新时代的缺血性脑血管病治疗策略

新时代的缺血性脑血管病治疗策略国家神经系统疾病临床医学研究中心1543年意大利学者Andreas

Vaslius首次描述脑循环2024/5/2621681年Thomas

Willis描述Willis环2024/5/2631658年德国学者Johann

Jacobus

Wepfer出版首部中风专著2024/5/2641874年法国学者HenryDuret(1849–1921)

描绘豆纹动脉和基底动脉穿支2024/5/265AdolfWallenberg(1862-19490首先在尸检上描述颅内动脉粥样硬化和小脑后下动脉闭塞2024/5/2661888年Gowers手册首次描述椎动脉栓塞2024/5/2672024/5/26816世纪－18世纪描述脑血管病解剖、生理、病理19世纪－20世纪60年代脑血管病检查和治疗技术20世纪70年代－前瞻性多中心研究缺血性脑血管病治疗的时代-1995旧时代（0.0)无特殊治疗手段自然预后1995-2015第一时代（1.0)静脉溶栓2015-第二时代（2.0）静脉溶栓基础上的动脉内取栓缺血性脑血管病治疗的时代-1995旧时代（0.0)无特殊治疗手段自然预后1995-2015第一时代（1.0)静脉溶栓2015-第二时代（2.0）静脉溶栓基础上的动脉内取栓卒中溶栓治疗历史19

58链激酶首先用于心肌梗死1960/70s小规模卒中溶栓试验1980s大规模心梗链激酶试验小规模溶栓系列1990s链激酶卒中试验1995NINDS发表0-3小时ECASS/Atlantis2004Meta分析（n=2776)2008ECASS

III(3-4.5小时2000s(晚期）基于影像的溶栓试验2010更新meta分析(n=3670)2024/5/2611t-PA及其衍生物药名来源细胞作用方法半衰期代谢清除阿替普酶(Alteplase)利用DNA重组技术在血管内皮细胞来源的组织纤溶酶原激活物9t_PA)使凝血结合的纤溶酶原变为纤溶酶5分钟肝脏清除瑞替普酶(Reteplase)通过DNA重组技术在大肠杆菌产生的t-PA片段，含有环状结构-2和蛋白酶基团使凝血结合的纤溶酶原变为纤溶酶，结合不如t-PA紧密，可弥散进入凝血11-19分钟肾脏和肝脏清除替奈普酶(tenecteplase)基因修饰的t-PA使凝血结合的纤溶酶原变为纤溶酶，比t-PA和瑞替普酶与纤维蛋白结合更特异17-24分钟肝脏清除2024/5/2612缺血性卒中溶栓治疗的里程碑试验试验年代T-PA用量时间窗NINDS-119950.9mg/kg3hNINDS-219950.9mg/kg3hECASSI19950.9mg/kg6hECASSII19981.1mg/kg6hATLANTIS-A20000.9mg/kg6hATLANTIS-B19990.9mg/kg3-5hECASS-III20090.9mg/kg62024/5/2613临床研究的疗效2024/5/2614溶栓对安慰剂的Meta分析Wardlawetal.CochraneDatabaseofSystematicReviews2009;4:CD000213.DOI:10.1002/14651858.CD000213.pub2.Mori199213/1910/120.4%0.43[0.07,2.62]ECASS1995201/313217/30711.3%0.74[0.53,0.68]NINDS1995179/312229/31211.3%0.49[0.35,0.68]ECASSII1998244/409248/39115.8%0.85[0.64,1.13]ATLANTISB1999161/307162/30612.8%0.98[0.71,1.35]ATLANTISA200064/7156/711.4%2.45[0.93,6.44]Wang200329/6726/331.4%0.21[0.08,0.54]EPITHET200834/5237/491.7%0.61[0.26,1.46]ECASS32008140/418155/40315.7%0.81[0.61,1.07]Subtotal(95%Cl)1968188471.7%0.76[0.66,0.87]Totalevents:1065(Thrombolysis),1140(Control)Heterogeneity:Chi2=23.25,df=8(p=0.003);I2=66%Testforoveralleffect:Z=4.03(p=0.000055)FavoursthrombolysisFavourscontrol0.11.0102024/5/2616卒中症状和体征末梢血糖，12导心电图急诊非强化CT，如果是癌症患者考虑溶栓，行强化CT或强化MRI考虑转入卒中单元通知放射科患者可能是卒中在不延误头部影像检查的基础上，尽可能快的获得血细胞计数,PT/INR和aPTT神经科检查:NIHSS尽可能不要插入尿管、胃管和动脉测压管CT或MRI上有无出血？症状发作时间如果无禁忌症，给予阿司匹林300mg前24小时不主张降血压，除非血压超过220/120mmHg或者有特殊合并症转到卒中单元请神经外科会诊参照4.5小时内流程大于4.5小时小于4.5小时脑出血和蛛网膜下腔出血是否缺血性卒中的起始评价流程2024/5/2617溶栓治疗的禁忌症?血压<185/110mmHg?血压<185/110mmHg并且发病<4.5h给予阿司匹林300mg转到卒中单元HR-NICE氯吡格雷+阿司匹林按操作规程给予tPA溶栓收缩压大于185mmHg，舒张压110mmHg拉贝诺尔10-20mg，静脉推住，可重复使用；如果心率低于每分60次则不用尼卡地平5mg/h，静脉滴注发病在4.5小时内的缺血性卒中的处理是是是否否2024/5/2618病人出现严重头痛、急性高血压，严重恶心和呕吐?停止输入tPA，启动抗过敏治疗控制血糖预防应急性溃疡溶栓24小时后DVT预防入住ICU或卒中单元收缩压190-230mmHg，舒张压105-120mmHg拉贝诺尔10mg静脉推住，可每10-20分钟重复拉贝诺尔10mg静脉推住，之后持续静脉滴注2-8mg/分钟收缩压大于230mmHg，舒张压121-140mmHg拉贝诺尔10mg静脉推住，可每10-20分钟重复拉贝诺尔10mg静脉推住，之后持续静脉滴注2-8mg/分钟尼卡地平5mg/h静脉滴注急性缺血性卒中静脉溶栓流程否否给予tPA静脉溶栓病人出现血管源性水肿？血压超过180/105mmHg？溶栓治疗前24小时严格控制血压停止输入tPA，立即做头颅CT是是是否否出血转换处理流程急性缺血性卒中治疗：1.02024/5/2619卒中症状急救电话EMS转运卒中中心(PSC)影像(CT)T-PA静脉溶栓急诊绿色通道卒中中心认证远程卒中系统移动卒中单元缺血性脑血管病治疗的时代-1995旧时代（0.0)无特殊治疗手段自然预后1995-2015第一时代（1.0)静脉溶栓2015-第二时代（2.0）静脉溶栓基础上的动脉内取栓急性缺血性卒中血管内治疗的慢长积累2015年发表的新试验研究地区样本量比较主要预后可回收支架的使用MR

CLEAN荷兰（16个中心）500机械取栓和溶栓药物，比较联合治疗与传统治疗90天mRS97%SWIFT-PRIME国际（90个中心）196IV

t-PA+Solitaire对单用t-PA90天mRS100%EXTEND-IA澳大利亚和新西兰(14个中心）70使用可回收支架血管内取栓，与传统治疗比较24小时再灌注；早期神经功能改善（NIHSS下降≥8或者评分0-1）100%ESCAPE国际（40个中心）315机械取栓治疗比较传统治疗90天mRS86.1%REVASCAT西班牙（4个中心）206使用可回收支架血管内取栓，与传统治疗比较90天mRS100%2024/5/26222024/5/2623JACC:CARDIOVASCULARINTERVENTIONS,2015；8:1758–652024/5/2624卒中2015:血管内治疗年2024/5/26252024/5/2626AHA/ASA指南2015：血管内治疗适合静脉r-tPA治疗的患者，即使考虑血管内治疗，也应该接受静脉r-tPA治疗(I，A)。如果满足下列标准，应该接受支架取栓的血管内治疗(I，A)：卒中前 mRS

0-1发病4.5小时的急性缺血性卒中按照指南接受静脉r-tPA治疗ICA或MCA近段（M1）病因性闭塞年龄≥18岁NIHSS≥6ASPECT≥6能在发病6小时内启动治疗和静脉溶栓一样，血管内再灌注治疗越早，预后越好。因此，对于发病6小时内，TICI分级2b/3的患者应该尽早启动血管内治疗(I，B)。对于症状超过6小时的ICA和MCA近段导致的缺血性卒中患者，血管内治疗的效果仍不能确定（IIb，C)。2024/5/2627急性缺血性卒中治疗：2.0卒中症状急救电话EMS转运卒中中心(PSC)影像(CT)T-PA静脉溶栓EMS转运综合卒中中心(CSC)多模式影像评估导管室动脉取栓卒中单元卒中前mRS

0-1；ICA或MCA近段（M1）病因性闭塞；年龄≥18岁；NIHSS≥6；ASPECT≥62.0时代的患者分层急性缺血性脑血管病重型（致残性，NIHSS>5)静脉溶栓基础上的动脉取栓治疗轻型（非致残性，NIHSS≦5）不做动脉内治疗2.01.0方式和策略不同新时代的缺血性脑血管病治疗决策急性缺血性脑血管病致残性急性缺血性脑血管病非致残性急性缺血性脑血管病NIHSS≥6≦5静脉rt-PA治疗发病6小时内是否满足下列条件：卒中前mRS

0-1；ICA或MCA近段（M1）病因性闭塞；年龄≥18；ASPECT≥6。动脉桥接治疗二级预防YESNO静脉rt-PA治疗不是禁忌症，但需要更多证据抗血小板治疗：满足CHANCE标准：A+C

3周合并中度以上颅内动脉狭窄：A+C

12周其他按二级预防指南推荐抗血小板方案危险因素控制：控制血压，皮层下小梗死血压<130/80他汀，LDL<

1.8mmol/L糖尿病治疗（HbA1<7%),胰岛素抵抗启动降糖（吡格列酮）新时代的缺血性脑血管病治疗决策急性缺血性脑血管病致残性急性缺血性脑血管病非致残性急性缺血性脑血管病NIHSS≥6≦5静脉rt-PA治疗发病6小时内是否满足下列条件：卒中前mRS

0-1；ICA或MCA近段（M1）病因性闭塞；年龄≥18；ASPECT≥6。动脉桥接治疗二级预防康复YESNO静脉rt-PA治疗不是禁忌症，但需要更多证据抗血小板治疗：满足CHANCE标准：A+C

3周合并中度以上颅内动脉狭窄：A+C

12周其他按二级预防指南推荐抗血小板方案危险因素控制：控制血压，皮层下小梗死血压<130/80他汀，LDL<

1.8mmol/L糖尿病治疗（HbA1<7%),胰岛素抵抗启动降糖（吡格列酮）新时代的缺血性脑血管病治疗决策急性缺血性脑血管病致残性急性缺血性脑血管病非致残性急性缺血性脑血管病NIHSS≥6≦5静脉rt-PA治疗发病6小时内是否满足下列条件：卒中前mRS

0-1；ICA或MCA近段（M1）病因性闭塞；年龄≥18；ASPECT≥6。动脉桥接治疗二级预防康复YESNO静脉rt-PA治疗不是禁忌症，但需要更多证据抗血小板治疗：满足CHANCE标准：A+C

3周合并中度以上颅内动脉狭窄：A+C

12周其他按二级预防指南推荐抗血小板方案危险因素控制：控制血压，皮层下小梗死血压<130/80他汀，LDL<

1.8mmol/L糖尿病治疗（HbA1<7%),胰岛素抵抗启动降糖（吡格列酮）非致残缺血性脑血管病溶栓的思考溶栓治疗降低残疾（MRS）增加颅内出血，但不增加死亡不降低复发死亡非致残缺血性脑血管病不复发就无致残主要威胁是早期复发理论上讲，溶栓治疗不是非致残脑血管病的最佳选择NINDS研究事后亚组分析：与安慰剂组相比，溶栓组均能从静脉rt-PA中获益的趋势

AnnEmergMed.2005.46(3):243-52.NINDSrt-PA卒中研究，纳入624例急性缺血性卒中患者，分别接受安慰剂或溶栓治疗。其一篇post-hoc分析中，以五种不同轻型卒中患者定义来比较溶栓组与安慰剂组患者，同安慰剂组相比，溶栓组均显示能从静脉rt-PA中获益的趋势2005年，NINDS研究post-hoc亚组分析NINDS研究事后亚组分析：对于基线NIHSS≤5分者，溶栓组未能显示显著获益2010年，NINDS研究post-hoc亚组分析NINDSrt-PA卒中研究，纳入624例急性缺血性卒中患者，分别接受安慰剂或溶栓治疗，其一篇post-hoc分析中，选择基线NIHSS≤5分者作为轻型卒中患者进行比较分析，仅58例（42例溶栓，16例安慰剂）入选，未能显示两组的治疗结局有显著差异。Stroke.2010.41(11):2581-6.IST-3研究事后亚组分析：对于发病3h内、基线NIHSS≤5分者，溶栓组预后并不显著更佳2015年，IST-3研究post-hoc亚组分析2015年IST-3研究的post-hoc分析回顾性选取发病3h内、基线NIHSS评分≤5分的标准溶栓组和安慰剂组的患者进行比较分析，以探讨轻型卒中患者是否能从tPA静脉溶栓获益。结果显示：共106例患者入选（溶栓组55例，安慰剂对照组51例），溶栓组存活和生活自理（定义为牛津残障评分OHS0-2分）的比例显著高于安慰剂组（84%vs65%，校正OR3.31，P=0.02），但结局良好（定义为OHS0-1分）的比例两组无显著差别（60%vs51%，校正OR1.92，P=0.13）。溶栓组无患者发生SICH。Stroke.2015.46(8):2325-7.轻型卒中溶栓／不溶栓：韩国登记研究2024/5/2638JAmHeartAssoc.2015;4:e001306doi:10.1161/JAHA.114.001306)治疗和90天预后2024/5/2639JAmHeartAssoc.2015;4:e001306doi:10.1161/JAHA.114.001306)Stroke.2014;45:765-769结论在这项登记研究中发现，对于轻型卒中给予溶栓治疗比不给予溶栓治疗效果更好症状性出血转换的增加没有统计学意义2024/5/2640JAmHeartAssoc.2015;4:e001306doi:10.1161/JAHA.114.001306)轻型卒中溶栓治疗：澳大利亚卒中单元登记2024/5/2641结论对于轻微症状患者，静脉t-PA溶栓治疗是有效的由于是观察性研究，应该选择合适的患者进行随机对照试验。2024/5/2642Stroke.2014;45:765-769TEMPO-12024/5/2643Tenecteplase–Tissue-TypePlasminogenActivatorEvaluationforMinorIschemicStrokeWithProvenOcclusion对于伴有颅内动脉闭塞的轻型卒中患者，给予TNK–组织纤溶酶原激活物可行且安全，需要一项大型临床试验证实这一治疗的疗效。Stroke.2015;46:769-774TNK-tPA：不同剂量效应2024/5/2644Stroke.2015;46:769-774再通和90天预后2024/5/2645Stroke.2015;46:769-774RCT研究主要入组标准：发病时间窗为3h内；基线NIHSS评分≤5分且研究者判定为无明显残疾；除外大面积梗死（梗死体积大于大脑中动脉1/3供血区或大于100ml）口服阿司匹林（325mg）+tPA安慰剂治疗组静脉tPA溶栓治疗+阿司匹林安慰剂组R计划纳入948例轻型卒中患者1:1分组预计2018年8月完成全部病例入组及随访PRISMS研究主要研究终点为：90d时mRS0-1分比例；次要研究终点包括：90d时NIHSS评分改变；90d时Barthel指数评分(BarthelIndexscore)情况；90d时格拉斯哥结局评分（GlasgowOutcomeScale）情况；36h内的症状性颅内出血（SICH）发生率；90d内的总体死亡率。新时代的缺血性脑血管病治疗决策急性缺血性脑血管病致残性急性缺血性脑血管病非致残性急性缺血性脑血管病NIHSS≥6≦5静脉rt-PA治疗发病6小时内是否满足下列条件：卒中前mRS

0-1；ICA或MCA近段（M1）病因性闭塞；年龄≥18；ASPECT≥6。动脉桥接治疗二级预防康复YESNO静脉rt-PA治疗不是禁忌症，但需要更多证据抗血小板治疗：满足CHANCE标准：A+C

3周合并中度以上颅内动脉狭窄：A+C

12周其他按二级预防指南推荐抗血小板方案危险因素控制：控制血压，皮层下小梗死血压<130/80他汀，LDL<

1.8mmol/L糖尿病治疗（HbA1<7%),胰岛素抵抗启动降糖（吡格列酮）HR-NICE：抗血小板治疗2024/5/262024/5/2649研究设计*公开标签的阿司匹林(75-300mg)，具体使用剂量由研究者自行决定。在第1天给予阿司匹林的总剂量(75mg-300mg)为在第1天内任何时间、任何地点给予患者的阿司匹林的总剂量。Theprimaryoutcomewasstroke(ischemicorhemorrhagic)主要终点：卒中Thesecondarycombinedoutcomewasstroke,myocardialinfarction,ordeathfromcardiovascularcauses次要联合终点主要安全终点：

双抗治疗安全，不增加出血脑血管病不存在氯吡格雷停药“反跳”现象？发现“双抗”治疗21天，其临床获益可长达1年，首次证实停药后的“反跳现象”在国人中并不存在。Circulation.2015;132:40-46

发现“双抗”治疗还能使发病90天的残疾程度降低高达31%，显著改善患者生活质量。Neurology2015;85:573–579

CHANCE方案降低患者残疾程度作为当期Highlight的文章重点推荐荟萃分析将本研究与国际同类研究进行系统综述和荟萃分析，发现：Circulation.2013;128:1656-1666

“双抗”治疗时间窗可从目前的24小时扩大至3天、治疗人群从亚裔人种扩大至西方人种2024/5/2657颅内动脉粥样硬化狭窄的高危TIA和轻型卒中患者双联抗血小板治疗获益可能更大单侧前循环后循环双侧前后循环双侧前循环分水岭CHANCE亚组：动脉-动脉栓塞机制（多发梗死）可能是强力抗血小板治疗更适合的人群单发多发基线比较单发多发PNo.550281DemographicvariablesMale364(66.18)193(66.68)0.4681Age62.11±10.5364.32±10.940.005PrevioushistoryIschemicstroke88(16.00)54(19.22)0.2438TIA9(1.64)9(3.20)0.1422Myocardialinfarction10(1.82)9(3.20)0.2065Valvularheartdisease1(0.18)2(0.71)0.2282AF7(1.27)10(3.56)0.0276Hypertension349(63.45)184(65.48)0.5646Diabetesmellitus111(20.18)69(34.56)0.1477Hyperlipidemia62(11.27)32(11.39)0.9604Smoking240(43.64)129(45.91)0.533BMI24.47±3.1124.23±3.360.363StrokeinformationTimetorandomization0.0675＜12hours247(44.91)145(51.60)≥12hhours303(55.09)136(48.40)NIHSSscoreonarrival1.791.72Antiplatelettreatment0.2823Dualantiplatelet268(48.73)148(52.67)Monoantiplatelet282(51.27)133(47.33)ICASS200(36.36)283(65.12)＜0.0001单发多发梗死复发比较多发单抗双抗有效结局比较

多发梗死校正后HR

双抗单抗PHR95CIpNo.148133OutcomeStroke15(10.14)25(18.80)0.0380.520.273-0.9940.048

Secondarycombinedoutcome15(10.14)26(19.55)0.0260.490.049-0.9390.031Ischemicstroke15(10.14)25(18.80)0.0380.520.273-0.9940.048Hemorrhagicstroke00NANANANA单发梗死单发梗死整体复发风险8.2%多发梗死多发梗死整体复发风险14.2%多发单抗双抗结局比较18.8%10.1%国际指南改写研究改写世界各国指南和权威教科书2014美国AHA/ASA二级预防指南2015加拿大急性期治疗指南2015中国二级预防指南权威教科书改写POINT2024/5/2666Platelet-OrientedInhibitioninNewTIAandminorischemicstrokeSOCARTES

研究设计研究进度

全球约40个国家，1,000个

研究中心，计划随机

13,600例受试者

中国入组：1,1752014年11月首例中国患者入组2015年10月28日末例中国患者入组2016年3月全球数据锁定2016年5月ESO首次公布主要研究结果

StentingandAggressiveMedicalManagementforPreventingRecurrentstrokeinIntracranialStenosis颅内动脉狭窄为预防再发卒中的支架和积极药物治疗支架（Wingspan)+积极药物治疗积极药物治疗AMM阿司匹林325mg/d氯吡格雷75mg/d治疗90天危险因素干预目标和方案

LDL-C<70mg/dlSBP<140mmHg新时代的缺血性脑血管病治疗决策急性缺血性脑血管病致残性急性缺血性脑血管病非致残性急性缺血性脑血管病NIHSS≥6≦5静脉rt-PA治疗发病6小时内是否满足下列条件：卒中前mRS

0-1；ICA或MCA近段（M1）病因性闭塞；年龄≥18；ASPECT≥6。动脉桥接治疗二级预防康复YESNO静脉rt-PA治疗不是禁忌症，但需要更多证据抗血小板治疗：满足CHANCE标准：A+C

3周合并中度以上颅内动脉狭窄：A+C

12周其他按二级预防指南推荐抗血小板方案危险因素控制：控制血压，皮层下小梗死血压<130/80他汀，LDL<

1.8mmol/L糖尿病治疗（HbA1<7%),胰岛素抵抗启动降糖（吡格列酮）SPS3：析因设计随机析因设计抗血小板治疗阿司匹林＋安慰剂阿司匹林＋氯吡格雷降低血压治疗常规（收缩压130－149mmHg)强化（收缩压<130mmHg)Lancet2013;382:507–15设计要点终点事件主要终点所有卒中复发次要终点认知下降大血管事件／死亡样本量8个国家81家医疗中心3020例平均随访3.7年失访率3％Lancet2013;382:507–15血压变化Lancet2013;382:507–15终点事件P=0.08P=0.19P=0.03Lancet2013;382:507–15结论降低收缩压安全、可耐受收缩压小于130mmHg可以减少卒中大约20％（p=0.08)降低血压降