心源性卒中的抗栓治疗

TheSecondAffiliatedHospitalofNanjingMedicalUniversityTheSecondClinicalMedicalSchoolofNanjingMedicalUniversity心源(Yuan)性卒中的抗栓治疗1第一页，共四十八页。缺血性卒中的病因(Yin)分布2第二页，共四十八页。不稳定性心绞(Jiao)痛心肌梗死缺血性中风/TIA严重下肢缺血心血管死亡动脉粥样硬化血栓形成血栓形成动脉粥样斑块—白色血栓—红色血栓—血管事件3第三页，共四十八页。联(Lian)合抗栓的概念联合抗栓双抗抗白色血栓抗红色血栓阿司匹林氯吡格雷4第四页，共四十八页。常用(Yong)的抗栓药物抗血小板抗凝阿斯匹林氯吡格雷华法令阿加曲班达吡加群西洛他唑

5第五页，共四十八页。动脉血栓和(He)静脉血栓的差别白血栓“动脉血栓”红血栓“静脉血栓”

高流速 低流速纤维蛋白红细胞红细胞纤维蛋白血小板血小板房颤患者的心房血栓属于静脉血栓，血栓脱落是发生卒中的主要原因第六页，共四十八页。凝(Ning)血因子因子I：纤维蛋白原因子II：凝血酶原因子III：组织因子因子IV：钙因子(Ca2+)因子V：促凝血球蛋白原，因子VII：促凝血酶原激酶原，辅助促凝血酶激酶因子VIII：抗血友病因子A（AHFA)血小板辅助因子I，因子IX：抗血友病因子B(AHFB)，因子X：自体凝血酶原C因子XI：抗血友病球蛋白C因子XII：表面因子因子XIII：血纤维稳定因子7第七页，共四十八页。

内源

外(Wai)源ⅫⅫa组织凝血活酶Ⅲ+ⅪⅪaⅦ

血小板活化聚集ⅨⅨaⅩⅧⅧⅤⅤⅩaⅩⅢ

凝血酶原Ⅱ凝血酶ⅡaⅩⅢa

纤维蛋白原Ⅰ纤维蛋白Ⅰa

纤维蛋白网Ca2+Ca2+Ca2+红色血栓形成过程8第八页，共四十八页。凝血(Xue)常规项目名称参考值PT血浆凝血酶原时间测定9.0~13.0sINR国际标准化比值0.75~1.30APTT活化部分凝血酶原时间测定20.0~40.0sTT凝血酶时间14.0~21.0sFIB血浆纤维蛋白原2.0~4.0g/LFDP纤维蛋白(原)降解产物

<5ug/LDDI

血浆D-D二聚体<59mg/L9第九页，共四十八页。PT的临床(Chuang)意义PT的过程中需要Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ等凝血因子的参与

，而Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ因子在肝脏合成，需维生素K参与。当肝功能损害或使用维生素K拮抗剂时可导致PT延长。血液呈高凝状态时、心梗、脑血栓形成时PT缩短。10第十页，共四十八页。INR(国际标准化(Hua)比值)国际敏感度指标INRPT患者正常PT的均值ISI凝血酶原时间11第十一页，共四十八页。凝血(Xue)酶时间（thrombintime，TT）TT是指在血浆中加入标准化的凝血酶原后血液凝固的时间。延长见于：

肝素或类肝素物质增多、血浆抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）活性增高、凝血酶抑制剂的应用。12第十二页，共四十八页。活化部分凝(Ning)血活酶时间

（activatedpartialthromboplastintimeAPTT）反映血浆中凝血因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ、Ⅻ水平，是内源性凝血系统的筛选试验。常用APTT对肝素抗凝治疗进行监控。

延长见于：

a、凝血因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ、Ⅻ缺乏

b、凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅹ及纤维蛋白原减少

c、有肝素等抗凝物质存在

d、纤维蛋白原降解产物增多.

e、DIC。13第十三页，共四十八页。

内源

外源ⅫⅫa组织凝血活酶Ⅲ+ⅪⅪaⅦ

血小板活化聚集ⅨⅨaⅩⅧⅧⅤⅤⅩaⅩⅢ

凝血酶原(Yuan)Ⅱ凝血酶ⅡaⅩⅢa

纤维蛋白原Ⅰ纤维蛋白Ⅰa

纤维蛋白网Ca2+Ca2+Ca2+APTTPTTT14第十四页，共四十八页。中国房颤患者人数高(Gao)达800万房颤占同期心血管住院患者的比例逐年上升25201510501999年8.65%7.65%2001年患者比例（%）7.90%2000年1980至1992年，每年房颤患病数量从130万上升至310万。1982至1993年，出院诊断房颤患者从30.6/1000上升至59.5/1000。13亿人口房颤患病率0.77%胡大一,等.中华全科医师杂志.2006;5(1):5-7.JEpidemiol2008;18(5):209-21615第十五页，共四十八页。中国非瓣膜性房(Fang)颤患者卒中

的患病率随年龄而增高years0510152025Prevalence(%)30>4040～4960～6950-5970～79>80HUD,etal.ChinJInternMed,2003;42:157-161第十六页，共四十八页。应用抗凝药的多中心(Xin)研究17第十七页，共四十八页。CHA2DS2-VASc评分办(Ban)法

危险因素分值主要危险因素：充血性心力衰竭/左心室功能不全1高血压1年龄75岁2糖尿病1卒中/TIA/血栓史2次要危险因素：血管病变1年龄65-74岁1性别（女性）1总分9注:CHA2DS2-VASc≥2分的患者推荐使用口服抗凝药物（OAC）；CHA2DS2-VASc为1分的患者应使用OAC或阿司匹林但更倾向OAC;CHA2DS2-VASc为0分可妇幼阿司匹林或不进行抗栓治疗；TIA：短暂脑缺血发作。18第十八页，共四十八页。HAS-BLED评分方(Fang)法首字母危险因素

分值H高血压1A肾功能或肝功能异常（每项一分）1或2S卒中1B出血1L不稳定的INR1E高龄（年龄>65岁）1D药物或饮酒（每项1分）1或2总分值9

注：HAS-BLED评分≥3分为出血高危组，启动口服抗凝药物或阿司匹林治疗后均须密切随访；INR：国际标准化比值。19第十九页，共四十八页。引自2011年ESC房颤登记(Ji)研究（RELY-AF）的初步结果在中国，CHADS2≥2的患者中，

仅10％服用了口服抗凝药，低于非洲与印度*******与北美比较:P≤0.005第二十页，共四十八页。中国的(De)INR达标率低，>50％患者的INR不到2.021第二十一页，共四十八页。治疗窗1国际标准化比值(INR)比值比2158105013456720脑卒中颅内出血华(Hua)法林的治疗窗狭窄ACC/AHA/ESCguidelines:FusterVetal.Circulation2006;114:e257–354&EurHeartJ2006;27:1979–203022第二十二页，共四十八页。华法林临床应用的局限(Xian)性需要常规抗凝监测缓慢起效/失效华法林抵抗药物－药物相互作用药物－食物相互作用狭窄的治疗窗

(INR范围2.0–3.0)频繁的剂量调整抗凝效果不可预测第二十三页，共四十八页。对新药的需(Xu)求达比加群阿加曲班利伐沙班阿派沙班24第二十四页，共四十八页。几种(Zhong)抗凝药作用靶点低分子肝素华法林阿加曲班达比加群

维生素K-----凝血因子Ⅱ,Ⅶ,Ⅸ,Ⅹ

抗凝血因子Ⅹa!!!,抗凝血因子Ⅱa!可逆性凝血因子Ⅱ抑制剂可逆性凝血因子Ⅱ抑制剂25第二十五页，共四十八页。几种抗(Kang)凝药半衰期低分子肝素华法林阿加曲班达比加群

20~60小时

3~6小时39~51分钟12~17小时26第二十六页，共四十八页。RE-LY®研究奠定了泰毕全®

在(Zai)抗凝领域的领先地位

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个国家的951个研究中心共同参与（包括中国）

共入选18,113例房颤患者研究时间：2005.12－2009.3研究结果首先在2009年的欧洲心脏病学会年会上公布，同年在《新英格兰医学杂志》上发表RE-LY®:RandomizedEvaluationofLong-termAnticoagulantTherapY

长期抗凝治疗的随机评估第二十七页，共四十八页。泰毕全®150mg较华法林降低卒中

或全身(Shen)性栓塞风险达35%bid=每日两次;NI=非劣效性;RR=相对危险度;RRR=相对危险降幅;Sup=优效性0.00.51.01.52.02.5年0.010.020.030.050.04累积危险比0.00华法林泰毕全®110mgbid泰毕全®150mgbidRR0.90(95%CI:0.74–1.10)P<0.001(NI)P=0.29(Sup)RR0.65(95%CI:0.52–0.81)P<0.001(NI)P<0.001(Sup)RRR35%1.ConnollySJ,etal.NEnglJMed.2009;361:1139–51.2.ConnollySJ,etal.NEnglJMed.2010;363:1875–6.第二十八页，共四十八页。2013美国急性缺(Que)血性脑卒中早期管理指南：Adose-escalationstudyofargatroban,alsoadirectthrombininhibitor,foundthatitpro-longedaPTTlevelsbutdidnotincreasemortalityortheriskofseriousbleeding.AJapanesestudyretrospectivelyexaminedtheimpactofargatrobanonoutcomesamongpatientswithcardioembolicstroke.Itconcludedthatargatrobanmaybesuperiortoheparininreducingmortalityandimprovingoutcomesafterstrokes.Asinglecaseinwhichargatrobanwassuccessfullyadministeredinadditiontointravenousandintra-arterialfibrinolysiswasalsoreported第二十九页，共四十八页。联合抗栓治疗急性脑梗60例分(Fen)析（阿斯匹林+阿加曲班+依达拉奉）（阿斯匹林+三七总苷+依达拉奉）治疗组(n=60)对照组(n=60)发病48h内急性脑梗死120例观察：NIHSS、凝血功能、90天mRS等。7d90d30第三十页，共四十八页。人口统(Tong)计学和临床资料比较变量治疗组对照组P值年龄（岁，x+s）65.7+1.366.9+1.20.45

姓别（男/女）39/2136/24

收缩压(mmHg,x+s）148.1+25.486.4+13.90.73

舒张压(mmHg,x+s）146.5+23.485.0+14.70.61

注：

P>0.05,治疗组和对照组年龄，血压无明显统计学差异。31第三十一页，共四十八页。两组(Zu)病人凝血功能比较图2对照组治疗前和治疗7d后凝血指标对比注：对照组治疗7d后凝血指标绝对值略有延长，但无统计学意义（P>0.05）。图1治疗组阿加曲班治疗前和治疗后凝血指标对比注：*治疗组TT延长最明显（P<0.05），#治疗组APTT延长比较明显（P<0.05）。32第三十二页，共四十八页。用药前(Qian)后NIHSS和mRS评分比较

治疗组对照组PNIHSS用药前14.58+6.3914.10+6.290.697用药后24h14.28+6.3415.43+6.400.314用药后48h11.92+5.3115.25+5.780.002

用药后7d10.27+5.1912.93+5.350.014

mRS用药后90d1.67+0.982.30+1.230.003

注：治疗组和对照组NIHSS评分和mRS评分有统计学差异。

P<0.05,33第三十三页，共四十八页。34第三十四页，共四十八页。早期静脉抗凝联合抗血(Xue)小板治疗前左大脑中动脉及颈内动脉不显影治疗后左大脑中动脉及颈内动脉显影良好女性，72岁。因突发言语不能伴右侧肢体无力2小时入院，病人拒绝溶栓。NIHSS发病时13治疗第14天8随访第90天135第三十五页，共四十八页。中国(Guo)自己的药丹参(丹参酮)三七(血塞通)川芎嗪葛根素……脉络宁疏血通醒脑静脑心通胶囊……单药制剂方药制剂36第三十六页，共四十八页。植物药有(You)效成份的提取37第三十七页，共四十八页。由(You)张伯礼院士指导、哈佛大学朱彦博士开展的国家“十二五”重大新药创制专项，对丹红注射液的物质基础和作用机理进行了深入研究，现已有部分结果：《丹红注射液体内抗氧化物质表征及双标准质量控制》

(2013May;27(5):655-63.doi:10.1002/bmc.2842)刘海涛，王跃飞，OlajideOlaleye，朱彦朱彦：美国哈佛大学微生物和分子遗传学博士，塔芙茨大学医学院助理教授、研究员，省部共建天津现代中药国家重点实验室主任和天津国际生物医药联合研究院中药新药研发中心主任。

张伯礼中国工程院院士物质基础研究第三十八页，共四十八页。结果1：用DPPH分光光度法测定丹红注射液清除DPPH自由基的(De)能力，有较低的(De)IC5值，IC50为1:129.12mL/mL（0.95mMDPPH），说明丹红注射液具有较强的抗氧化能力。Figure1.Dose-responsecurveofDPPHfreeradicalinhibitionbyDHIwithdifferentdilutions.图1丹红注射液清除DPPH自由能力的量效曲线第三十九页，共四十八页。结果2：1.丹红注射液含有16种主要抗氧化活性成分，各化合物清除DPPH的能力强弱不同，原儿茶酸＞原儿茶醛＞丹酚酸C≥咖啡酸＞丹酚酸B≥丹参素＞丹酚酸A＞迷迭香酸＞紫(Zi)草酸＞维生素C＞苯丙氨酸≥羟基红花黄色素A；胞苷、尿苷、腺苷、5-羟甲基糠醛、紫(Zi)丁香苷没有明显的清除自由基能力。2.丹红清除DPPH自由基的能力，在0.04-1.00mg/ml浓度之间呈剂量依赖性。图2.TLC-DPPH生物自显影法快速筛选丹红注射液抗氧化成分.（A）DPPH显色前TLC、（B）DPPH显色后TLC、（C）斑点强度量化分析.不同浓度的丹红和标准品：H1.00,，M0.20，L0.04mL/mLormg/mL.B:甲醇,C:维生素C，DHI:丹红注射液，DSI:丹参注射液，SFI:红花注射液1胞苷2尿苷3腺苷4苯丙氨酸55-羟甲基糠醛6丹参素7原儿茶酸8原儿茶醛9羟基红花黄色素A10紫丁香苷11咖啡酸12迷迭香酸13紫草酸14丹酚酸B15丹酚酸A16丹酚酸C第四十页，共四十八页。结果2：采用UPLC-ESI-MS/MS法对丹红注射液及经(Jing)尾静脉注射丹红注射液后的大鼠血清中的化学成分进行研究，以Vc为阳性对照，16个成分中10个成分显示明显的抗氧化活性并能在大鼠血清中暴露，是丹红注射液发挥药理作用的活性成分。

图3MRM图谱：（A）空白血清、（B）丹红注射液、（C）2min含药血清给药后血清中成分：6丹参素7原儿茶酸8原儿茶醛10紫丁香苷11咖啡酸12迷迭香酸13紫草酸14丹酚酸B15丹酚酸A16丹酚酸C第四十一页，共四十八页。图4十批丹红注射液的总抗氧化能力与10个抗氧化成分总含量之(Zhi)间的相关性分析结果3：采用UPLC-UV法对丹红注射液进行定量分析，结果10批丹红注射液的总抗氧化能力与10个关键定量指标成分的总含量之间存在良好的相关性。第四十二页，共四十八页。结论：丹红注射液含有16种主要抗氧化成分，其中10种成分为体内发挥药理作(Zuo)用的重要物质基础，且其作(Zuo)为关键定量指标在控制批次间一致性和有效性方面发挥重要作(Zuo)用。第四十三页，共四十八页。研究研究者期刊结论DanhongInhibitsOxidizedLow-DensityLipoprotein–InducedImmuneMaturationofDentriticCellsviaaPeroxisomeProliferatorActivatedReceptorγ–MediatedPathway葛俊波院士和史大卓院长（中国中医科学院西苑医院）JPharmacolSci119,1–9(2012)DHIcouldinhibitox-LDL-inducedmaturationofDCspartlythroughactivatingaPPARγ-mediatedsignalingpathway.(DH通过过氧化物酶体增生物激活受体信号通路抑制氧化LDL诱导的树突细胞成熟）SynergisticprotectionofDanhongInjection(丹红注射液)andischemicpostconditioningonmyocardialreperfusioninjuryinminipigs史大卓院长（中国中医科学院西苑医院）ChineseJournalofIntegrativeMedicineDHIandischemicpostconditioningshowasynerg