高等药物化学高等药物化学省公开课金奖全国赛课一等奖微课获奖课件

高等药品化学AdvancedMedicinalChemistry1/77第一章药品发展简史从植物提取物到基因技术变迁2/77植物生物碱成份提取1815~1820年间，从植物中分离得到第一批含有活性化学成份：1805年从阿片中提取得到了吗啡生物碱概念接收吐根碱中得到吐根素1817马钱子中得到马钱子碱1817金鸡钠属植物中提取得到奎宁18203/77其它：蕃木鳖碱1819胡椒碱1819咖啡因1819秋水仙碱1820毒覃碱1826（第一个被人工合成生物碱1889）可卡因，183219世纪前60年中，上述纯化生物碱极少使用.4/77水杨酸和阿司匹林—第一个畅销药从植物中提取得到水杨酸苏格兰医生提取得到了水杨苷阿司匹林1853年合成1899年阿司匹林被引入临床阿司匹林为贝尔企业带来巨大利润5/77第一个用于心脏病药品洋地黄叶中含有某中成份，能够增加泵血。以后从地黄中提取出地黄苷地高辛（1875）硝酸甘油（1844），小剂量诱发头疼1874年发觉舌下含服能够治疗心绞痛6/77抗高血压药品直到20世纪30年代和40年代，高血压治疗方法均是极少，常见有：交感神经切除术，极低钠饮食，热原疗法第一个用于临床治疗高血压药品是二战后研制成功--四乙胺肼屈嗪是另一个在研究抗疟疾药品时发觉7/77血管担心素转化酶抑制剂和血管担心素II受体拮抗剂8/77全身麻醉和局部麻醉药品1776年发觉了笑气（NO），但并不具备镇痛作用，使手术中不发生血液喷出事件乙醚使用，乙醚和NO联合使用（牙医）氯仿使用，但毒性很大氯乙烷，氟烷1956巴比妥类药品1903筒箭毒碱9/77局部麻醉药品—可卡因10/77抗癫痫药品苯巴比妥药品苯妥英钠卡马西平（1860年合成）和丙戊酸（1882年合成，65年后才被发觉）20世纪90年代，新一代看癫痫药品被发觉：拉莫三嗪，托吡酯等11/77磺胺类抗菌药品染料工业兴起：活细胞能被染料染色而死亡细胞不能氨基苯胂酸钠化合物含有优良疗效胂凡纳明首次1910年使用，治疗梅毒磺胺类药品12/77抗生素1945年抗生素发觉和使用上世纪40年代就发觉了耐药性氨基糖苷类-链霉素其它抗菌药品：对氨基水杨酸，异烟肼，环丝氨酸利福平四环素类喹诺酮类13/77抗爱滋病药品1981年发觉第一例1984年巴斯德研究所和美国国立癌症研究所证实了是逆转录病毒引发第一个药品是齐多夫定核苷类类和非核苷类药品蛋白酶抑制剂制备疫苗是唯一路径14/77抗内分泌紊乱药品1891年发觉注射羊甲状腺素能够治疗黏液性水肿用狗胰腺提取物治疗糖尿病可松发觉治疗炎症性反应和关节炎提供了新方法化学家从薯蓣科植物中提取得到含皂苷配基甾体类化合物植被了孕激素15/77炔诺酮乙诺酮16/77抗精神病药品抗抑郁药品抗精神病氯丙嗪类药品17/77肿瘤化疗药品生物烷化剂抗代谢药品植物提取物抗肿瘤抗生素，含蒽环抗肿瘤药品18/77基因药品19/77药品化学定义和目标，药品作用3个阶段20/77定义药品化学是研究用于预防诊疗和治疗人和动物疾病化合物设计和制造学科从历史角度来看：药品化学也包含对既存药品药理性质和构效关系研究IUPAC给出正式定义为：药品化学包括生理活性物质发觉、开发和判定，以及在分子水平上对生理活性物质作用机制研究。药品化学主要是以药品研究为主，对普通生理活性物质也进行研究，同时包含对药品及其关联物质代谢物研究判定和合成21/77药品化学研究3个阶段发觉阶段优化阶段开发阶段22/77药品作用3个阶段阶段内容目标药剂学阶段给药路径选择，最正确剂型制备优化分布，易于吸收，消除药品不良感官性质药代动力学阶段吸收，分布，代谢，排泄（ADME）调整生物利用度；投药量与作用部位药品浓度比率药效学阶段药品-受体相互作用最大活性，选择性，最小毒性23/77先导化合物探索方法及独特研究方法24/771引言先导化合物发觉主要有4种方法：1，既存生理药品修饰和改良2利用一些特定生物学评价方法对任意选定化合物进行筛选3充分利用生物学，医学领域新发觉以及偶然发觉各种生物学信息4以病理学异常相关分子知识为基础，对新生理活性物质进行合理设计25/772既存药品改良对已知活性化合物进行各种化学变换，发觉活性更高药品一类是早期阶段类似物，结构类似（ME-TOO）一类是药品类似物（ME-TOOCOPY）26/772.1模仿新药赞是否1，模仿新药最终得到药品可能性很高2，模仿新药研究第二个理由是能够利用现有信息3，从经济上考虑研究模仿新药是有利，不需要进行基础研究，但竞争激烈4，但这些方法因为缺乏创新而受到训斥27/775，模仿新药在进行药理试验时会发觉意想不到原化合物没有新作用。如：氯丙嗪衍生物丙米嗪含有很好抗抑郁作用。28/773第二种方法系统筛选3.1彻底筛选：对化合物进行彻底评价如：抗组胺药品和吩噻嗪药品进行筛选得到氯丙嗪3.2随机筛选用同一个模型对大量化合物进行筛选，如：抗生素筛选29/773.3高通量筛选将以上两种方法联合使用，也就是说能够用各种生物学靶体对数千化合物进行筛选30/773.4高通量筛选不足结构相同、性差成功率低，0.01%质量差：生物利用度和毒性未知成本高31/774生物信息学利用4.1在人体内观察作用4.1.1民间药品研究4.1.2临床观察到药品副作用32/774.1.2临床观察到药品副作用利用副作用是发觉新先导化合物主要线索如：吩噻嗪类药品发觉磺胺类药品到降糖药品和利尿药品33/774.1.3老药新用胺碘酮最初治疗心绞痛型冠心病，但以后发觉副作用强以后发觉对一些心率失常很有作用，后导人市场反应停以后发觉它含有免疫调整作用对麻风结节性红斑含有疗效。34/774.2从植物和微生物得到生理活性物质吲哚乙酸类似物5-羟色胺类似物35/775。有计划研究及其合理方法以上药品发觉都是靠运气，更科学方法是基于分子靶体认识而建立36/775.1L-多巴和帕金森病5.2血管担心素转化酶抑制剂5.3Ｈ２受体拮抗药品37/775.5计算机辅助药品分子设计38/77先导化合物产生39/77一，天然生物活性物质-次级代谢产物天然产物又称为次级代谢产物次级代谢产物是生物体为了保护自己和繁衍物种而产生防御性或引诱性物质：如植物产生萜类化合物以模拟昆虫激素;再如：高纬度生长植物中黄酮和异黄酮含量较高；强心甙；青霉素；热带雨林中植物含有各种抗真菌成份40/77（一）紫杉醇：促进微管蛋白聚合，并促进其稳定性，阻止微管蛋白在有丝分裂中作用41/77（二）洛伐他汀42/7743/77（三）靛玉红我国中药方剂“当归芦荟丸”，含有10味中药，临床治疗慢性粒细胞白血病青黛靛玉红水溶性小，口服吸收差甲异靛改进了溶解度和吸收性44/7745/77（四）大环内酯类抗生素46/77环孢素A和他克莫司47/77烯二炔类抗肿瘤抗生素48/7749/77石杉碱从石杉科植物千层塔分离，抑制乙酰胆碱酯酶活性50/77二，组合化学51/77以生物化学为基础发觉

先导化合物（一）5-羟色胺受体调整剂5-羟色胺是神经递质，脑内发觉5-HT水平降低引发偏头疼5-羟色胺口服生物利用度低52/7753/77舒马普坦选择性5-HT154/77IIb/IIIa糖蛋白受体拮抗剂许多内源性激动剂刺激血小板并发生聚集，最终造成纤维蛋白源与血小板Iib/IIIa受体结合被Iib/IIIa受体识别和相互作用主要区域是纤维蛋白原三肽残基Arg-Gly-Asp（RGD）55/77蛇毒或水蛭素中含有RGD线形或环状肽，是受体阻滞剂56/7757/7758/7759/77维甲类化合物全反式维甲酸是调整细胞分化和维持细胞正常生长和发育外源物质，膳食中缺乏该物质，动物停顿生长维甲酸治疗早幼粒白血病。60/7761/77H2受体拮抗剂62/77基于临床副作用发觉先导化合物（一）治疗关节炎含金药品20世纪20年代人们认为含金化合物可治疗微生物感染，在使用时发觉减轻了关节炎患者症状63/77（二）有利尿作用苯并噻二嗪64/77（三）降糖作用磺酰脲65/7766/77（四）抗风湿性关节炎D-青霉胺青酶胺能与各种金属离子Cu2+，Pb2+，Hg2+，Zn2+等发生络合作用，临床上用于重金属解毒在使用D-青梅胺解重金属中毒时，发觉可缓解风湿性关节炎症状。生物化学研究表明含巯基化合物能够溶解巨球蛋白，后者是引发结缔组织免疫反应抗原，引发关节炎。67/7768/77（五）单胺氧化酶抑制剂发觉酰胺基不是必需基团69/77基于药品代谢发觉先导化合物