制药企业生产车间局部改造工程的实施

摘

要：总结归纳了药品生产车间局部性改造的原因，结合GMP要求，以固体制剂车间为例，分析了局部改造工程需要注意的事项，为制药企业生产车间的局部改造提供参考。关键词：制药车间；GMP；局部改造；质量；工程实施

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引言制药企业的生产车间建设改造工程较多，除了一些大型项目，如新建厂房项目、老厂房整体改造工程项目以外，还包括一些局部性的改造项目，这些改造项目也体现出了GMP本身不断变化、发展的过程。由于产品、材料、技术、工艺的更新日新月异，GMP内容不断发展，GMP管理理念不断升级，再加上不同的人对GMP的理解和判断不同，在细节处理和实施手法上有很大差异，产生很多不同的意见和争论。随着GMP认证工作的展开和人们认知水平的不断提升，加上各类GMP培训和交流，人们对药品生产车间各类局部改造的要求也不断提高。药品生产车间局部改造的目的是使现有厂房在满足GMP要求的前提下，能够保质保量的运行。这些改造内容涉及饮用水、电、气、蒸汽、排水、排凝、暖通、净化、各类工艺用水、冷媒（热媒）、制药设备等方面。有些改造涉及整个厂房设施正常运行的保障系统，有些改造只涉及局部区域或某个独立单元，种类多，情况复杂。本文着重对制药车间局部性改造或某专项改造需要注意的问题进行探讨，具体改造工程的实施情况需要根据改造的覆盖范围和涉及的项目而定。

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药品生产车间局部性改造原因导致药品生产车间需要局部性改造的因素有很多，大致可归纳为以下几方面原因：1.1

常规维护制药企业厂房建成且经过GMP认证投入运行后，在运行过程中，车间的配套设施装备会发生逐步陈旧、损坏、功能退化等变化，如地面破损、墙壁（顶棚）破损、空调（制水）系统功能下降、管道腐蚀、设备陈旧（故障）等等。为了保障药品生产环境，保证基本动力源的供应，确保设备无故障运行，满足车间生产运行需要，必须对生产车间进行常规维护。1.2

更新升级随着科学技术的发展，人们对GMP的认知水平不断提高，制药装备研发水平也得到了较大提升，制药装备除了传统药材的处理装备以外，一般的制药装备每5年进行一次更新换代，特别是近几年随着制药信息化、智能化技术和理念的注入，制药装备技术发展突飞猛进。同时，随着药品市场的竞争不断加剧，制药企业需要从节能降耗、提高效能、应用新技术新材料等方面着手，对生产装备进行更新升级。1.3

合规提升人们对GMP的理解程度日益提高，对法规解读认知也不断加深，包括涉及生产管理过程中的其他相关法规，如消防、环保、安全等，对于厂房设施装备配置存在的缺陷，需要不断进行合规提升。1.4

改进优化制药企业在运行过程中，为了满足研发要求，配合新品种、新技术、新装备、新材料等的应用，会对原有的厂房布局、工艺流程等进行部分变动，需要对厂房设施装备进行调整，对现有车间内部进行改进优化。

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相关法规讨论由于制药企业的药品生产车间受到严格管控，车间改造有可能影响到药品生产质量，造成污染和交叉污染，也有可能造成差错，因此，制药企业生产车间的改造必须在GMP管理框架下进行，改造的整个过程必须严格遵循GMP条款。GMP有多条相关条款涉及对厂房设施设备改造的约束，如第四十一条、第七十九条、第八十条、第八十一条、第九十七条、第一百四十二条、第二百四十四条等条款都明确了在药品生产车间的厂房设备设施改造维护中需要遵循的原则。所以，生产车间在改造实施过程中，应根据需要实施的内容慎重分析，不管是车间整体改造，还是局部区域改造，都必须在满足GMP对厂房设施设备方面的要求基础上，严格按照GMP要求和管理流程进行改造[1]。下面以固体制剂车间为例，通过对不同类别的改造，分析局部改造工程需要注意的事项。

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制药企业生产车间的厂房设施装备制药企业的固体制剂车间组成包括：公用工程装备、生产装备、辅助装备、厂房设施，其中具体的公用工程装备、生产装备、厂房设施分别如表1、表2、表3所示。药品生产车间的厂房设施装备，除公用工程装备和厂房设施外，生产装备需要根据药品剂型和最终要求而定。

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改造类型分析药品生产车间分为一般控制区和净化区。一般控制区，主要用于药品外包装、公用工程设备的安装和运行、普通物资的存放等；净化区，主要用于药品制剂的生产、中间产品的存放、内包材的存放等。制药车间局部改造工程的分类对比如下：4.1

涉及不同区域的改造工程需要采用不同的方法和流程对于发生在一般控制区的改造工程，可以将改造分为全停产改造、半停产改造、不停产改造；对于洁净区的改造，尽量在停产状态下进行。4.1.1

全停产改造改造覆盖范围广，改造过程涉及系统工程，易产生污染。改造期间车间无法正常生产，或给药品生产带来质量风险。4.1.2

半停产改造改造不涉及系统工程，能够控制在一个相对封闭的范围内，改造过程涉及区域部分影响正常生产，产生的质量风险在可控范围内。4.1.3

不停产改造不停产改造主要是对一般控制区的改造，或不涉及系统工程的改造，改造过程涉及区域不会影响正常生产，亦不会对药品质量产生不良影响。4.2

根据改造对象、GMP要求，不同对象区别对待4.2.1

公用工程公用工程改造主要是对制水、空调、冷却、空压、真空、暖通、动力及所有配套管道等的改造，如纯水机组膜管更换、水（空压气）输送系统增加使用点、空调系统更换高效过滤器等。4.2.2

生产装备生产装备的改造主要是对所有直接用于药品生产的装备（包括直接接触药品和不直接接触药品）的改造，如设备更新、调整。4.2.3

厂房设施厂房设施的改造主要是对消防设施、环保设施、安全设施、净化结构的改造，如增加除尘（除湿）排风设施、功能间布局的局部调整。4.3

根据涉及范围区分4.3.1

系统性改造牵涉到整个车间的运行。4.3.2

独立性改造只针对独立单元的单一功能的生产设备，与其他设备设施运行无关。4.4

根据改造实施时间区分4.4.1

周期性根据厂房设施维护规程、设备维护保养规程，制定改造维护计划并按计划实施。4.4.2

新增性根据厂房设施设备实际运行状况、各类外部需求，超出各类计划以外的，如设备换代、新品生产、工艺流程优化等的新增需求而进行的改造。

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改造实施制药企业生产车间根据品种剂型不同，GMP要求也不尽相同，如果厂房设施设备需要进行局部性改造，应对照以上不同改造种类的情况，从改造规模、涉及区域、覆盖范围、系统性或单元性、周期性或新增性等多种角度进行全方位分析。5.1

实施步骤常规情况下，对GMP厂房设施装备的改造，实施步骤如下：（1）编制变更（缺陷）清单与风险列表。（2）编制项目改造风险评估报告。（3）制定分项CAPA措施。（4）编制项目改造可行性报告。（5）编制项目计划书与项目实施进程表。（6）对改造的分项目提出URS。（7）对改造的分项目进行招标、议标。（8）对改造的分项目进行优化设计和确认。（9）变更（按照相关流程分类）情况的流程处理。（10）按照GEP要求组织施工和全面的工程管理。（11）如需要，编写FAT、COM、PCC等GEP体系文件。（12）编制所有GMP体系需要的图纸。（13）编制再验证主计划。（14）实施IQ、OQ、PQ。（15）实施工艺验证。（16）实施清洁验证。上述步骤概括了药品生产车间在发生变更的情况下进行改造需要实施的相关工作，实际操作情况需要根据改造的具体分类而定，可以有所选择和简化。5.2

实施过程需考虑的因素对于改造项目，根据具体情况具体分析，需要考虑如下因素：5.2.1

必须满足安全、消防、环保的强制要求不管哪一类改造，都必须满足安全、消防、环保的强制要求，不得以牺牲该类功能为代价，造成该类设施功能的缺失、降低。同时，必须考虑在改造过程中满足这些强制功能要求，要根据此类区域的特点采用相应的防范保护措施。举例：如对于防爆区域的改造或增加设备设施时，不能影响泄爆面积，不能损坏（或去除）对温感（烟感）、气体探测器、防爆线路的配置。同时，确保新改造后的此类装置，包括其他各类材料符合区域配置要求。5.2.2

符合GMP要求各类改造应该符合GMP对药品生产车间的厂房设施设备的基本功能和配置要求。对于生产车间，在初期建设时，针对功能、生产规模、工艺流程以及建设投资等情况，进行相应的评估，在设计过程中对动力配备（如总功率、电力平衡）、公用工程（如暖通、供水等）的配套、厂房功能间的布局、人流物流的走向以及消防、环保、安全等方面，都应有相对应的设计参数和说明。尽管一般情况下，考虑车间预留产能，或运行一段时间后，配套设施的功能会发生衰减，在设计时对运行指标留有扩容系数，即所有基础设施的供应量高于车间全部建设完成满载运行时的需求量，但考虑到投资成本和运行成本因素，该预留量不是无限制的，而是控制在一定范围内。所以，在进行局部改造时，必须对改造情况进行评估，不得造成改造后基础供应与实际需求失衡，出现如纯化水（注射用水）用水量大于供应量，或产热产湿量大于处理量、实际总功率大于配套总功率、生产扩大物料周转量大于现场暂存间储存量、配套人员数量大于限制人员数量等低级问题。举例：当车间某设备进行更新换代或增加新设备时，如果新设备纯化水用量增加，应考虑水机的产水量能够满足新增加的耗水量。同时，不能出现用水高峰阶段纯化水流速长期低于GMP规定的纯化水循环流动速度的情况。5.2.3

满足药品生产的质量控制要求不管哪一类改造，都必须满足对药品生产过程的质量控制要求，所有的改造活动不得对现场或后续药品生产造成污染和交叉污染，防止产生差错。对涉及厂房基础设施，如公用工程装备的改造，改造过程影响净化区运行的，必须停产进行改造；对独立单元，如生产设备的改造，改造不影响系统和其他设备运行的，可以在相对封闭的环境中进行，车间局部停止生产，在改造完成后做好清理清洁工作；改造行为不对生产环境、产品质量带来风险的，如普通区的改造，视改造规模可以不停产改造。举例：如车间采用新式铝塑包装机替代老式铝塑包装机，该项活动除了设备的搬运过程外，安装、调试可以限制在独立的铝塑包装间内，如果所有动力接口（如电力、空压气）与现场配置匹配，那么此项改造工程可以在不影响车间其他区域运行的情况下进行。如果涉及空压气等系统方面的改进，需要车间局部停产进行改造。5.2.4

改造方案的风险评估对改造需求应该进行分析，对改造实施方案中可能产生的问题进行风险评估，评估此改造会从哪些方面带来风险，并针对风险情况，分改造前、改造中、改造后的整个过程提出控制措施，纳入改造方案中予以实施，并做好现场监督。举例：生产车间将湿法制粒装备改成干法制粒装备，除了工艺方面的变更控制和风险评估管理外，还需要考虑设备类型变化产生的负面影响因素，如噪声（粉尘、产热）的控制及相关设施安装、辅助机组的安装及管理控制等。5.2.5

改造后的验证对涉及的相关变更、覆盖面较大的改造、涉及系统的改造、关键设备（关键部位）的改动，在改造后应进行验证确认，证明所进行的改造没有对整个厂房设施运行带来负面影响，不会对后续药品生产带来质量风险。举例：车间新增设备出现产尘、产湿、产热情况，需要考虑增加除尘捕尘（除湿、除热）装置。此时会影响到整个车间的空调净化系统的送风量和温湿度控制，造成压差错乱。那么，在改造前需要对设备情况进行评估，需要考虑新增加的排风（除尘）装置的排气量，会不会对整个厂房的空调净化系统的送风量造成影响，会不会对整个净化区的压差梯度产生负面影响，需要提前测算，将其控制在合规范围内，根据评估情况制定改造方案，确保后续措施的执行能够保证整个大系统的运行正常。以上改造类型在改造完成后，都需要对整个车间的压差重新进行调整，对空调净化系统进行验证，从系统洁净度、压差保持等方面确认，证明在设备动态运行，附加除尘（除湿）装置运行的情况下，空调净化系统运行正常，没有对其他区域造成不良影响，并且跟踪新增装置在运行一段时间后的压差变化。5.2.6

关键的改造需制定详细的实施方案对于涉及面较广，或者涉及关键核心的改造，需要按照上述完整的改造实施流程，制定详细的改造实施方案。方案内容涵盖：实现目的、内容步骤、技术规范、现场控制、保护防范措施、后续处理、建设周期等，并结合流程内容和涉及的其他方面要求，通知生产、质量、物供部门，做好生产计划、物资供应、后续检测等工作，并同步（或提前）做好各类软件资料准备，包括验证文件、各类规程等。5.2.7

制定计划对于涉及周期性维护的，应该制定年度或月度维护改造计划，通知生产部门、质量部门，共同做好相应准备工作；对随机性的改造，如自检缺陷的整改，应该先进行维护改造方案和计划的制定（包括整改对象、改造方案、时间跨度、现场控制措施、后续生产和质量保障等），在遵循满足基础保障的前提下，再按照计划实施。举例：对大型设备的周期性改造，对厂房的防虫、防鼠、防漏、防渗、防火等措施的改进，对厂房密封性的维护等，改造计划与生产计划需相互配合，做到有计划、有部署、有实施、有控制、有检查、有预防、有应急、有监督、有记录、有追溯。5.2.8

关联性的综合考虑要注意改造的关联性，有些改造尽管是局部性改造，但在改造论证、方案制定时，在满足GMP的前提条件与达到某个最终目的时，还需要综合考虑所有涉及的相关事项。举例：新增（换代）设备，要考虑新设备的各类动力及介质源的同步设计和安装；功能间的布局或功能变动，需要考虑照明、送（回）风的布置、人流物流通道、压差梯度分布等情况的变动。5.2.9

施工管理改造负责人员必须在严格遵循GMP要求的前提下，按照施工方案内容，做好改造现场的管理工作。如对即将施工作业面的清理、施工人员的培训、施工人员的着装、物资进出通道、对现场环境和设施的保护、对现场物资的管控等，尽量控制和降低由于施工对现场造成的污染和破坏，在施工结束后必须做好清场工作以及清洗和消毒工作，降低和消除可能会对后续生产带来的污染风险。5.2.10

相关文件修订与人员培训改造涉及的相关内容与原有的管理规程、操作规程、生产流程发生变更，当出现较大差异变化时，除了进行多方验证确认以外，还需要立即对现场指导性文件（如SOP）进行修订升级，做好现场新旧文件的管理控制，并及时组织人员进行培训考试。举例：如由于制药装备的更新，自动化设备替代半自动化设备，或连线设备替代单机作业，自动化、连续化装备有助于生产效率的提升，但也会带来风险，一旦出现质量问题，损失会成倍增加，此时需要重新对生产设备进行验证，并编制新的岗位SOP、设备SOP等资料。同时，对操作人员进行上岗培训，使操作人员熟知新设备原理、新技术所产生的质量风险、操作过程的