedetection,assessment,understandingandpreventionofadverseeffectsoranyothermedicine-relatedproblems药物警戒具体内容例如新药临床期间不良反响/事件的分析和评估；基于某种平安性原因，对临床前平安性研究的分析和再评价；不合格药品〔质量问题、假药〕；与药品平安性相关的评价〔医疗错误、病死率的评价、急慢性中毒的病例报告、药品与其他药品和食品的不良相互作用、无充分科学依据且未被认可的适应症的用药〕；药品不良反响监测与评价；药品的滥用的监测与评价……药物警戒的目标关注与病人平安相关的所有方面，提高对病人的护理与平安保障水平；推进药品有利于公众健康和平安方面的不断开展；持续地评估药品的效益和风险，促进平安、合理和更有效〔包括本钱效益〕地用药；促进相关方面对于药物警戒信息的理解，推动有效交流〔管理当局、企业、医务工作者和公众之间〕；……药品生产监管，解决生产系统的各种具体的操作对药品风险/效益比的影响问题。主要针对保障药品质量的均一性问题。以对于药品生产与质量所涉及的各个关联因素〔直观的和潜在的〕的周到控制〔以强制的制度方法〕，来保障产品质量的稳定性……药品生产监管，是从生产环节关注可能的不良倾向或失误对药品风险/效益比的影响，但根本不涉及药品的本性问题。生产监管的制度工具设计是以假定药品风险/效益比的前期的管理认定为根底和前提的。也不排斥在过程中提出对质量关联因素的修订〔譬如改革工艺，新的更有效的员工教育方案等〕药品市场监管，解决流通领域的各种具体的操作对药品风险/效益比的影响问题。质量相关因素〔仓储条件、运输条件…〕;使用相关因素〔零售的技术人员条件、管理的制度…〕；信息的正确传播〔广告、药品分类管理…〕……药品市场监管，运用市场抽检直接对市场流通的产品质量的总体情况进行评价。市场抽检具有威慑力；市场抽检总体质量评价功能的实现尚需要技术工具的完善和开展。药品市场监管，关注相关的不良倾向或操作对药品风险/效益比的影响，根本不涉及药品的本性问题。市场监管的制度工具设计是以假定药品风险/效益比的前期的管理认定为根底和前提的。1、ADRs报告和监测是药物风险管理的根底ADR报告和监测是早期获取药品平安信号的唯一途径，是上市后药品临床平安性评价的重要根底ADR志愿报告体系的功能取决于ADR报告率上下和信息质量优劣ADR志愿报告体系的建立和完善，依靠国家管理部门的精心组织和领导、医药界同仁及民众的积极参入当ADR报告率到达一定高度，报告质量根本反映所报病例的实际情况，ADR报告制度才可能发挥有效预警作用注:ADR是药品不良反响〔二〕上市后风险管理《药品不良反响报告和监测管理方法》技术要点报告主体：药品生产、经营企业和医疗卫生机构填报《药品不良反响/事件报告表》：ADR记录、调查、分析、评价的根底新的或严重ADR的不良反响报告和群体不良反响报告：应及时报告、分析和评价药品生产、经营企业和医疗卫生机构，对本单位生产、经营、使用的药品所发生的不良反响进行分析、评价，并采取有效措施减少和防止药品ADR重复发生省、自治区、直辖市药品ADR监测中心：对药品ADR报告进行核实，作出客观、科学、全面的分析，提出关联性评价意见，分析评价意见上报国家ADR监测中心，作进一步分析评价风险管理措施：根据分析评价结果，SFDA采取责令修改药品说明书，暂停生产、销售和使用；对ADR大或其他原因危害人体健康的药品，应撤销该药品批准文件；已被撤销批准证明文件的药品，不得生产或者进口、销售和使用；已经生产或者进口的，由当地药品监督管理部门监督销毁或者处理上述要点表达了上市药品风险管理的根本内容六、药品风险管理的相关主体直接主体，消费者，医疗效劳机构，药品科研、生产、经营企业，医药卫生管理部门。认为药品风险管理单独由卫生、药品监管部门来完成，是不准确的。他们很重要但限于规那么的制定及其执行情况的监督。他们是利益均衡观点的制度反映者。药品企业首责的观点，实际上是从根本上要求企业必须坚守根本利益与短期利益的统一。没有以保障健康利益的实现作为前提，企业的任何利益都是非法的！企业天然的责任是在每一个环节尽可能使药品的风险降至最低。启动质量风险管理程序风险识别风险分析风险评估风险减小风险接受质量风险过程结果/输出审核事件风险沟通风险管理工具

风险评估

风险控制

风险审核不可接受七、典型质量风险管理程序风险管理过程风险评估对危害源的鉴定和对对接触这些危害源造成的风险的分析和评估1〕什么时候出错2〕出错的可能性有多大3〕结果是什么〔严重性〕风险控制制订降低和/或接受风险的决定1〕风险是否在可接受的水平以上？2〕怎么才能降低、控制或消除风险3〕在利益、风险和资源间适宜的平衡点是什么？4〕作为鉴定风险控制结果而被引入的新的风险是否处于受控状态风险通报风险回忆决策制订人及其他人员之间交换或分享风险及其管理信息。风险管理的过程结果应结合新的知识与经验进行回忆

开发生产发运患者好的风险管理能确保产品的高质量识别并控制潜在的质量问题风险评估风险控制通过:〔一〕质量风险管理工作步骤风险管理方案启动风险评估风险控制启动目的与意义规划定义、范围团队组建分工与责任产品分析CQAs风险识别那些环节可能出事风险评价量化处理风险评价风险是否可以接受接受风险无需控制风险降低剩余风险风险沟通风险审核步骤1：风险管理方案启动风险启动风险管理的背景风险管理的目的和范围风险的规划适当的方案时间表相关准备团队组建团队人员要有足够具有经验、知识、技能的专业人员团队人员：开发、工程、验证、产品平安、微生物、技术效劳、制造、QA、操作人员产品分析识别产品的关键质量属性〔无菌保证和内毒素限度〕，管理/降低无菌制造过程对产品质量照成不利影响而可能危害患者的风险产品的CQAs能够对患者〔接种者〕的平安产生影响或对患者〔接种者〕产生伤害，包括特性，纯度，平安和剂型；其他危害〔尘埃粒子污染，异物残留，效价太强或太弱，标签有错〕对无菌工艺操作是普遍存在的。步骤2：风险评估风险识别什么地方可能出错可能发生、潜在的的危害有经验、历史数据和人员介于的程度的可能性风险的分析发生的可能性和检测性的定量或定性量化处理分析的目的是判断过程具有严重、轻微的风险风险评价风险评价的考虑的因素：法规的要求、过去的经验、技术研究风险评价的方法定性法〔PRR〕：以高、中、低分配风险优先度的等级。半定量法〔RPN〕：用风险优先度进行量化处理。风险评价的结果高、中、低风险评估是基于对危害发生的频次和危害程度这两方面考虑而得出的综合结论，评估结果需被量化。发生的可能第1级:稀少(发生频次小于每十年一次)第2级:不太可能发生(发生频次为每十年一次)第3级:可能发生(发生频次为每五年一次)第4级:很可能发生(发生频次为每一年一次)第5级:经常发生(几乎每次都可能发生)严重程度第1级:可忽略第2级:微小第3级:中等第4级:严重第5级:消灭性风险指示值=危害严重性指数值X危害发生频次指数值步骤3：风险控制降低风险由重新设计，参加可减少患者风险的平安特性或指示，而降低制造风险的一种主动性方法。解决方法风险释放可以超过可接受的程度？有什么方法可以降低风险或将风险消除？在利益、风险、资源制剂的适当平衡？风险控制的结果是否引入了新的风险？无菌风险控制手段变更过程，利用自动化方法减少人员的介入减少介入的次数增加的的潜在无菌操作的危害的检测程度剩余风险过程变更后所需剩余的风险，包括因改变的结果而引入的风险主要控制手段修改正程，把风险降到可结束的程序加强可检测的方法采用风险程度可以被接受的程度想适当的风险关系人沟通风险的程度，步骤4：风险沟通风险沟通确保风险管理过程中将适当的信息向风险关系人报告沟通方法非正式正式的风险沟通的方法，需要视风险管理程度和风险评估流程中的环节而定。步骤5：风险审核审核的目的对采取适当的风险控制措施后，应对措施进行评估已确保没有引入新的风险。审核的时机当发生失败时，进行调查时；当制定的措施时，进行审核；执行变更控制时；定期审核时。〔二〕主要的风险管理工具根本的风险管理的简明方法流程图检查表过程图因果分析图失效模式与影响分析〔FMEA〕失败模式，影响和关键点分析〔FMECA〕过失树枝分析〔FTA〕危害源分析和关键控制点〔HACCP〕危害源可操作性分析〔HAZOP〕初步危害源分析〔PHA〕风险评级和过滤支持性统计学分析工具根本的简化风险管理法流程图核查表绘制工艺图因果分析图〔又称鱼骨图〕1、质量风险管理工具：流程图用图表现一个过程

在选择步骤断开活动开始判断结果活动活动NoYesMay2007AreasforlikelyimpactNo.ProcessRiskNameDescriptionofPotentialRiskImpactFinanceSupplyEHSQAPeopleCICurrentControlMechanismsConsequence1-5Likelihood1-5RiskIndexValueDatelastreviewedEscalateToRiskOwnerRiskTreatmentConsequence

1-5Likelihood1-5RiskIndexValuePlannedRiskReductionACTION

STATUS/HISTORY风险管理流程图风险识别风险评估消除评估修改和制定风险消除计划实施计划触发审核和监控风险记录清单格式GSKBS1-风险识别(编号+流程+风险名称+风险描述):通过鱼骨图对各个流程的风险进行系统识别:Numberingprinciple:Finance(No:startwith1,1.1,1.2,….)Supply(No:startwith2,2.1,2.2,….)QA(No:startwith3,3.1,3.2,….)EHS(No:startwith4,4.1,4.2,….)People(No:startwith5,5.1,5.2,….)CI(No:startwith6,6.1,6.2,….)Process:refertoprocesslist-level3影响可能性评估编号流程风险名称风险描述影响后果财务供应EHSQA人员持续改进当前控制措施严重性1-5可能性1-5风险系数值更新日期上报风险所有者分险处理严重性

1-5可能性1-5风险系数值计划风险系数值降到行动状态、历史风险识别失去商业利益和长期生存能力合作者

环境政治TheftEarthquakeFloodDistributorsSuppliersContractorsFireSabotage社会、经济政府机构InspectionsRegulatorsTaxesPopulationProfilePolicies,LawsPricecontrols商务

CompetitoractivityShiftincustomerPowerTechnologicalchangeAccidentalDisasteregcrash,environmental,lossofpowerlines,infrastructure….Epidemics外部风险领导力、战略、声誉

可能影响没有增长失去声誉诉讼

亏损销售市场下降股东利益受损

无效率的管理模式业务开展无法满足开展需要无效率的文化和工作气氛失去声誉、相关人失去信心PoorPRmanagementIrregularriskmanagementUncleardecisionmakingresponsibilities

LackofopennessQuality/Riskmanagementnotconsideredimportant

InsufficientactionandResolutionfollowupNoregulargovernancemeetings/agendasNo,wrongornotcommunicatedstrategy,vision

Noorwrongvolumeforecasts

NoexternalsensingofneedsPoorShadowoftheleaderNoconsistencyofmessageMissthebigpictureNoproactiveinvolvementWithstakeholdersDon’tkeepupwithNewrequirements/policiesPooremployeerelationships

Peoplesneedsnottakeintoaccount

Highstress/accidentsBlameculture–Issueshidden

Poorcommunication

Poormoralemotivation

Lackofmarketing’intelligence’ScopeforfutureBusinessopportunitiesnotconsidered

PoorReward/recognitionIEnotembeddedDon’twalkthetalkPoorfeedbackLackofaccountabilityActionsnotfollowedupPoorprocessmeasuresUnethicalpracticesAdverseeventFailuretomeetregulatorycompliance可能后果资产流失公司资源被误用

坏帐1.3公司资产没有很好管理1.1信息慢，不准1.2不合规PoorcreditcontrolchangesinbusinesslawchangesintaxlawAssetregister/managementLowliquidityDebtcollectionCorruptionFraudNonexistentemployees,suppliers.Deliveries,customers,expensesCustoms&exciseLongcashtocashcycleDataandinformationmaintenanceInaccurateprojectcostingPoorprojectcostcontrolBudgetprocess/controlForecastaccuracyLostsales-tendersCostsofmaterialsnotunderstoodbyusersPayroll/Pensions-contractorsSupportofbusinessDecisionmakingDivisionofdutiesUnderinsuredTheftorassetsusedfornonbusinessuse财务MonthlyclosingStocktakingaccuracyShareserviceInventorycontrolShareserviceShareservice供给－方案CriticalParametersnotunderstood可能后果供给能力不能满足需求物料、人无法完成生产方案由于加班造成本钱增加外包效劳造成本钱增加2.3供给、订单能力没有平衡，或不能满足本钱、效劳要求2.1客户要求没有转为生产指令2.2不清楚供给能力DemandnotlevelledBottlenecksnotidentified,managedLongleadtimesPlansnotbasedondemonstratedcapacitymaterialsHigh/lowinventoryForecastdemandnotVisible/highlyvariableLongleadtimesPatient,DoctorHospitalLogistics,Wholesaler,RetailerBrandstrategyPromotionsCSAsServicelevelsNotagreedDisruptive/UnsuccessfultendersInflexiblesupplyToohigh/lowContingencystocks/safetystocklevelsHighovertimeInaccurateBoMFinishedgoods,WIPWriteoffsStockoutsUnsupportedplansBOMrationalisationNoscenarioplanningSourcechanges(SUPPLIER)IncreasingcomplexityProductmixInsufficientcapacityHighutilisation可能后果产品质量差造成返工、召回不合规造成不好的政府关系：产品收回、推迟批准.改进措施没有效果造成本钱提高.3.1产品质量和效劳差3.2不合规

PoorvalidationLowquality/highvariability ofmaterialDeviationfromSOPRework

Insufficientknowledge

Poorqualityculture/leadershipdoesnotputqualityfirstCriticaltoqualityparametersnotunderstoodEquipmentfailurePoormaterialsTrainingSOPnot‘inuse’

SOPsSpecs,MethodsToomanyOutofdatepoorInadequateresource

Specificationfailure3.3质量根底流程SloworincorrectBatchreleaseSloworpoorCAPAsPoordocumentcontrolNonapprovalofnewproductAdverseauditsorinspectionsComplaintsRecallsFailedorwrongmaterialusedPPRs–poorqualitydoesnotimproveprocesscapabilityValidation-highcost/statusnotmaintainedUncontrolledchangestomaterial,process,equipmentProductnotmadeinlinewithfilingDeviationsnotrootcausedQMSinplace–notinuseSlowfeedbackwhenprocessMovingoutofcontrollimits质量环境EnergyusageUseofnon-sustainableresourcesNewlegislationegcarbontaxWastemanagementReduce,Reuse,recycle,WaterusageEmissionsAirWaterHazardousmaterialsinformationContaminationGroundwaterLandAsbestosPCBsRadiationOdoursNoiseFirewater….EnvironmentalaccidentsBiodiversityLandusageErosion,infringementofhistoricareas,WildlifeSafety

Accidents:-atwork,travellingAlcohol/drugabuse4.2&4.3健康平安Stress/PoorworklifebalanceHighAbsenceAbsenceprocessProtectiveclothingPoorErgonomicsandJobdesignEquipmentnotused/PoorPoorsafetyAuditprocessPoor5S/housekeepingHighSoundlevelsPoorLightingAirqualityInfectiousdiseaseFlu

Insufficientknowledge

PoorEHSculture/leadershipdoesnotputEHSaspriority

SOPsSpecs,MethodsInadequateresourceAdverseauditsorinspectionsToomanyOutofdatepoor4.1不合规EHS可能后果

工伤事故不合规造成不好的政府关系风险评估:收集相关历史数据＋当前控制评估可能后果和可能的发生频率评估风险重要性和优先性影响可能性评估编号流程风险名称风险描述影响后果财务供应EHSQA人员持续改进当前控制措施严重性1-5可能性1-5风险系数值更新日期上报风险所有者分险处理严重性

1-5可能性1-5风险系数值计划风险系数值降到行动状态、历史风险评估后果严重性评估-财务:potentialconsequences当同一风险造成不同的后果，选高分potentialconsequencesWhenoneriskhasdifferentlevelsconsequences,goforthehigherone后果严重性评估-供给:potentialconsequencesWhenoneriskhasdifferentlevelsconsequences,goforthehigherone后果严重性评估-质量:potentialconsequencesWhenoneriskhasdifferentlevelsconsequences,goforthehigherone后果严重性评估-人员probabilityofoccurrence可能性评估风险系数值优先性高(Red):riskindexvalueinrange10-25+catastrophicrisks中度优先(Amber):riskindexvalueinrange5-9低优先(Green):riskindexvalueinrange1-4

风险系数值=后果严重性x

发生后果可能性向上汇报:2级-工厂级别和工厂以上级别渠道:从部门向工厂汇报：每月管理会从工厂向总部汇报：月报和风险报告风险汇报消除评估+修改和制定风险消除方案:影响可能性评估编号流程风险名称风险描述影响后果财务供应EHSQA人员持续改进当前控制措施严重性1-5可能性1-5风险系数值更新日期上报风险所有者分险处理严重性

1-5可能性1-5风险系数值计划风险系数值降到行动状态、历史消除评估修改和制定风险消除方案红色风险必须有风险消除方案，目的至少是将风险由红色降为黄色黄色风险必须有风险消除方案，目的至少是将风险由黄色降为绿色绿色风险不用有进一步的整改行动，但必须记录，并且下一轮风险评估时重新评估到.如何风险后果到达严重程度〔5分〕，尽管可能性为罕见，必要在《持续运营方案》中考虑消除评估+修改和制定风险消除方案:指定专人负责(accountable)重要风险(redandamber)必须是部门负责人重大风险必须准备STP-每月在部门会议上评估然后，重新评估风险系数值(Consequence,Likelihood,RiskIndexValue)日期题目形势目标建议状态GivereasonforescalationEnsureSTPisstandalone(i.e.itmakessenseonitsown)Specifywhattheissue/opportunityisSpecifytheriskofdoingnothingSpecifywhatyouwanttoachieveSpecifyhowyouwillmeasurethatyouhaveachieveditEstimateanticipatedbenefitsDefinewhatwillbedone,bywhom,andbywhenEstimatecostsandresourcesrequiredSpecifythescopeoftheproposalandimpactSpecifywhatagreement/supportfromimpactedgroupsisneededorobtained原因Reason:问题Issue/可能性Opportunity:如果什么都不做风险是什么Riskofdoingnothing:目的Toachieve:衡量Measure:利益Benefits:什么What:谁Who:何时When:成本资源Costsandresources:范围和影响Scopeandimpact:Agreement/supportfromimpactedgroups:实施方案通过工程管理的方式对风险消除行动方案进行管理依据方案对进展进行监控和审核CAPA监控系统风险管理流程图风险识别风险评估消除评估修改和制定风险消除计划实施计划触发审核和监控内部触发外部触发公司内部审计发现的不符合项新法规、新药典来自产品事故审核委员会的要求来自于供应商、分销商的变更（组织结果，所有者，财务，质量法规）新产品，包括：新文号的申请政府检查的重要不符合项技术转移公众观念的变化组织结构变更新技术出现定期产品回顾中的重大发现召回和重大产品事故的原因分析重大投资新厂房、扩建供应链变更，分销商、供应商风险管理流程图风险识别风险评估消除评估修改和制定风险消除计划实施计划触发审核和监控当任何触发点出现，必须马上更新风险记录清单(riskregister)May2007GSKBS触发点----重大变更组织/人员Organization/People流程Process流程描述ProcessDescription

ProcessSOPTrainingKPIRiskRespMaterial职责描述JobDescriptions人员目标PeopleObjectives变更Change[QA027]原因Trigger

(项目Project,偏差Deviation,

审计发现Auditfinding,市场需求MarketRequest,数据分析KPIAnalysis,新机器Newmachine,…)分类Classification(R1,R2,Eng,Doc…)做Go/不做NoGo展开Roll-out结束Closure变更Change[没有SOPnoSOP]原因Trigger

重组Re-organization,

离职Departure,

入职Arrival,

升职Promotion,…[QA002]操作Activity“静态Static”“动态Dynamic”审核和监控:每月通过整合风险台帐，更新风险记录清单每月在部门会议中审核回忆通过”KPI监控”来监控整改前后的工艺流程的表现风险管理流程图风险识别风险评估消除评估修改和制定风险消除计划实施计划触发审核和监控总结:LinemanagementOtherfunctions(audits…)LinemanagementLinemanagementLinemanagementLinemanagementOtherfunctionsListofrisksAssessedRisksPrioritizedsignificantrisksDecisiontocontinue,revise,orcreatemitigationplanRiskMitigationPlanMajormilestonesanddatesEvidenceofcomplianceExceptionReportsandSuccesses结果工具BrainstormingISHIKAWASupplychainriskmatrixValueStreammapping/IPOSWOTRiskChecklists

FMEA5by5RiskindexmatrixRAGPotentialproblemanalysisSTPSTPACM-projectmanagementCAPAsystemN/A风险管理流程图风险识别风险评估消除评估修改和制定风险消除计划实施计划触发审核和监控职责2、质量风险管理工具：检查表呈现有效信息、清晰的格式

可能完成一个简单的列表失控工艺调查常见问题□是□否是否使用了不同测量精度的仪器或方法？□是□否是否不同的方法由不同人使用？□是□否是否环境影响了工艺？例如温度、湿度□是□否是否认期的因素影响了工艺？例如工具磨损□是□否是否在此时对工艺涉及到没有经过培训的人员？□是□否工艺输入是否有变更？□是□否是否人员疲劳影响工艺？3、质量风险管理工具：过程图配料g未料沸螣床枯燥器包衣压片包装

磁别离造粒过筛

过筛Air空气Scale鱼骨图的定义:1953年，日本管理大师石川馨先生所提出的一种把握结果〔特性〕与原因〔影响特性的要因〕的极方便而有效的方法，故名“石川图”。因其形状很像鱼骨，是一种发现问题“根本原因”的方法，是一种透过现象看本质的分析方法，也既称为“鱼骨图”或者“鱼刺图”。问题的特性总是受到一些因素的影响，我们通过头脑风暴法找出这些因素，并将它们与特性值一起，按相互关联性整理而成的层次清楚、条理清楚，并标出重要因素的图形就叫“特性要因图”、“因果图”。头脑风暴法〔BrainStorming——BS〕：一种通过集思广益、发挥团体智慧，从各种不同角度找出问题所有原因或构成要素的会议方法。BS有四大原那么：严禁批评、自由奔放、多多益善、搭便车。4、质量风险管理工具：因果关系图〔鱼刺图〕鱼骨图的作用:鱼骨图是一个非定量的工具，它可以帮助我们找出引起问题(最终问题陈述所描述的问题)潜在的根本原因。它可以由工程小组或者和那些实际上关心工程流程的人员一起完成。它使我们问自己：问题为什么会发生……使工程小组聚焦于问题的原因，而不是问题的病症。能够集中于问题的实质内容，而不是问题的历史或不同的个人观点。使组员了解工程小组在围绕某个问题时产生的集体智慧和意见，有助于找到有效的解决方案。鱼骨图的三种类型各要素与特性值间不存在原因关系，而是结构构成团系。鱼头在右，特性值通常以“为什么……”来写。整理问题型

原因型对策型鱼头在左，特性值通常以“如何提高/改善……”来写。什么是6M测量6M方法物料机械人力环境ManpowerMachineryMaterialsMethodsMeasurementMother-nature鱼骨图的根本结构特性/结果人测环法机料中间原因万事皆有因:问题无时无刻不在我们周围。问题是我们的朋友，但是它是大多数人不愿意碰到的朋友。我们需要持着找朋友的态度来找出问题发生的原因。考虑对特性影响的大小，和对策的可能性，深究要因〔不一定是最后的要因〕。追查要因的时候，要由全员讨论决定。分析的步骤:因果分析是一种小组技巧，其根本程序：(1)确定问题或特性(2)确定主要问题的类别(3)根据原因类别,确定中间原因(4)确定最有可能的原因(5)采取改正措(6)用实验证明分析的要点:⑴、确定大要因(大骨)时，现场作业一般从“人机料法环”着手，管理类问题一般从“人事时地物”层别，应视具体情况决定；⑵、大要因必须用中性词描述(不说明好坏)，中、小要因必须使用价值判断(如……不良)；⑶、脑力激荡时，应尽可能多而全地找出所有可能原因，而不仅限于自己能完全掌控或正在执行的内容。对人的原因，宜从行动而非思想态度面着手分析；⑷、中要因跟特性值、小要因跟中要因间有直接的原因——问题关系，小要因应分析至可以直接下对策；⑸、如果某种原因可同时归属于两种或两种以上因素，请以关联性最强者为准(必要时考虑三现主义：即现时到现场看现物，通过相对条件的比较，找出相关性最强的要因归类。)⑹、选取重要原因时，不宜超过7项，且应标识在最末端原因。鱼骨图绘图过程B、画出大骨，填写大要因

A、填写鱼头〔按为什么不好的方式描述〕，画出主骨要点：绘图时，应保证大骨与主骨成60度夹角，中骨与主骨平行

D、用特殊符号标识重要因素

C、画出中骨、小骨，填写中小要因

绘制鱼骨图应注意的事项:要把握脑力激荡法的原那么，让所有成员表达心声：列出的要因要给予层别化。绘制时，重点应放在为什么会有这样的原因，并依照5W1H的方法。1.WHAT做什么去除不必要部门和动作,改善对象是什么？改善目的是什么？是否无其他可做？应该做些什么？2.WHERE何地改变场所或场所的组合，作业或作业者的方向是否在正确状态？为什么在那地方做？在何处做才是效率最高？3.WHEN何时改变发生的时间、时期或顺序。为何在那时做？是否在别的时间做更有利？4.WHO何人人的组合或工作的分担，重新加以检查讨论。为何要这个人做？是否有可以做的更好的人？5.HOW如何做改变方法或步骤，使所需人力更减少，熟练度较低，使用费用更低的方法。为何要这么做？有无其他可替代的更好的方法？6.WHY为何将所有的事情怀疑一次，把上面的5个质问，均用WHY来商讨，并找出最好的改善方案。为何要照目前的工作方式进行？有无其他任何补充和改变可以更好？片子硬度干燥磨粉造粒起始物料压片包衣设施因素操作者r温度/湿度重新压片

主压片进料速度压片速度冲填深度n喷雾速度锅速度喷枪距离温度雾化压力重新干燥温度磨粉时间温度相对湿度气流振荡周期过筛速度筛规格口径原料P.S.工艺条件LODHPMCMethoxylHydroxylP.S.干燥失重其它Syloid乳糖包衣水黏合温度喷雾速度雾化方式压力出料切断速度混合速度终点动力时间效期工具操作者培训分析方法取样其它料斗eRPN:风险优先数5、质量风险管理工具：失效模式与影响分析〔FMEA〕工艺步骤潜在失效模式潜在失效影响严重性潜在原因发生概率现有控制可控制性优先数职责与目标日期采取措施后严重性发生概率可检测性风险优先性应用领域：风险优先划分风险控制活动效果监控设备与设施分析制造工艺来识别高风险步骤或关键参数失败模式和影响分析评估工艺可能的失败模式及其对结果和/或产品性能可能的影响总结主要的失败模式导致这类失效的因素失败可能的影响一旦确定了失败的模式，就可以用降低风险来消除、降低或控制潜在的失败FMEA模式依赖于对产品和工艺的理解失败模式和影响分析可能的应用领域可以用FMEA将风险按优先次序进行排序，并用它监督风险控制活动的有效性FMEA可用于设备和设施，也可用于分析生产操作及其对产品和工艺的影响 -能识别系统中的薄弱环节/操作 -FMEA的输出/结果可作一个根底，指导设计、进一步分析或资源的调配例：无菌制剂微生物污染风险评估第一步：风险评估影响因素：物料，器具，每个生产步骤的操作，环境，中间产品的存放，内包装材料…..风险分析:各因素的风险程度如何风险评价:确定主要的风险第二步:风险控制第三步:定期回忆FMEA矩阵法风险因素发生几率严重程度可预知性各种原辅料微生物状况3513X5X1＝15中等风险中间产品存放时间1511X5X1＝5低风险低风险：(1~8),中等风险(8~36)，高风险(36~125).定性分级风险因子严重性（Severity）发生率（Ocurrence）可检测性Detecion高不利事件的影响很严重经常发生几乎无法检测到制品的失效中不利事件的影响为中偶尔会发生经由管理手段可以检测到过程失控低不利事件的影响为低很少发生过程失效很明确无菌工艺风险评估模型参考编号#工艺步骤操作单元不良事件SEV危害性原因/程序失败OOC发生的可能行现行的控制DET可发现性RPR风险认可建议采取的措施采取措施后的等级SEVOCCDETRPR西林瓶冻干后压盖的风险评估Ref工艺步骤/操作单元不良事件SEV原因/程序失败OCC现行的控制DETRPR风险认可建议采取的措施采取措施后的等级SEVOCCDETRPR1打开冻干柜直到打开冻干柜没有任何明确的原因显示无菌操作失败N/A2从冻干柜中移走托盘，转移托盘至压盖机并转载进压盖机中缺少无菌操作的保证H胶塞挤出或遗失M中见过程中胶塞位置的确认的控制程序(确认研究中应指出这个点是工艺失败的一个潜在的危险点HH无(t原因发生但不容易发现)在压盖的进料口加一个100%机械胶塞检测装置(这个将增减发现的可能性因此降低了风险)HMLM2a重新设计处理系统以杜绝该原因再次发生(这个改变将会减少发生的可能性因此从而减低风险)HLMM2b结合措施#2和#2aHLLL西林瓶冻干后压盖的风险评估Ref#SEV原因/程序失败OCC现行的控制DETRPR风险认可建议采取的措施采取措施后的等级SEVOCCDETRPR3aH在压盖时胶塞被挤走.(典型的在压盖步骤时胶塞半压不到位，太高了所造成.)M设备&灌装密封线设置程序s(原因识别)HH无(被挤出的胶塞可能重新装置在压盖过程中&因此使用现行的控制程序可能将不会被发现)升级压盖机的控制改进压盖的控制程序控制抓紧力度和压盖压力除去原因HLHM3b对真空进行检测(这是增加原因发现的可能性减少不良事件发生的风险)HMLM打开困难生产配方工艺盖瓶包装稳定性太紧供应缺陷固化老化或和或或不匹配变更闭合力矩并定期校验TakayoshiMatsumura,EisaiCo6、质量风险管理工具：故障树分析潜在的应用领域建立到达故障根本原因的途径调查投诉或偏差处理以便全面理解根本原因确保所预期的改善将会系统解决，并且不会导致其它问题发生评价多因素如何影响的设定问题7、质量风险管理工具：灾害分析与关键控制点〔HACCP)意见监测关键控制点系统如果关键控制点失控，可能的纠正措施保存记录固定调整参数用设备（自动调整）《含量均一性造出范围批记录功能有片重、薄厚与硬度用设备（自动调整自动剔除批记录+/-10%中间控制重量压力拒绝自动剔除控制图分析批记录必须稳定性放行限度稳定性研究临界限度稳定性研究在生产中优化中间控制外观调整机器参数批记录潜在的应用领域对于物理、化学和生物灾害〔包括微生物污染〕有关风险的识别及管理工艺被充分理解来支持关键控制〔关键参数/变量〕识别在制造过程中关键点的设置关键控制点(CCP):某一步骤。可对此进行控制，对防范和消除药品质量危害或将其降至可接受水平至关重要。关键限度:区分可接受性和不可接受性的一项指标。偏差:未满足关键限度要求。危害:药品生产、控制及配送过程中发生的任何可能造成不良健康影响的情况。危害分析:收集、评估危害信息的过程，应在HACCP(危害分析和关键控制点)方案中进行规定。HACCP原那么1.危害分析2.确定关键控制点〔CCPs〕3.确立限度4.监控CCPs5.纠正措施6.确认HACCP7.文件HACCP实施步骤组建HACCP(危害分析和关键控制点)团队描述产品、工艺明确使用目的建立流程图现场确认流程图与每个步骤相关的所有可能危害的列表〔原理1〕确定关键控制点〔CCP〕关键控制点〔原理2〕确立每个关键控制点的关键限度〔原理3〕对每个CCP〔关键控制点〕建立监控体系〔原理4〕建立纠正措施〔原理5〕建立确认程序〔原理6〕建立文件及记录保存体系〔原理7〕八、制药企业风险管理的应用风险管理时机定期风险管理区域工艺产品活动年度的风险管理方案与控制

不定期风险管理变更控制偏差处理客户投诉新建设施、新购置设备程序设计---作为相关流程支持性依据〔一〕生产中的质量风险管理应用验证使用最接近极端的情况来确定核实、确认和验证工作的范围和程度〔如分析方法、过程、设备和清洁方法〕确定后续工作程度〔如取样、监控和再验证〕对关键过程步骤和非关键过程步骤加以区分。生产过程中取样与检验评估生产过程中控制检验的频率和程度〔如：受控的情况下减少测试〕。结合参数和实时释放来评估和过程分析技术〔PAT〕的使用提供依据。〔二〕质量管理中的质量风险管理应用稳定性研究结合ICH其它指导原那么来确定由贮藏或运输条件的差异〔如：冷链管理〕带来的对产品质量的影响。超标结果在超标结果的调查期间，确定可能的根本原因和纠正措施。再试验期/失效期对中间体、辅料和起始物料的储存和测试是否足够进行评估。关于国家药品不良反响监测中心药品和医疗器械不良反响事件收集、分析、评价，上市后风险与效益的综合评价药品和器械上市后监督管理的技术支撑机构之一九、现状挑战展望

1989-199910个省目前〔2007〕31个省+解放军中心+新疆建设兵团+计生委监测中心局部省市已建立了地、县级中心或监测点监测体系的不断完善程序与时限要求药品生产企业药品经营企业医疗卫生机构新的/严重的

15天死亡及时≤15天其他的每季度省级中心国家中心新的/严重的3天其他的每季度

当地FDA/卫生厅局新的死亡的SFDA/MOHWHO建立覆盖全国范围的药品不良反响监测的网络体系，深入探索药品不良反响