华法林的药物动力学研究

17/22华法林的药物动力学研究第一部分华法林的吸收、分布和代谢 2第二部分华法林与血浆蛋白的结合 4第三部分华法林的CYP450酶介代谢 6第四部分华法林的清除机制 7第五部分华法林的药代动力学模型 9第六部分华法林的血浆浓度监测 11第七部分华法林个体化剂量调整 15第八部分华法林药物相互作用的机制 17

第一部分华法林的吸收、分布和代谢关键词关键要点华法林的吸收

1.华法林为口服给药，生物利用度约为50-70%，受食物和胃肠道pH值影响。

2.华法林的吸收速度缓慢且可变，峰值血浆浓度通常在2-6小时后出现。

3.伴随食物摄入可增加华法林的吸收，但会延迟吸收速率。

华法林的分布

华法林的吸收、分布和代谢

吸收

*华法林口服后，在小肠中缓慢吸收，吸收率约为95-100%。

*吸收受到食物的影响，高脂餐会增加吸收速率和程度。

*华法林的生物利用度因个体而异，范围为60-80%。

分布

*华法林高度结合血浆蛋白，特别是白蛋白，结合率超过99%。

*华法林分布至全身各个组织，包括肝脏、肾脏、肺和肌肉。

*华法林的分布容积为0.1-0.2L/kg。

代谢

*华法林主要在肝脏代谢，通过细胞色素P450CYP2C9酶进行代谢。

*代谢产物包括：

*S-华法林：具有抗凝活性，约占总循环华法林的5-10%。

*R-华法林：无抗凝活性。

*7-羟基华法林：无抗凝活性。

*6-羟基华法林：具有抗凝活性，但比S-华法林弱得多。

*华法林的代谢半衰期约为36-42小时，但个体间差异很大。

药物相互作用

*诱导CYP2C9的药物：利福平、苯巴比妥、卡马西平和苯妥英钠，会导致华法林代谢加快，抗凝作用降低。

*抑制CYP2C9的药物：阿米替林、西咪替丁和氟康唑，会导致华法林代谢减慢，抗凝作用增强。

*与华法林竞争血浆蛋白结合的药物：阿司匹林、水杨酸和双氯芬酸钠，可增加华法林游离（活性）浓度，从而增强抗凝作用。

*维生素K：华法林拮抗维生素K的抗凝作用，维生素K补充剂可降低华法林的抗凝效果。

药动学参数

|参数|范围|

|||

|吸收率|95-100%|

|生物利用度|60-80%|

|分布容积|0.1-0.2L/kg|

|血浆蛋白结合率|>99%|

|代谢半衰期|36-42小时|

|稳态血浆浓度|0.6-3.0mg/L|

|治疗范围（INR）|2.0-3.0|第二部分华法林与血浆蛋白的结合关键词关键要点主题名称：华法林与血浆蛋白结合的生理意义

1.华法林高度（>99%）与血浆蛋白结合，主要是白蛋白。

2.蛋白结合阻止了华法林在肝脏外组织的分布，从而降低了华法林在这些组织中的治疗和毒性作用。

3.血浆蛋白结合充当华法林的储存库，可调节其药理学作用的持续时间。

主题名称：影响华法林与血浆蛋白结合的因素

华法林与血浆蛋白的结合

华法林是一种抗凝血剂，主要通过抑制凝血因子II（凝血酶原）和VII（组织因子）的合成而发挥抗凝作用。华法林高度亲脂，在体内与血浆蛋白结合率非常高，主要结合到白蛋白（>99%）。

结合机制

华法林与血浆蛋白的结合是可逆的，通过非共价键作用，包括：

*氢键：华法林的羧酸基团和白蛋白中的氨基酸侧链之间形成氢键。

*疏水键：华法林的芳香环结构与白蛋白疏水口袋之间的相互作用。

*范德华力：华法林和白蛋白表面之间的弱电相互作用。

结合位点

华法林主要与白蛋白的SudlowI位点结合，该位点位于白蛋白分子域Ia的疏水凹陷处。华法林分子与位点的疏水基团通过疏水键相互作用，而羧酸基团则与位点的正电荷基团形成离子键。

结合程度

华法林与白蛋白的结合程度很高，结合率通常超过99%。结合程度取决于以下因素：

*白蛋白浓度：白蛋白浓度降低会降低华法林的结合率。

*其他药物：某些药物，如水杨酸盐、非甾体抗炎药和苯妥英钠，可以置换华法林与白蛋白的结合位点。

*疾病状态：肝病、肾病和甲状腺功能减退等疾病状态会导致白蛋白浓度降低，从而降低华法林的结合率。

临床意义

华法林与血浆蛋白的结合具有重要的临床意义：

*游离药物浓度：只有游离（未结合）的华法林具有抗凝活性。因此，结合率的变化会影响华法林的药效。

*药物相互作用：与华法林竞争白蛋白结合位点的药物可以增加游离华法林浓度，从而增强其抗凝作用。

*剂量调整：患者的血浆蛋白浓度差异需要考虑，以确定适当的华法林剂量。

*监测：抗凝监测（INR检测）用于根据个体患者的华法林结合程度和对治疗的反应来调整剂量。

其他结合部位

华法林还可以与其他血浆蛋白結合，包括：

*α1-酸性糖蛋白：华法林与α1-酸性糖蛋白的结合率约为1-2%。

*载脂蛋白：华法林与载脂蛋白的结合率很低（<1%）。

这些其他结合部位的贡献相对较小，但它们可能会影响华法林的整体药代动力学。第三部分华法林的CYP450酶介代谢药物动力学研究简介

药物动力学研究旨在阐明药物在体内的行为，包括其吸收、分布、代谢和排泄过程。这些研究对于预测药物的作用强度、疗效和安全性至关重要。

CYP酶在药物代谢中作用

细胞色素P450(CYP)酶是位于肝脏和其他组织中的一个庞大酶系，在药物代谢中发挥关键作用。CYP酶催化多种药物的氧化、还原和水解反应。

CYP酶的分类和作用

共有57个已知的CYP亚家族，每个亚家族包含多个酶。一些最常见的CYP酶及其参与的药物代谢途径包括：

*CYP1A2:催化茶碱、咖啡因和茶酚胺等药物的代谢

*CYP2C9:催化非甾体抗炎药(NSAIDs)、抗凝剂和质子泵抑制剂等药物的代谢

*CYP2C19:催化质子泵抑制剂、选择性5-羟胺受体激动剂和抗惊厥药等药物的代谢

*CYP2D6:催化抗抑郁药、抗精神病药和β受体阻滞剂等药物的代谢

*CYP3A4:催化超过50%的药物的代谢，包括激素、抗生素和抗真菌药

CYP酶的个体差异

CYP酶的表达水平存在个体差异性，这可能会影响药物的代谢率。这些差异可能是由于基因多态性、环境因素或药物相互作用引起的。

药物动力学研究中的意义

药物动力学研究中的CYP酶研究对于预测个体对药物的反应非常重要。了解患者个体的CYP酶表达水平可以帮助临床医生选择正确的剂量，最小化不良反应并优化治疗效果。第四部分华法林的清除机制关键词关键要点CYP450介导的代谢

1.华法林的主要清除途径是通过细胞色素P450（CYP450）酶，特别是CYP2C9和CYP3A4。

2.CYP2C9负责華法林约90%的代谢，将其转化为无活性的代谢物R-华法林和S-华法林。

3.CYP3A4参与华法林代谢的较小部分，但对某些患者的清除率有显著影响。

蛋白质结合

华法林的清除机制

华法林主要通过CYP2C9介导的肝脏代谢清除，其次为CYP3A4和CYP1A2。

CYP2C9介导的代谢

CYP2C9是华法林的主要代谢酶，负责代谢约90%的药物。CYP2C9催化华法林环氧化形成7-羟基华法林，后者进一步代谢为6-和8-羟基华法林。这些羟基代谢物是无活性的，通过尿液排泄。

CYP3A4和CYP1A2介导的代谢

CYP3A4和CYP1A2是华法林的次要代谢酶，分别负责代谢约5%和2%的药物。CYP3A4催化华法林环氧化形成3'-羟基华法林和10-羟基华法林，CYP1A2催化形成3-羟基华法林。这些羟基代谢物也通过尿液排泄。

非酶介导的清除

除了酶介导的代谢外，华法林还可以通过非酶介导的途径清除，包括：

*血浆蛋白结合：华法林高度血浆蛋白结合，主要与白蛋白结合。血浆蛋白结合可影响华法林的分布和清除率。

*肠肝循环：华法林及其代谢物可经胆汁排泄至肠道，然后被肠道菌群代谢并重新吸收。这会导致华法林的清除延迟和血浆浓度波动。

清除率受影响因素

华法林的清除率受多种因素影响，包括：

*遗传变异：CYP2C9基因的多态性会影响华法林的代谢，从而导致清除率的差异。

*药物相互作用：某些药物可以抑制或诱导CYP2C9和其他华法林代谢酶，从而影响华法林的清除率。

*肝功能：肝功能受损会降低华法林的代谢率，从而延长其半衰期和增加其毒性风险。

*年龄：老年人CYP2C9活性下降，导致华法林清除率降低。

*体重：肥胖者CYP2C9活性增加，导致华法林清除率增加。

清除动力学参数

华法林的清除动力学参数包括：

*血浆清除率（CLp）：表示药物从血浆中清除的速率，单位为mL/分钟或L/小时。

*消除半衰期（t1/2）：表示药物浓度降低一半所需的时间，单位为小时。

*表观分布容积（Vd）：表示药物在体内分布的假想体积，单位为升或L/kg。

这些参数可用于指导华法林的剂量调整和预测其药效学反应。第五部分华法林的药代动力学模型关键词关键要点华法林的药代动力学模型

主题名称：华法林的吸收

1.华法林主要在小肠上段吸收，吸收率约为98%。

2.进食可延迟华法林的吸收，但并不影响总吸收量。

3.华法林与其他药物（如洋地黄、抗真菌药）存在药物相互作用，从而影响其吸收。

主题名称：华法林的分布

华法林的药代动力学模型

华法林的药代动力学模型已被广泛研究和开发，以描述其复杂的药物动力学特征。这些模型有助于了解华法林的吸收、分布、代谢和排泄，并支持剂量优化和治疗监测。以下介绍华法林药代动力学模型的几个关键方面：

吸收模型

华法林的吸收通常用一级吸收模型来描述，其中假设药物以恒定的速率从胃肠道被吸收。华法林的吸收速率因多种因素而异，包括剂型、食物摄入量和个体差异。

分布模型

华法林广泛分布到全身组织，与血浆蛋白高度结合（约99%）。通常使用二室或三室模型来描述华法林的分布，其中中心室代表血浆和高度灌注组织，而外周室代表肌肉和脂肪等组织。

代谢模型

华法林主要通过肝脏代谢，由细胞色素P4502C9(CYP2C9)酶代谢为多个不活性的代谢物。CYP2C9的遗传变异和与其他药物的相互作用会导致华法林代谢的显着差异。

排泄模型

华法林及其代谢物主要通过胆汁排泄，其次是尿液排泄。胆汁排泄途径的效率会因肝功能、胆汁流量和肠肝循环而异。

药代动力学参数

华法林药代动力学模型通常包括以下药代动力学参数：

*清除率(CL)：药物从体内清除的速率。

*分布容积(V)：代表药物分布的体积。

*生物利用度(F)：进入体循环的药物剂量百分比。

*半衰期(t1/2)：药物浓度下降一半所需的时间。

模型的应用

华法林的药代动力学模型在临床实践中具有广泛的应用，包括：

*剂量优化：确定个性化剂量，以达到目标治疗效果并最大限度地减少出血风险。

*治疗监测：通过测量华法林血浆浓度，确保患者处于治疗范围之内。

*药物相互作用评估：预测CYP2C9抑制剂或诱导剂对华法林药代动力学的影响。

*特殊人群剂量调整：针对肝功能不全、肾功能不全和老年患者的剂量调整。

研究进展

华法林药代动力学模型的持续研究旨在提高模型的准确性和可预测性。这些研究包括：

*生理学基础模型：整合生理学知识，例如器官血流量和组织特征。

*个体化模型：考虑到遗传变异和个体差异，开发个体化的药代动力学模型。

*基于模型的剂量优化：利用药代动力学模型优化剂量，减少治疗监测的需要。第六部分华法林的血浆浓度监测关键词关键要点时间-血浆浓度曲线

1.华法林的血浆浓度随给药时间而变化，呈现双峰曲线。

2.第一次峰值出现在给药后1-3小时，原因是华法林的吸收迅速。

3.第二次峰值出现在给药后8-12小时，原因是华法林的再分布过程。

血浆蛋白结合

1.华法林高度与血浆蛋白结合，结合率可达99%。

2.血浆蛋白结合率影响华法林的药效，因为只有游离形式才能发挥抗凝作用。

3.疾病、药物和其他因素可以改变血浆蛋白结合率，从而影响华法林的抗凝效应。

剂量反应关系

1.华法林的抗凝作用与血浆浓度密切相关，存在非线性的剂量反应关系。

2.在最佳治疗范围内，血浆华法林浓度与国际标准化比值(INR)之间存在正相关。

3.较小的剂量变化会导致INR的较大变化，因此需要仔细调整剂量以维持所需的抗凝水平。

药物相互作用

1.华法林与多种药物相互作用，可以增强或减弱其抗凝作用。

2.CYP450抑制剂可以抑制华法林的代谢，导致血浆浓度升高。

3.CYP450诱导剂可以增加华法林的代谢，导致血浆浓度降低。

药代动力学的个体差异

1.华法林的药代动力学个体差异很大，原因是遗传、环境和生理因素。

2.CYP2C9基因多态性可以影响华法林的代谢，从而导致对剂量的不同反应。

3.老年人、肝功能不全和心房颤动的患者往往需要更低的华法林剂量。

治疗监测

1.华法林的治疗监测至关重要，以优化抗凝效果并减少出血风险。

2.INR是华法林治疗监测的金标准，反映血浆中华法林的抗凝活性。

3.目标INR范围根据治疗适应证的不同而有所不同，例如对于房颤为2.0-3.0。华法林的血浆浓度检测

血浆浓度检测是华法林治疗管理中至关重要的一部分，对于优化治疗效果和预防出血事件至关重要。

目标范围

华法林的血浆浓度目标范围因患者而异，具体取决于其基础疾病、出血风险以及对其他抗凝药的反应。国际标准化比值(INR)是用于衡量华法林抗凝效果的标准化测量值。华法林治疗的典型目标范围是2.0-3.0，对于高出血风险的患者可能更低，而对于高栓塞风险的患者可能更高。

采样时间

华法林血浆浓度的最佳采样时间是华法林最后一次给药后12-24小时。这是因为华法林在给药后4-6小时达到峰值浓度，并且在随后的12-24小时内保持相对稳定的血浆浓度。

方法

血浆华法林浓度可以通过不同的方法进行检测：

*色谱法：高压液相色谱(HPLC)或气相色谱(GC)可用于定量血浆中的华法林浓度。这些方法灵敏且特异性高。

*凝血酶生成时间(TGT)测定：TGT测定是功能性检测，可测量血浆中华法林的抗凝活性。它不如色谱法灵敏，但不需要特殊设备，并且在接近患者护理点时可以进行。

*凝血分析仪：一些凝血分析仪可以使用校正的试剂进行华法林浓度检测。这些设备易于使用，但可能不如色谱法灵敏或特异性。

解读结果

血浆华法林浓度结果应根据目标范围和患者的个体情况进行解读。如果患者的浓度高于目标范围，则增加出血风险；如果浓度过低，则增加血栓风险。华法林剂量应根据浓度结果和临床判断进行调整，以实现最佳的治疗效果。

临床意义

血浆华法林浓度检测对于以下方面至关重要：

*优化治疗效果：通过维持治疗范围内的浓度，可以优化华法林的抗凝效果，并预防血栓和出血事件。

*指导剂量调整：浓度检测可用于指导华法林剂量调整，以实现和维持目标范围。

*识别药效不足或过量：浓度检测可以检测出对华法林治疗反应不佳的患者，或检测出由于过量给药而导致出血风险增加的患者。

*避免医源性错误：浓度检测可以帮助预防由于剂量错误或给药间隔错误而导致的医源性出血或血栓事件。

局限性

血浆华法林浓度检测也有一些局限性：

*成本：色谱法等检测方法的成本可能较高。

*等待时间：浓度检测可能需要较长的时间才能返回结果，这可能会延误剂量调整。

*个体差异：华法林的代谢和对治疗的反应在患者之间存在差异，这可能会影响浓度检测的可靠性。

综上所述，血浆华法林浓度检测是优化华法林治疗管理、预防出血事件和改善患者安全的关键组成部分。通过维持治疗范围内的浓度，可以最大限度地发挥抗凝效果，并将出血风险和血栓形成风险降至最低。第七部分华法林个体化剂量调整关键词关键要点【华法林个体化剂量调整】

1.华法林具有高度个体化的药动学参数，个体间和个体内的剂量-反应关系存在显著差异。

2.个体化剂量调整旨在根据患者的特定特征确定最适合的华法林剂量，以达到既能有效预防血栓形成又能最小化出血风险的目标。

3.个体化剂量调整策略通常包括使用药代动力学模型或基因检测信息来预测个体的华法林清除率和对华法林敏感性。

【患者特征对华法林剂量调整的影响】

华法林的个体化剂量调整

华法林剂量个体化调整旨在优化抗凝治疗效果，同时最小化出血风险。影响华法林药代动力学的因素众多，包括遗传、年龄、体重、合并疾病、药物相互作用和饮食。因此，采用个性化的剂量调整方法至关重要。

遗传

CYP2C9基因多态性是影响华法林药代动力学的关键遗传因素。CYP2C9酶负责华法林的代谢，其基因变异会导致华法林清除率的差异。*CYP2C9**2*、*3*和*4*等变异等位基因与华法林清除率降低有关，从而导致华法林血浆浓度升高和出血风险增加。

年龄

老年患者对华法林的敏感度高于年轻患者。这是因为肝脏功能随着年龄的增长而下降，导致华法林清除率降低。此外，老年患者常有多种合并疾病和服用多种药物，这会进一步影响华法林的药代动力学。

体重

体重与华法林清除率呈正相关。体重较高的患者需要更高的华法林剂量才能达到目标INR范围。然而，过高的体重可能会降低华法林的治疗效果，因为脂肪组织可能会作为华法林的储库。

合并疾病

某些合并疾病，如肝脏疾病、肾脏疾病和心力衰竭，会影响华法林的药代动力学。肝脏疾病会导致华法林代谢受损，肾脏疾病会导致华法林排泄减少。心力衰竭患者的肝血流量减少，也会降低华法林的清除率。

药物相互作用

多种药物可以影响华法林的药代动力学。强CYP2C9抑制剂，如阿司匹林、氟康唑和西咪替丁，会抑制华法林的代谢，导致华法林血浆浓度升高。强CYP2C9诱导剂，如苯妥英、卡马西平和利福平，会增加华法林的代谢，导致华法林血浆浓度降低。

饮食

华法林的吸收会受到维生素K的摄入量的影响。维生素K是华法林的拮抗剂，可以降低华法林的抗凝效果。因此，建议华法林患者摄入稳定的维生素K，以避免INR水平的波动。

剂量调整方法

华法林的个体化剂量调整通常采用以下方法：

*基于基因型的剂量调整：根据患者的CYP2C9基因型确定初始剂量。

*基于体重的剂量调整：根据患者的体重调整初始剂量。

*INR指导的剂量调整：定期监测INR水平，并根据INR结果调整剂量。

*临床判断：根据患者的合并疾病、药物相互作用和饮食习惯，根据临床判断调整剂量。

剂量调整的频率

华法林剂量的调整频率因患者而异。一般来说，在开始华法林治疗的头几周，需要更频繁地监测INR水平和调整剂量，以快速达到目标INR范围。一旦患者稳定在目标INR范围内，INR监测和剂量调整的频率可以减少。

目标INR范围

华法林治疗的目标INR范围因适应症而异。对于预防静脉血栓栓塞（VTE），目标INR范围通常为2.0-3.0。对于预防房颤患者卒中，目标INR范围通常为2.5-3.5。对于机械心脏瓣膜患者，目标INR范围通常为3.0-4.5。

结论

华法林的个体化剂量调整对于优化抗凝治疗效果和最小化出血风险至关重要。影响华法林药代动力学的因素众多，包括遗传、年龄、体重、合并疾病、药物相互作用和饮食。采用基于基因型、体重、INR引导和临床判断的剂量调整方法，可以帮助患者在目标INR范围内达到最佳治疗效果。第八部分华法林药物相互作用的机制关键词关键要点华法林与蛋白结合的相互作用

1.华法林高度与血浆蛋白结合，主要与白蛋白结合（>99%）。

2.药物相互作用可以通过置换华法林与白蛋白的结合，增加游离、活性形式的华法林浓度。

3.非甾体抗炎药（如阿司匹林、布洛芬）等药物可以置换华法林与白蛋白的结合，增加华法林的抗凝作用。

华法林与代谢酶的相互作用

1.华法林主要通过肝脏细胞色素P450酶（CYP）代谢，主要是CYP2C9。

2.诱导CYP2C9活性的药物（如苯妥英、卡马西平）可以增加华法林的代谢，降低其抗凝作用。

3.抑制CYP2C9活性的药物（如阿米替林、西咪替丁）可以减少华法林的代谢，增加其抗凝作用。

华法林与转运体的相互作用

1.华法林通过P糖蛋白（P-gp）转运蛋白转运出肝细胞和肠细胞。

2.抑制P-gp活性的药物（如环孢素、红霉素）可以抑制华法林的转运，增加其血浆浓度。

3.诱导P-gp活性的药物（如利福平、圣约翰草）可以增加华法林的转运，降低其抗凝作用。

华法林与食物的相互作用

1.富含维生素K的食物（如绿叶蔬菜、肝脏）可以减少华法林的抗凝作用。

2.大蒜、姜黄等食物可以增强华法林的抗凝作用。

3.饮食中的变化可以影响华法林的剂量需求，需要密切监测。

华法林与遗传因素的相互作用

1.CYP2C9酶的遗传变异可以影响华法林的代谢率。

2.某些基因突变（例如CYP2C9*2和*3）与对华法林的敏感性增加有关。

3.基因检测可以帮助指导华法林的起始剂量和监测。

华法林与疾病状态的相互作用

1.肝脏疾病可以影响华法林的代谢，增加其抗凝作用。

2.甲状腺功能减退可以增加华法林的抗凝作用，而甲状腺功能亢进可以降低其抗凝作用。

3.患者的疾病状态应在华法林治疗中考虑，以调整剂量和监测。华法林药物相互作用的机制

华法林是一种抗凝剂，通过抑制维生素K环氧化物还原酶II（VKORC1）来发挥作用，从而阻断凝血因子II、VII、IX和X的合成。华法林的药物相互作用机制主要涉及以下方面：

1.CYP450酶诱导和抑制

华法林主要通过肝脏的CYP450酶（主要是CYP2C9和CYP3A4）代谢。与CYP450酶诱导剂合用会导致华法林代谢加速，降低其抗凝效果；与CYP450酶抑制剂合用则会抑制华法林代谢，增强其抗凝效果。

2.蛋白质结合

华法林高度（>99%）与血浆蛋白结合，主要是白蛋白。与高蛋白结合的药物合用时，可使华法林从血浆中游离出来，增加游离华法林的浓度，从而增强其抗凝效果。

3.载体介导的相互作用

华法林的转运主要涉及P-糖蛋白（P-gp）和有机阴离子转运多肽（OATP）。P-gp抑制剂可增加华法林的胃肠吸收和降低其肝脏清除，从而增强其抗凝效果。OATP抑制剂可降低华法林的肝脏吸收和增加其胆汁排泄，从而减弱其抗凝效果。

4.维生素K的相互作用

维生素K是VKORC1的底物，与其竞争结合可逆转华法林的抗凝作用。摄入富含维生素K的食物或服用维生素K补充剂可减弱华法林的抗凝效果。

5.其他机制

其他潜在的华法林药物相互作用机制包括：

*肠-肝循环：华法林在肠道中代谢形成葡糖醛酸结合物，经胆汁排泄至肠道，在肠道菌群的作用下解偶合，重新吸收进入血液循环。某些抗生素可抑制肠道菌群，降低华法林的肠-肝循环，从而增强其抗凝效果。

*心血管疾病：某些心血管疾病（如心力衰竭、肾病综合征）可改变华法林的分布和代谢，导致其抗凝效果的改变。

*遗传因素：CYP2C9和VKORC1基因多态性可影响华法林的代谢和抗凝反应，从而影响药物相互作用的程度。

常见的华法林药物相互作用

下表列出了与华法林有已知相互作用的一些药物：

|药物类别|相互作用类型|效应|示例|

|||||

|CYP450酶诱导剂|诱导CYP450酶|减弱抗凝效果|巴比妥类、卡马西平、利福平|

|CYP450酶抑制剂|抑制