李智平-儿科抗菌药物给药关注点

儿科抗菌药物使用关注点复旦大学附属儿科医院李智平

祝贺第7届华人药师临床药学专题研讨会隆重召开根据病原菌、感染部位、感染严重程度和患者的生理、病理情况制订抗菌药物治疗方案，包括抗前言

——摘自抗菌药物临床应用指导原则（卫医发[2004]285号）菌药物的选用品种、剂量、给药次数、给药途径、疗程及联合用药等。选对药用好药主要内容1发育药理学与抗菌药物2儿童特殊群体剂量调整3抗菌药物治疗药物监测WHOGuidance:PediatricAgeGroups

Termnewborninfants

(0-27days)Infantsandtoddlers

(28daysto23months)Children

(2-11years)Adolescents

(12to16-18years*)*US16years/EU18years5不同年龄段儿童影响药物处置的生理特点发育药理学—临床药理学分支儿科临床药理学是临床药理学的一个重要分支，是研究生长发育对药物体内处置、药物药理作用和治疗效果影响，亦称发育药理学

Intergratedevelopmentalpharmacologyintoclinicalandtherapeuticdecisionmaking

KearnsGL,NEnglJMed2003;349:1157-67.儿童呈现的动力学生长发育特点

ImpactofAgeonLinezolidPharmacokineticsKearns,Jungbluth,Abdel-Rahman,Hopkins,Welshman,Grzebyk,Bruss,vandenAnker.Clin

Pharmacol

Ther2003;74:413-422

ImpactofAgeonLinezolidPharmacokinetics需要全社会的呵护与关爱AbsorptionMetabolism

EliminationDistributionDrugExposure

CriticalRoleofPharmacokineticsinPharmacotherapy…ThecombinationofADMEdictateexposurewhichdictatesdose.Exposurealongwiththeinteractionwiththerapeutictargets(e.g.,receptors)dictatesresponse.发育药理学与抗菌药物-吸收生理参数生理特点Vs成人何时达成人水平药动学结果代表药物胃pH胃pH↑3月碱性药物生物利用度↑；酸性药物↓青霉素GI动力胃肠道动力↓6~8月药物浓度达峰时间延长GI消化酶胆汁酸&胰酶↓~1岁脂溶性药物生物利用度↓肌内注射血流灌注↓难以评估透皮吸收吸收↑1月吸收↑对于危重患儿，静脉给药是最可靠的途径我院新生儿抗菌药物用药途径静滴静推口服外用其他新生儿ICU1600482435099.2%0.5%0.1%0.2%0.0%新生儿普通病房90251234339095.7%0.1%3.6%0.6%0.0%DrugAbsorption—DevelopmentalChangesinGastricpHAgunodetal.AmerJDigestDis1969;14:400Mozametal.JPediatr1985;106:467Rodgersetal.J.PediatrSurg1978;13:13发育药理学与抗菌药物-吸收１.胃肠道ｐＨ对抗菌药物吸收的影响弱碱性药物青霉素Ｇ氨苄西林阿莫西林乙琥红霉素口服吸收加快；生物利用度增加DevelopmentalAlterationsinIntestinalDrugAbsorptionInfluenceofHigherGastricpH

Huangetal.JPediatr1953;42:657OrallyAdministeredPenicillin(10,000U/lb)00.511.522.533.502468Time(hr)Penicillinconcentration(U/mL)PretermneonateFulltermneonateInfants(2wk-2yr)Children(2-13yr)发育药理学与抗菌药物-吸收２.胃排空和肠蠕动对抗菌药物吸收的影响胃排空时间延长达峰时间延迟峰浓度降低ＡＵＣ变化不大肠道蠕动力低药物肠内停留时间延长肠粘膜通透性高肠道吸收力增强肠蠕动欠规则存在较大个体差异性胃排空＆肠蠕动能力在出生后发育较快；生物等效性研究显示：４个月婴儿对磺胺类药物的被动和主动转运能力已接近成人水平。发育药理学与抗菌药物-吸收３.其他药物吸收方式——肌内注射吸收减少吸收增加婴儿期相对高密度的骨骼肌毛细血管骨骼肌血流量小肌肉收缩不完全取决于两者的平衡：例如阿米卡星和头孢菌素类在新生儿及婴儿的肌内吸收比大年龄儿童更有效。发育药理学与抗菌药物-吸收３.其他药物吸收方式——直肠给药

优势

劣势

不易受肝首过效应影响简便，易行可避免患儿服药后呕吐

婴儿直肠收缩频度高，导致一些固体类药物排出增加，从而明显减少某些抗菌药物吸收（例如红霉素）剂型较少，易损伤直肠粘膜发育药理学与抗菌药物-分布生理参数生理特点Vs成人何时达成人水平药动学结果代表药物体内水%体内总水比例↑细胞外液比例↑~12岁水溶性药物分布↑氨基糖苷类体内脂肪%足月儿12~16%,5~10岁达最高峰，随后比例↓~17岁血浆蛋白总蛋白,白蛋白,α-酸性糖蛋白↓~1岁高蛋白结合率药物表观分布容积&游离药物浓度↑氨苄西林非结合胆红素&游离脂肪酸↑~1岁高蛋白结合率药物与胆红素竞争血浆蛋白形成黄疸磺胺甲噁唑、头孢曲松血脑屏障血脑屏障功能不成熟？药物进入CNS能力↑氨基糖苷类MisapRL,Specialpharmacokineticconsiderationsinchildren.AppliedPharmacokinetics,3rded.1992.020406080100Birth3mo6mo9mo1yr5yr10yr20yr40yrTBWECWBodyFatAge-dependentchangesinbodycompositionECH2OICH2OProteinFat020406080100PrematureNewborn4mo12mo24mo36moAdult00.511.522.533.5infantchildadolescentadultPeakGentamicin

Ccn(mg/Lpermg/kgdose)发育药理学与抗菌药物-分布药物血浆峰浓(ug/mL)CNS是否达CSF治疗水平肝脏&胆囊肺阿莫西林4~513~14%Yes胆汁排泄率，100~3000%肝胆浓度超过多数细菌MIC支气管液4~7%;痰液4~7%；肺&胸膜浓度超过多数细菌MIC氨苄西林47脑膜炎时13~14%Yes胆汁排泄率，100~3000%支气管分泌物3~5%;氨苄西林/舒巴坦109~15030%Yes支气管分泌物氨苄西林6%；舒巴坦8%头孢唑林1881~4%No胆汁排泄率，29~300%支气管分泌物32%常见抗菌药物在体内主要器官的分布GilbertDN,TheSanfordGuidetoAntimicrobialTherapy2007,37thed.Sperryville,VA:2007.发育药理学与抗菌药物-分布药物血浆峰浓(ug/mL)CNS是否达CSF治疗水平肝脏&胆囊肺头孢噻肟10010%Yes胆汁排泄率，15~75%支气管粘膜浓度达治疗水平头孢吡肟19310%Yes胆汁、胆囊浓度达治疗水平支气管粘膜浓度达治疗水平亚胺培南/西司他丁408.5%Yes癫痫慎用胆汁排出量少支气管分泌物6.7%美罗培南49~2%Yes胆汁排泄率，3~300%支气管粘膜4.5ug/mL;支气管分泌物浓度高阿奇霉素0.4~3.6胆汁排泄率高支气管分泌物高阿米卡星10~20%No胆汁排泄率，10~60%支气管分泌物20%痰液25~43%常见抗菌药物在体内主要器官的分布GilbertDN,TheSanfordGuidetoAntimicrobialTherapy2007,37thed.Sperryville,VA:2007.DrugBiotransformationDrugPhaseICYPsEsterasesDehydrogenasesPhaseIIUGTsNATsSTsMTsGSTsMetaboliteMetabolite发育药理学与抗菌药物-代谢P450酶生理特点Vs成人何时达成人水平药动学结果代表药物1A2出生时水平较低4月；青春期可超成人水平改变药物清除率受酶成熟度影响2C9出生时水平较低6月；3~10岁超过成人水平,青春期后回落改变药物清除率受酶成熟度影响2C19出生时水平较低~2岁改变药物清除率受酶成熟度影响伏立康唑2E1出生时水平较低？改变药物清除率受酶成熟度影响异烟肼3A4出生时水平较低1月时约为成人30~40%6月；1~4月超过成人水平,青春期后回落改变药物清除率受酶成熟度影响红霉素一、I相代谢BlakeMJ,

Ontogenyondrugmetabolizingenzymes.SeminarsinFetalandNeonatal.2005;10:123-138.发育药理学与抗菌药物-代谢代谢酶生理特点Vs成人何时达成人水平药动学结果代表药物葡萄糖醛酸转移酶出生时水平较低6~24月葡萄糖醛酸转移酶参与的代谢↓;受基因型影响氯霉素磺基转移酶与成人水平相同乙酰基转移酶活性较低4岁改变药物清除率受酶成熟度&基因型双重影响磺胺甲噁唑，异烟肼二、II相代谢2.BlakeMJ,

Ontogenyondrugmetabolizingenzymes.SeminarsinFetalandNeonatal.2005;10:123-138.1.MisapRL,Specialpharmacokineticconsiderationsinchildren.AppliedPharmacokinetics.1992.发育药理学与抗菌药物-代谢克林霉素（主要受肝脏代谢能力影响）常用剂量表：新生儿婴儿儿童成人15mg/kg,q8h10mg/kg,q6~8h10mg/kg,q6~8h8~12mg/kg,q8~12h药代动力学特征：克林霉素几乎100%通过肝脏代谢，再通过胆汁排泄克林霉素的代谢随肝脏P450酶的成熟呈现年龄依赖性同时，在新生儿尤其是早产儿中，表现出显著的个体差异性发育药理学与抗菌药物-排泄生理参数生理特点Vs成人何时达成人水平药动学结果代表药物肾小球滤过率低于成人~6月消除半衰期↑氨基糖苷类肾小管主动分泌低于成人7~12月“球管失衡”消除半衰期↑青霉素，氨苯磺胺肾小管重新收尿液pH↓弱碱性药物排泄↑总体而言，儿童尤其是新生儿的肾血流量小（只有成人的20~40%），肾小球和肾小管功能都不完全，药物的肾清除能力明显下降。因此，通常儿童抗菌药物用药剂量宜小，给药间隔宜适当延长。ImkeHB,Guidelinesonpaediatric

dosing.Clin

Pharmacokinet2006;45(11):1077发育药理学与抗菌药物-排泄头孢他啶（主要受肾脏排泄能力及表观分布容积影响）常用剂量表：新生儿婴儿儿童成人50mg/kg,q12h50mg/kg,q8h50mg/kg,q8h14~28mg/kg,q8~12h药代动力学特征：头孢他啶在体内几乎不发生代谢，主要以呈高度活性的原形药物随尿液排泄。新生儿血浆半衰期为3~12h，约为儿童和健康成人的2倍。因此需延长给药间隔避免蓄积中毒。ClPAH(ml/min/1.73m2)01002003004005006007008001-2d8-12d2mo6mo1-2d8-9d15-16dGFR(ml/min/1.73m2)010203040506070TermPreterm(<2000gm)Preterm(<1500gm)010203040506024h4-5d8-9d13-15d16-30d

051015202530Methicillin

PeakLevelsKanamycin

PeakLevels

VandenAnkerJN,etal.Clin

Pharmacol

Ther1995;58:650-9.

发育药理学与抗菌药物-剂量调整ImkeHB,Guidelinesonpaediatric

dosing.Clin

Pharmacokinet2006;45(11):1077主要内容1发育药理学与抗菌药物2儿童特殊群体剂量调整3抗菌药物治疗药物监测主要内容2儿童特殊群体剂量调整肾功能不全肥胖肝功能不全儿童特殊群体剂量调整-肾损伤估算成人肾小球滤过率的Cockroft&Gault公式和Jelliffe公式不适于儿童；儿童肾小球滤过率可通过CrCl评估（但在儿童存在尿路梗阻或膀胱排空异常时可出现计算偏差）CrCl：肌酐清除率(mL/min/1.73m2)Cru：尿肌酐浓度(mg/dL)V：单位时间内尿量(mL/min)Crp：血肌酐浓度(mg/dL)BSA：体表面积(m2)Ht：身高（cm）Wt：体重（kg）CohenML,Thepediatricabacus:reviewofclinicalformulasandhowtousethem.2002儿童特殊群体剂量调整-肾损伤延长给药间隔（Intervalextension,I）1234降低每剂剂量（Dosereduction,D）延长间隔&降低剂量（DI）延长间隔or降低剂量（D,I）药物正常半衰期正常间隔调节方式轻度肾损(CrCl>50)中度肾损(10~50)重度肾损(CrCl<10)阿莫西林1~3.7hq8~12hIq8~12hq12h(CrCl10~30)q24h氨苄西林1~4hq6hIq6hq6~12h(CrCl10~30)q12h氨苄西林/舒巴坦1~1.8hq4~6hIq4~6hq12h(CrCl15~29)q24h(CrCl5~14)头孢唑林1~2.5hq8hIq8hq12hq24h头孢噻肟1~3.5hq6~12hD100%50%(CrCl<20)头孢他啶1~2hq8~12hIq8~12hq12h(Cr30~50)q24h(Cr10~30)q24~48h头孢吡肟1.8~2hq8~12hDI100%&q12~24h50~100%&q24h25%&q24h常见抗菌药物肾功能不全时的调整儿童特殊群体剂量调整-肾损伤药物正常半衰期正常间隔调节方式轻度肾损(CrCl>50)中度肾损(10~50)重度肾损(CrCl<10)亚胺培南/西司他丁1~1.4hq6~8hDI50%&q6h(CrCl41~70)37%&q8h(CrCl21~40)25%&q12h(CrCl6~20)尽量避免(CrCl<5)美罗培南1~1.4hq8hDI100%&q8h100%&q12h(CrCl26~50)50%&q12h(CrCl10~25)50%&q24h万古霉素2~2.8hq6~12hIq6~12hq18~48hq48~96h氟康唑19~25hq24hD100%50%(CrCl<50)常见抗菌药物肾功能不全时的调整儿童特殊群体剂量调整-肾损伤1.AmericanSocietyofHealth-systrmpharmacists:AmericanHospitalFormularyService.Bethesda,2006.2.MicromedexHealthcareSeries[intranetdatabase],Version133.ThomsonMicromedex.Copyright1974-2007.儿童特殊群体剂量调整-肝损伤临床生化指标

1分2分3分肝性脑病无1－2级3－4级腹水无轻度中、重度总胆红素<34umol/L34－51umol/L>51umol/L白蛋白>35g/L28-35g/L

<28g/L凝血酶原时间延长

<4s4-6s>6sChild-Phgh分级分值1年生存率2年生存率A5~6100%85%B7~981%57%C10~1545%35%TaketomoC.PediatricDosageHandbook.13thed.HudsonOH:Lexi-Comp,2006.药物肝损时调整方案慎用&禁用阿莫西林/克拉维酸有阿莫西林/克拉维酸相关性胆汁淤积或肝损史者禁用头孢哌酮成人肝损时最大剂量：4g/24h肝损同时合并肾损最大剂量：1~2g/24h头孢西丁大剂量时可引起ALT升高红霉素肝功能不全时禁用甲硝唑剂量下降50~67%伏立康唑Child-PughA~B级：负荷剂量100%，维持剂量50%Child-PughC级：一般不推荐常见抗菌药物肝功能不全时的调整儿童特殊群体剂量调整-肾损伤SprayJW.Dosageadjustmentforhepaticdysfunction.AmJHealth-sys.2007;64:690-693.儿童特殊群体剂量调整-肥胖儿童特殊群体剂量调整-肥胖健康儿童理想体重（0~20岁）NationalcenterforHealthStatisticsincollaborationwiththeNationalCenterforchronicdisease.2000.儿童特殊群体剂量调整-肥胖如何根据体重计算肥胖患儿药物剂量？例如：患儿，男，8岁，因院内感染需使用头孢吡肟治疗（正常50mg/kg/次，ivgtt，q12h），患儿理想体重（IBW）为25kg，实际体重（TBW）40kg，所需头孢吡肟剂量？1.计算校正体重（ABW）ABW=IBW+0.3×(TBW-IBW)=25+0.3×(40-25)=29.5kg2.计算校正剂量DoseABW=(DoseIBW×ABW)=50×29.5=1475mg/次，ivgtt，q12h药物肥胖时调整方案青霉素类青霉素G尚无推荐调整方案氨苄西林尚无推荐调整方案萘夫西林ABW=IBW+0.3×(TBW-IBW)氨苄西林/舒巴坦ABW=IBW+0.3×(TBW-IBW)头孢类头孢唑林使用推荐剂量的高剂量头孢呋辛根据CrCl调整剂量头孢噻肟ABW=IBW+0.3×(TBW-IBW)头孢曲松ABW=IBW+0.3×(TBW-IBW)头孢吡肟ABW=IBW+0.3×(TBW-IBW)常见抗菌药物用于肥胖患儿时的调整儿童特殊群体剂量调整-肥胖ErstadBL.Dosingofmedicationsinmorbidlyobesepatients.IntensiveCareMed.2004;30:183-192.药物肥胖时调整方案碳青霉烯类亚胺培南/西司他丁根据CrCl调整剂量美罗培南尚无推荐调整方案厄他培南尚无推荐调整方案大环内酯类红霉素根据理想体重给药阿奇霉素尚无推荐调整方案其他万古霉素根据实际体重给药利奈唑胺尚无推荐调整方案氟康唑推荐使用较高剂量常见抗菌药物用于肥胖患儿时的调整儿童特殊群体剂