第四章第三节药源性疾病

第三节药源性疾病药源性疾病——是由药物诱发的疾病，属于医源性疾病的一种。具体是指在预防、诊断、治疗或调节生理功能过程中出现与用药有关的人体功能异常或组织损伤所引起的一系列临床症状。一、引起药源性疾病的因素（一）患者的因素1.年龄因素（老、幼、婴）

2.性别因素（女性的月经期、妊娠期、哺乳期、避孕药的影响）

3.遗传因素

4.基础疾病因素（如慢性肝病、肾病患者）

5.过敏反应（过敏体质易出现药源性疾病）

6.不良生活方式（如饮酒、吸烟等不良习惯）

详见：第六节特殊人群用药。一、引起药源性疾病的因素（一）患者的因素※

3.遗传因素例1，异烟肼的代谢酶N-乙酰转移酶，个体间差异很大。慢乙酰化者服用后，异烟肼的半衰期为2～4.5h，血浆浓度为5μg/ml；快乙酰化者服用后，则分别为45～110min及1μg/ml。慢乙酰化型在黄种人中约占10%～20%，在美国白人及黑人中约占50%。苯妥英钠由羟化酶代谢。在羟化酶正常人群中的半衰期为30～40h。正常人的日剂量为600mg；而羟化酶缺乏者300mg/d即可引起明显的神经毒性。胆碱酯酶有遗传性缺陷的患者。在用去极化型神经肌肉阻断剂琥珀胆碱时不能及时分解琥珀胆碱，用药后机体产生长时间的肌肉松弛，可产生呼吸暂停，甚至达数小时。一、引起药源性疾病的因素（二）药物因素1.与药理作用有关的因素副作用、药物过量、毒性反应、继发反应、后遗效应、致癌、致畸、致突变作用均可能引起药源性疾病。一、引起药源性疾病的因素（二）药物因素2.药物相互作用因素（1）药物配伍变化（2）药动学的相互作用①影响吸收（影响胃排空）②影响分布（竞争血浆蛋白）③影响代谢（影响肝药酶）④影响排泄（竞争排挤）一、引起药源性疾病的因素（二）药物因素3.药效学的相互作用①改变组织或受体的敏感性（如敏感化作用）②对受体以外部位的影响（如中枢抑制药作用可叠加）一、引起药源性疾病的因素（三）药物制剂因素（1）药品赋形剂、溶剂、稳定剂或染色剂等因素（2）药物副产物、分解产物所致的药源性疾病（3）污染物、异物所致的药源性疾病一、引起药源性疾病的因素（三）药物制剂因素（1）药品赋形剂、溶剂、稳定剂或染色剂等因素例如：胶囊中色素常可引起固定性药疹；②2006年我国发生的“亮菌甲素”事件是由于用二甘醇代替丙二醇造成的。一、引起药源性疾病的因素（三）药物制剂因素（2）药物副产物、分解产物所致的药源性疾病例如：①阿司匹林中的副产物，乙酰水杨酰水杨酸和乙酰水杨酸酐能引起哮喘、慢性荨麻疹等药源性疾病，据报道其发生率约为4%。②阿司匹林的制剂标准中，游离水杨酸的限度为＜0.05%，但由于运输、储藏的原因，游离水杨酸的含量可达0.97%。使用这种分解产物高的阿司匹林，能够引起腹痛。③散瞳药和缩瞳药，常会引起慢性滤泡性结膜炎，其原因为配制眼药过程中pH值的改变影响了该药的稳定性，产生分解产物直接刺激组织，逐渐形成慢性结膜炎。阿托品和毛果芸香碱分解产物都有刺激性。④从静脉注射用高纯度蔗糖及甜菜糖中，都可分离出多糖类化合物，其含量为10～100μg/g。输注此种原料药制成的转化糖溶液，偶可观察到的过敏样反应可能与此物有关。一、引起药源性疾病的因素（三）药物制剂因素（3）污染物、异物所致的药源性疾病由于污染物引起的药源性疾病以生化制品及生物制品较多，如：血液制品：引起的艾滋病、乙型肝炎、丙型肝炎。②输液中颗粒物：引起的药源性疾病主要有肺部异物肉芽肿。一、引起药源性疾病的因素（四）药物的使用不当药物性损害尚与药物使用不当有关。用药剂量过大，疗程过长，滴注速度过快，用药途径错误，重复用药，忽视用药注意事项和禁忌证等均可诱发药物性损害。例如，庆大霉素的神经肌肉阻滞作用与其血药浓度有关，故中国药典规定该药用于肌内注射或静脉滴注，不得静脉注射，如果直接静脉注射则易引起呼吸抑制。二、常见药源性疾病（一）药源性胃肠道损害（二）药源性肝损害（三）药源性肾损害（四）药源性血液系统损害（五）药源性神经系统疾病（六）药源性高血压（一）.药源性胃肠道损害（1）导致消化道溃疡及出血——非甾体抗炎药、呋塞米、依他尼酸、利血平、吡喹酮、维生素D。（2）导致恶心呕吐——硫酸亚铁、抗酸药、丙戊酸钠、氨茶碱、吡喹酮、抗肿瘤药（如氮芥、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤等）。（3）导致肠蠕动减慢甚至肠麻痹——抗胆碱药（阿托品、东莨菪碱）、抗精神病药（氯丙嗪、氯氮平）、抗抑郁症（丙咪嗪、阿米替林）、抗组胺药（氯苯那敏）。抗精抗郁抗组胺，类同阿托抗胆碱，肠道抑制肠麻痹，尿道抑制尿潴留房水增多青光眼，老人用药需谨慎。（二）.药源性肝疾病是最主要的药源性疾病之一。是成为药品审批失败、增加警示以及撤市的主要原因。是欧美国家急性肝衰竭（ALF）的主要原因，而ALF已经成为欧美国家肝移植重要原因之一。发生多具不可预测性，住院患者约1%可发生药物性肝损伤，实际发生数至少为报道的16倍。药源性肝损害多有一定的潜伏期，用药2周内发病者占50%-70%。（二）.药源性肝疾病药源性肝疾病常见药物包括：（1）唑类抗真菌药：酮康唑、氟康唑、伊曲康唑有肝衰竭的报道；（2）抗结核药：异烟肼、对氨基水杨酸、利福平、吡嗪酰胺等；（3）HMG-CoA还原酶抑制剂类药：洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀等；（4）非甾体类解热镇痛消炎药：对乙酰氨基酚、吡罗昔康、双氯芬酸、舒林酸；（5）沙坦类抗高血压药：氯沙坦等。（6）抗癫痫/惊厥药物：苯妥英钠、丙戊酸钠、卡马西平；（7）麻醉剂：氟烷、异氟烷；（8）胰岛素增敏剂：曲格列酮、比格列酮、罗格列酮（9）其它：拉贝洛尔、烟酸、丙硫氧嘧啶、奎尼丁、乙醇、甲基多巴（三）.药源性肾损害（三）.药源性肾损害（1）氨基糖苷类：肾毒性大小的顺序为：新霉素＞阿米卡星＞庆大霉素＞妥布霉素＞奈替米星＞链霉素。原因：经肾排泄，原型排出；在肾浓集，直接肾毒；早期肾损，尿量不少，失钾失镁，低钾低镁；肌酐升高，早期信号；急性肾衰，尿少透析。（三）.药源性肾损害（2）阿昔洛韦：诱因：高浓度快速滴注、失水患者大剂量口服；机制：阿昔洛韦水溶性差、输液过少而析出结晶，阻塞肾小管、肾小球，造成肾衰竭；注意事项：肾功能不正常的患者和婴儿，需减少药量。（三）.药源性肾损害（3）非甾体抗炎药药物包括：丙酸衍生物类（如布洛芬）、吲哚乙酸衍生物类（如吲哚美辛）、吡唑酮衍生物（如羟基保泰松）及水杨酸类（如阿司匹林）。原因：抑制肾脏的环氧酶，从而使前列腺素合成障碍，遂引起多种肾损害，如肾小球滤过率下降、急性肾衰竭、钠潴留或尿潴留等。（三）.药源性肾损害（5）血管收缩药药物：去甲肾上腺素、苯肾上腺素等；原因：因可产生肾血管痉挛而致急性肾衰竭、少尿或无尿。（三）.药源性肾损害（6）顺铂原因：于近端小管被浓缩，损伤各级肾小管；可发生尿酶增高，失钾、失镁和肾小管坏死。呈剂量依赖性；顺铂引起的肾损害一般是可逆的，但大剂量或连续用也可产生不可逆性肾小管坏死。注意事项：顺铂持续缓慢滴注，并在输注前、后12h给予加氯化钾的足量的生理盐水和呋塞米，使尿量保持不少于100ml/h，可降低顺铂所致肾小管坏死的发生率。（三）.药源性肾损害（7）含有马兜铃酸的中药原因：主要特点是肾间质纤维化，可表现为急、慢性肾衰竭。以慢性肾衰竭最为多见。其他：头孢菌素类（一、二代）、磺胺类、喹诺酮类、四环素类、两性霉素B、多黏菌素；含汞制剂、白消安、利福平、糖皮质激素、促皮质激素、甲睾酮、苯丙酸诺龙、丙酸睾酮、环孢菌素A、利尿剂、造影剂等。（四）.药源性血液系统损害（1）可引起再生障碍性贫血的药物氯霉素；磺胺类（磺胺异噁唑、复方磺胺甲噁唑）非甾体抗炎药（保泰松、吲哚美辛、阿司匹林、对乙酰氨基酚）；甲亢治疗药（甲硫氧嘧啶、丙硫氧嘧啶、卡比马唑）；抗肿瘤药（环磷酰胺、甲氨蝶呤等）；“一黄一绿一非甾，血液损害总存在”（四）.药源性血液系统损害（2）引起粒细胞减少症的药物有：磺胺类；氯霉素；非甾体抗炎药（复方阿司匹林、吲哚美辛）；甲亢治疗药（甲硫氧嘧啶、丙硫氧嘧啶）；锑制剂、异烟肼；氯氮平。（四）.药源性血液系统损害（3）引起溶血性贫血的药物有：磺胺类、氯丙嗪、非甾、苯妥英钠、维生素K；异烟肼、利福平、对氨基水杨酸——抗结核氯喹、伯氨喹——抗疟疾氨苯砜——抗麻风“抗疟、抗麻、抗结核，抗红细胞致溶血”（四）.药源性血液系统损害（4）引起血小板减少症的药物：抗肿瘤药：阿糖胞昔、环磷酰胺、白消安、甲氨蝶呤、巯嘌呤等。噻嗪类：氢氯噻嗪（四）.药源性血液系统损害（5）引起血小板减少性紫癜：如利福平、阿苯达唑等。氯霉素——再障、粒细胞减少；磺胺类——再障、溶血性贫血、粒细胞减少；非甾体抗炎药——胃肠道损害、肾损害、再障、溶血、粒细胞减少。（五）.药源性神经系统疾病（1）引起锥体外系反应的药物：氯丙嗪及衍生物、氟哌啶醇、五氟利多、碳酸锂；利血平、甲基多巴；左旋多巴、甲氧氯普胺、吡罗昔康。（五）.药源性神经系统疾病（2）癫痫发作：中枢神经兴奋药物：哌甲酯、茶碱、咖啡因、苯丙胺、可卡因、麻黄碱等；几乎所有的抗精神病药；抗抑郁药：丙米嗪及马普替林；抗心律失常药：如利多卡因、美西律，抗菌药：如异烟肼、两性霉素B等；抗疟药：如氯喹、乙胺嘧啶、奎宁。此外抗组胺药、驱虫药、麻醉药、抗肿瘤药都可能引起癫痫发作。（五）.药源性神经系统疾病（3）可引起听神经障碍（主要为耳聋）的药物有：氨基糖苷类、抗疟药（氯喹、奎宁）、水杨酸类、依他尼酸等。抗疟药——溶血、癫痫、耳聋；（六）.药源性高血压药源性高血压在临床上分两种类型。Ⅰ型药源性高血压常突然起病，发作时除出现血压增高外，还伴有头痛、震颤和心绞痛等表现，症状一般持续数分钟至数小时。Ⅱ型药源性高血压表现为逐渐起病，发作时除血压升高外，还伴有脑、心和肾脏等器官严重损害，严重时可并发脑卒中、心肌梗死和急性左心衰竭等，症状一般持续数小时至数天。（六）.药源性高血压（1）交感神经和副交感神经之间平衡失调，交感神经兴奋性增加，使血压升高：①三环类抗抑郁药：可减弱可乐定、甲基多巴和胍乙啶等药物降压作用。②麻醉药（如普鲁卡因、利多卡因、丙泊酚等）可阻断迷走神经，兴奋交感神经，使血压升高。③阿片受体拮抗药（如纳洛酮等）可拮抗大剂量麻醉性镇痛药，使痛觉突然恢复，交感神经兴奋，致血压升高、心率加快、心律失常甚至肺水肿和心搏骤停。④酒精及含酒精制剂（如左卡尼汀口服溶液、氢化可的松注射液、藿香正气水等）⑤咖啡因及含咖啡因药物（如复方氨酚烷胺胶囊、复方酚咖伪麻胶囊等）⑥中枢神经系统兴奋药（哌甲酯、苯丙胺等）⑦通过肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活升高血压（如含雌激素避孕药）（六）.药源性高血压（2）通过水钠潴留引起高血压：含钠注射液（如0.9%氯化钠注射液、10%氯化钠注射液、乳酸钠林格注射液等）；含钠抗感染药物（如青霉素钠、头孢呋辛钠等）含钠制酸剂（如碳酸氢钠等）；糖皮质激素可促进肾小管对钠的重吸收；盐皮质激素可促进远端肾小管对钠的重吸收和钾的排泄——均可导致血压升高。（六）.药源性高血压（3）非甾体抗炎药可升高血压。——抑制环氧化酶活性（六）.药源性高血压（4）中药甘草有效成分为甘草酸，其水解产物甘草次酸有醛固酮样作用，长期使用可致水钠潴留、低钾、低肾素、高血压和醛固酮分泌减少，继而高血压。——即假性醛固酮增多症（六）.药源性高血压（5）抗肿瘤药物（如紫杉醇、顺铂、舒尼替尼、贝伐珠单抗）可使NO生成减少，内皮肽-1系统激活，致急性肾衰竭，使肾素水平升高，造成——继发肾性高血压。（六）.药源性高血压（6）曲马多、芬太尼、萘甲唑啉、麻黄碱、伪麻黄碱、去氧肾上腺素、垂体后叶素、麦角碱、麦角新碱——