高分辨率MRI在大脑中动脉粥样硬化斑块药物治疗随访中的应用

摘要

目的探讨3.0T高分辨率磁共振（HR-MRI）在大脑中动脉（MCA）斑块所致缺血性脑卒中急性期及非急性期药物治疗随访中的应用价值。方法前瞻性纳入海军军医大学附属长海医院神经内科及脑外科2012年10月至2015年10月，因MCA粥样硬化狭窄致缺血性脑卒中住院并行HR-MRI管壁成像检查患者，根据患者最近一次症状到HR-MRI检查时间将患者分为急性卒中组与非急性卒中组，所有患者均知情同意接受抗血小板药物及强化降脂治疗，并进行HR-MRI随访复查。HR-MRI扫描序列包括T2WI、T1WI、增强T1WI，同时行常规头颅T2WI、DWI扫描，将治疗前后的HR-MRI图像数据进行对比分析，采用配对样本t检验比较各组责任血管管腔狭窄率、斑块强化率、斑块体积及斑块负荷变化差异及患者美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分、血生化指标变化差异；采用χ2检验对比急性卒中组及非急性卒中组患者脑缺血事件复发差异。结果本研究共纳入31例责任血管为MCA的急性卒中患者，20例非急性卒中患者。急性卒中组平均随访时间（671.71±522.86）d，药物治疗后管腔狭窄率（P=0.039）、斑块强化率（P<0.001）、斑块体积（P=0.024）、斑块负荷（P=0.031）均较基线明显好转，神经系统功能NIHSS评分（P<0.001）较基线明显改善，12例随访后进行血脂检查的患者总胆固醇（TC）（P=0.011）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）（P=0.047）较基线明显降低。非急性卒中组患者平均随访时间为（695.35±555.90）d，随访后HR-MRI图像斑块变化：管腔狭窄率、斑块体积、斑块负荷均较基线稍减小，斑块强化率稍减低，但差异无统计学意义（P>0.05），神经系统功能NIHSS评分较基线变化不明显（P>0.05），7例随访后进行血脂检查患者TC、甘油三酯（TG）、LDL-C变化较基线无明显变化（P>0.05），但高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）较基线升高（P=0.02）。随访期间两组患者颅脑DWI图像均未发现复发新鲜脑梗死灶，急性卒中组患者短暂性脑缺血发作（TIA）复发6例，非急性卒中组患者TIA复发5例，两组TIA复发差异无统计学意义（χ2=0.229，P=0.632）。结论HR-MRI可作为MCA粥样硬化斑块药物治疗随访的重要评估方法，急性期缺血性脑卒中患者经抗血小板及强化降脂治疗后MCA责任斑块体积及斑块负荷减小、斑块强化减低，而非急性期患者斑块治疗后变化不显著。颅内动脉粥样硬化（intracranialatherosclerosis，ICAS）是世界范围内脑卒中的重要病因，亚洲人群ICAS患病率高，而以大脑中动脉（middlecerebralartery，MCA）最易受累，其次依次为颈内动脉颅内段、基底动脉、椎动脉颅内段、大脑后动脉及大脑前动脉。高分辨率MRI(highresolutionMRI,HR-MRI）能够定性、定量分析动脉粥样硬化斑块负荷和成分特征，具有极高可重复性，已被用于冠状动脉及颈动脉斑块药物治疗疗效的评估。已有研究证实调脂治疗可使冠状动脉斑块体积缩小、颈动脉斑块增长速率减慢，但利用HR-MRI对ICAS斑块药物治疗有效性的随访研究较少。缺血性脑卒中患者早期启用他汀类药物治疗能显著改善卒中复发风险，但卒中急性期与非急性期ICAS斑块大小与易损性药物治疗后是否有差异鲜见报道。本研究旨在运用HR-MRI对MCA粥样硬化斑块药物治疗后疗效进行评估，包括卒中急性期及非急性期患者斑块随访变化，探讨HR-MRI在以MCA为代表的ICAS斑块药物治疗随访中的作用。资料与方法一、临床资料本研究经医院伦理委员会批准（CHEC2013-204），且经中国临床研究注册中心注册（ChiCTR-DDT-14004284），所有患者均签署知情同意书。收集2012年10月至2015年10月在海军军医大学附属长海医院因缺血性脑卒中在脑外科及神经内科住院诊断为ICAS患者，纳入标准：（1）头颅CT血管成像（CTangiography，CTA）、磁共振血管成像（MRangiography，MRA）或DSA显示MCAM1段狭窄；（2）有明确与MCA供血区相关的症状，包括短暂性脑缺血发作（transientischemicattack，TIA），或常规头颅扩散加权成像（diffusionweightedimaging，DWI）扫描显示相应区域脑梗死灶，即为责任血管；（3）具有颈部血管影像学检查及心脏检查资料；（4）至少包含下列一项动脉粥样硬化的危险因素：高血压、糖尿病、高脂血症、高同型半胱酸血症、吸烟；（5）出院后进行规律抗血小板聚集（氯吡格雷75mg/d或阿司匹林100mg/d）及强化降脂治疗（阿托伐他汀20mg/d或瑞舒伐他汀10mg/d）；（6）患者清楚研究的目的和要求，自愿参与研究并进行定期随访。排除标准：（1）同时存在同侧颈动脉狭窄大于50%；（2）合并心源性栓子、心房颤动、血管动脉炎，动脉夹层、高凝状态等基础疾病；（3）急性期给予溶栓、血管介入治疗；（4）未规律进行抗血小板、降脂治疗；（5）图像质量差无法诊断。对每例患者均采集相应的临床资料：性别、年龄、脑缺血类型（脑梗死/TIA）、病灶侧（右／左）、最近一次症状到HR-MRI扫描时间、高血压病史、糖尿病史、吸烟史、阿司匹林治疗史、他汀类药物治疗史。血脂检查包括总胆固醇（totalcholesterol，TC）甘油三酯（triglycerides，TG）、高密度脂蛋白胆固醇（highdensitylipoproteincholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（lowdensitylipoproteincholesterol，LDL-C）。每例患者均进行美国国立卫生研究院卒中量表（NationalInstitutesofHealthStrokeScale，NIHSS）评分。根据患者最近一次症状到HR-MRI检查时间将患者分为急性卒中组与非急性卒中组。急性卒中组：最近一次症状到HR-MRI检查时间<4周；非急性卒中组：最近一次症状到HR-MRI检查时间≥4周。二、MRI检查方法所有患者均在美国GESignaHDxt3.0TMRI设备上进行检查。（1）脑组织形态学成像：包括T2WI、DWI序列，显示是否有脑梗死，梗死的部位和范围大小，是否有其他器质性病变（出血、肿瘤等）。DWI参数：重复时间（repetitiontime，TR）5300ms，回波时间（echotime，TE）74.3ms，视野24cm×24cm，b值1000s/mm2，激励次数（numberofexcitations，NEX）2，矩阵160×160，层厚5mm，扫描时间42s。（2）脑血管成像：3D时间飞跃法（time-of-flight，TOF）对颅内血管行MRA成像，用以定位MCA狭窄部位，评判狭窄程度。3D-TOF-MRA参数：TR29ms,TE3.4ms，视野24.0cm×21.6cm，NEX1，矩阵384×192，扫描时间4min47s。（3)HR-MRI血管壁成像：2D高分辨、抑制血流的形态学成像序列，包括标准T1WI、T2WI、注射对比剂钆喷酸葡胺（北京北陆药业股份有限公司）后的T1WI，显示粥样斑块形态学特点。根据3D-TOF-MRA图像定位扫描序列，断层方向均为垂直于MCAM1血管走行方向，其中T2WI参数为：TR2884ms,TE51ms，视野10cm×10cm,NEX6，矩阵320×256，回波链长度（echotrainlength，ETL)20，层数12，层厚2.0mm，层间距0.5mm，扫描时间3min51s;T1WI参数为：TR581ms,TE20ms，视野10cm×10cm，激励次数4，矩阵320×256，ETL6，层数12，层厚2mm，层间距0.5mm，扫描时间5min。钆喷酸葡胺对比剂注射剂量0.2mmol/kg，流率2ml/s，注射对比剂后立即扫描。（4)HR-MRI随访复查：随访患者检查严格参照第1次扫描定位线位置进行定位扫描，所有序列同首次扫描。三、随访方案所有符合入组标准患者在入院时行HR-MRI检查后，对知情同意行HR-MRI影像随访的患者在随后内科治疗中每3个月进行一次HR-MRI随访复查，在两次随访间隔时间内若患者出现缺血事件复发则尽量在离复发最短时间内进行HR-MRI复查。随访终点事件为随访期间患者死亡、责任血管行支架置入治疗、患者拒绝继续参加试验或失访。随访记录包括有无脑卒中复发事件、药物治疗情况、生活行为改善情况，MRI检查前进行神经系统NIHSS评分，并要求患者进行同时间血清血脂检查。四、数据分析及测量（1）扫描完成后将图像导入PACS系统，在不了解患者临床资料的情况下进行图像分析（多次随访患者统计基线及最后一次随访资料）。根据TOF-MRA测量大脑中动脉最窄处管腔直径和狭窄近端正常管腔直径，根据WASID标准计算狭窄率：狭窄率=（1-狭窄处直径／狭窄近心端正常直径）×100%。（2）根据HR-MRI图像对MCA进行形态特征分析及相关参数测量[8]：包括最狭窄处管腔面积、斑块负荷、斑块T2WI及T1WI信号强度指数、斑块强化率、斑块体积。利用CMRtools软件（CardiovascularImagingSolutionsLtd，UL）在T2WI图像中手动勾画最狭窄处的管腔和管壁边界，同时将此两个血管轮廓拷贝至同层面T1WI及T1WI增强序列上。斑块面积＝管壁总面积-管腔面积；斑块负荷=（斑块面积／管壁总面积）×100%；斑块（T1WI、T2WI、T1WI增强）信号强度指数：斑块平均信号强度／同层面灰质信号强度；斑块强化率＝［（增强信号强度指数-平扫信号强度指数）/平扫信号强度指数］×100%；斑块体积＝斑块所在层面斑块面积之和×扫描层厚（2.0mm）。五、统计学分析应用SPSS19.0软件进行统计学分析。Kolmogorov-Smirnov检验计量资料是否符合正态分布，符合正态分布的计量资料用±s表示，不符合正态分布的用中位数（上、下四分位数）表示。计数资料用频数表示。对急性卒中组和非急性卒中组两组间基线计数资料用行×列表χ2检验，计量资料符合正态分布时用独立样本t检验，计量资料不符合正态分布时用Mann-WhitneyU检验，组内随访前后资料对比符合正态分布时采用配对样本t检验，不符合正态分布时采用Wilcoxon符号秩和检验。P<0.05为差异有统计学意义。结果本研究共纳入急性卒中组患者31例，非急性卒中患者20例，急性卒中组出现卒中症状至第一次进行HR-MRI扫描时间平均为（12.87±5.77）d，非急性卒中患者卒中症状出现至第一次进行HR-MRI扫描中位时间60(39,72)d。一、急性卒中组和非急性卒中组随访基线资料比较基线随访时，两组患者临床资料及HR-MRI斑块表现如表1所示。急性卒中组患者TC、LDL-C水平及NIHSS评分较非急性卒中组高，差异有统计学意义（P<0.05），其他临床资料差异没有统计学意义（P>0.05）；HR-MRI上斑块表现包括最狭窄处管腔面积、斑块负荷、斑块T2WI及T1WI信号强度指数、斑块强化率、斑块体积两组患者差异均无统计学意义（P>0.05）。二、急性卒中组和非急性卒中组随访前后数据比较急性卒中组随访时间91~1820d，平均（671.71±522.86）d；非急性卒中组随访时间91～1793d，平均（695.35±555.90)d；两组随访时间差异无统计学意义（t=0.154，P=0.870）。随访期间两组患者DWI图像均未发现复发新鲜脑梗死，急性卒中组患者复发TIA6例，非急性卒中组患者复发TIA5例，两组TIA复发差异无统计学意义（χ2=

0.229，P=0.632）。31例急性卒中组患者HR-MRI斑块变化：随访后管腔狭窄率、斑块强化率、斑块体积、斑块负荷均较基线明显好转，差异有统计学意义（P<0.05）；随访后神经系统功能NIHSS评分较基线明显改善，差异有统计学意义（P<0.001）。随访期只有12例患者进行血脂检查，这12例患者随访后TC、LDL-C较基线明显降低，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。图1，图2，图3，图4，图5，图6，图7，图8，图9为1例急性卒中组患者基线及进行药物治疗后2次随访HR-MRI管壁变化表现。图1~9

男，54岁，头晕伴左侧肢体无力7d。图1~3为脑卒中发作7d后HR-MRI图像，图4~6为药物治疗3个月后HR-MRI图像，图7~9为药物治疗6个月后HR-MRI图像。图1、4、7示右侧大脑中动脉（MCA)M1段管腔由闭塞（图1）逐渐转为重度（图4）、中度（图7）狭窄（↑），图2、5、8为T2WI序列示MCA管壁内斑块由大变小（↑），图3、6、9为T1WI增强序列示斑块强化程度逐渐减弱（↑）20例非急性卒中组患者HR-MRI斑块变化：随访后管腔狭窄率、斑块体积、斑块负荷较基线稍减小，斑块强化率较基线稍减低，差异均无统计学意义（P>0.05）；随访后神经系统功能NIHSS评分变化不明显，差异无统计学意义（P>0.05）。随访期只有7例患者进行血脂检查，这7例患者随访后TC、TG、LDL-C较基线变化不明显，差异均无统计学意义（P

>0.05），HDL-C较基线明显升高，差异有统计学意义（P<0.05），见表3。讨论本研究利用HR-MRI随访了以MCA为代表的ICAS斑块经内科药物治疗后斑块体积、斑块负荷、斑块强化率等管壁斑块特征的变化，同时结合患者临床神经系统症状、血生化指标的演变，探讨了HR-MRI在MCA药物治疗随访中的应用价值。本研究显示，经内科药物治疗后急性卒中组的患者斑块强化率（P<0.001）、斑块体积（P=0.024）、斑块负荷（P=0.031）均较基线随访时明显好转，神经系统功能NIHSS评分较前明显改善（P<0.001），临床生化指标TC（P=0.011）、LDL-C（P=0.047）较前明显降低。本研究结果显示HRI-MRI反映的斑块特征变化与临床指标相符合，这与冠状动脉、颈动脉等颅外动脉内科药物治疗后斑块变化结果相似，表明HR-MRI可作为MCA斑块药物治疗随访的重要评估方法。颅内支架置入术与积极药物干预治疗颅内动脉狭窄试验研究结果显示，动脉狭窄率为70%~99％的ICAS缺血性卒中或TIA患者单纯内科药物治疗比药物治疗联合支架置入术或单纯支架置入术能更大获益，颅内支架置入术后卒中复发事件及病死率风险较内科治疗增加；在维特斯缺血性卒中颅内支架研究试验中，支架置入术后的不良事件较药物治疗多（随访30d分别为24％与9%，12个月为36％与15%），因此近年来内科治疗成为ICAS主要治疗方法，包括抗血小板治疗及调脂治疗。本研究中急性卒中组患者斑块体积、斑块负荷的消退也证实了内科药物治疗在ICAS中的作用。对12781例缺血性卒中患者进行了为期4.5年的随访研究结果认为缺血性卒中患者越早启用他汀类药物治疗，临床预后越好，早期他汀类药物治疗能显著改善卒中复发风险。本研究显示非急性卒中组随访后斑块体积、斑块负荷均较基线随访时稍减小、斑块强化率稍减低，但变化不显著（P>0.05），神经系统NIHSS评分及血生化指标TC、TG、LDL-C较基线无明显变化（P>0.05）。急性卒中组患者在入院时立即启动抗血小板及他汀类药物使用，非急性卒中患者在急性期后才规律使用抗血小板及他汀药物治疗，笔者推测缺血性卒中急性期即启动药物治疗患者MCA斑块逆转效果较慢性期好。因本研究样本量较少、随访时间较短，非急性期患者是否因错