第二章 药物效应动力学课件

药理学

pharmacology长治医学院药理教研室郭春花

第二章-药物效应动力学第二章药物效应动力学

§1药物作用的基本规律一、药物作用与药理效应药物作用（drugaction）：

指药物对机体的初始作用。如adr与α-R（+）相互反应。药理效应（pharmacologicaleffect）：指药物作用的结果。如adr引起血管收缩，血压升高。二、★药理效应的基本类型三、药物作用的方式

1.直接作用和间接作用2.局部作用和吸收作用1.兴奋2.抑制第二章-药物效应动力学四、药物作用的特性特异性（specificity）多数药物是通过化学反应产生药理效应的,这种化学反应的专一性使药物的作用具有特异性,其物质基础是药物的化构。选择性（selectivity）药物并非对所有组织发生等同作用，多数药物只对某些组织产生明显作用，而对其它组织作用小或无作用，原因①药物与组织亲和力不同②组织生化差异③细胞结构差异。特异性与选择性不一定平行，如阿托品特异性阻断M-R，但选择性不高，对心血管、平滑肌、眼及腺体等都有影响。二重性:⑴治病⑵不良反应(致病)第二章-药物效应动力学五、防治作用防治作用（therapeuticeffect治疗作用）即符合用药目的，达到防治效果的作用。分为：预防作用（preventiveaction)

对因治疗（etiologicaltreatment）

对症治疗（symptomatictreatment）原则：急则治其标，缓则治其本，标本兼治。用药的目的在于消除原发致病因子，彻底治愈疾病（治本）如:抗生素用药的目的在于改善症状（治标）如:镇痛、退热、抗休克用药目的在于预防疾病的发生。如疫苗第二章-药物效应动力学六、不良反应（adversereaction）凡不符合用药目的或给病人带来不适或痛苦的有害反应。难以恢复的严重不良反应称为药源性疾病。如链霉素——耳聋。1.副反应（sidereaction）：指药物在治疗量时出现与治疗目的无关的作用，较轻。原因药物选择性低，是药物本身所固有的，可预料，有时可与治疗作用互变。2.后遗效应（residualeffect）指停药后血药浓度已降至阈浓度以下时残存的药理效应。如长期服用巴比妥类后次晨出现的乏力、困倦等宿醉现象。第二章-药物效应动力学3.毒性反应（toxicreaction）指在剂量过大或用药时间过久,药物在体内蓄积过多时发生的危害性反应,一般比较严重。可分为:急性毒性:多损害循环、呼吸及神经系统功能；慢性毒性:多损害肝、肾、骨髓、内分泌等功能三致反应致畸（teratogenesis）致癌（carcinogenesis）致突变（mutagenesis）第二章-药物效应动力学4.停药反应(withdrawalreaction)突然停药后原有疾病加剧，又称回跃反应。如久服可乐定降压，突然停药次日血压将明显回升。5.变态反应（allergicreaction）即过敏反应，药物作为抗原或半抗原进入机体后所引起的病理性免疫反应，反应性质与药物原有效应无关，临床症状及严重程度差异很大，与剂量无关，从轻微的皮疹、发热甚至休克等。停药后可消失，再用时可再发生，常见于过敏体质的病人。第二章-药物效应动力学6.特异质反应（idiosyncrasy）：少数特异体质病人对某些药物特别敏感，反应性质与药物固有的药理作用基本一致，严重程度与剂量成比例，药理性拮抗药救治可能有效，属于先天性遗传异常所致，如红细胞内缺乏G-6-PD所致的溶血等。7.继发反应(secondaryreaction治疗矛盾):继发于治疗作用出现的不良后果，如二重感染。第二章-药物效应动力学§2药物的量效关系一、概念量-效关系：药物剂量与效应在一定范围内成比例，以效应为纵坐标，剂量或浓度为横坐标作图，得量-效曲线。量反应：药理效应是连续增减的量变，如血压的升降等。质反应：药理效应只能用全或无、阴性或阳性表示，如生存与死亡等。是测定药物在某一剂量下某种效应发生频数的指标，必须用多个动物或实验标本进行实验。第二章-药物效应动力学

二、量反应的量效曲线500100E10.11030pD2C第二章-药物效应动力学最小有效量：指刚能引起效应的剂量或浓度，亦称阈剂量或阈浓度。效能（efficacy）：随着剂量的增加效应逐渐增加,达到一定程度后,剂量增加而效应不再继续增强，即达最大效应。半最大效应浓度(EC50)指能引起50%最大效应的浓度。效价强度（potency）：指能引起等效反应（一般采用50%效应量）的相对浓度或剂量，其值越小则强度越大。注意:效能与效价强度含意完全不同，二者并不平行。第二章-药物效应动力学各种利尿药的效价强度及最大效应比较2001501005000.10.31310301003001000每日尿排钠量（mmol）环戊噻嗪

呋噻咪

氢氯噻嗪氯噻嗪剂量（mg）第二章-药物效应动力学三、质反应的量效曲线050100571020第二章-药物效应动力学频数分布曲线累加量效曲线反应数（％）204060801005070100200剂量（对数尺度）ED50累加量效曲线：频数分布曲线中每个长方形的累加曲线频数分布曲线：100个人的有限剂量分布情况(常态分布)图３-３质反应的频数分布曲线和累加量效曲线第二章-药物效应动力学半数有效量（medianeffectivedoseED50）能引起50%的实验动物或实验标本出现反应的浓度或剂量。半数致死量（medianlethaldoseLD50）即引起半数动物死亡的剂量，数值越小，说明毒性越大。治疗指数（therapeuticindexTI）即LD50/ED50的比值。值越大越安全，但要注意ED和LD两条曲线的首尾重叠问题。化疗指数:即化疗药物的LD50/ED50的比值。第二章-药物效应动力学LD1效应死亡剂量(mg)ED50ED9950100200400800050100LD50反应率（%）ED95LD5第二章-药物效应动力学可靠安全系数：即LD1/ED99，LD1/ED99＞1，说明药物安全。安全范围:5%致死量与95%有效量之间的距离。极量（最大治疗量）：能引起最大效应而又不发生中毒的剂量，除特殊需要，一般不用。治疗量：最小有效量与极量之间，可产生治疗效果而又不容易引起中毒的剂量。最小中毒量：大于极量，刚刚引起中毒的剂量。致死量:中毒加剧，能引起死亡的剂量。第二章-药物效应动力学§3药物的作用机制一、基本概念受体（receptor）是一类介导细胞信号转导的功能蛋白质（可存在于细胞膜、浆和核），能识别并结合周围环境中特异性化学物质，通过中介的信息放大系统引起生物效应。配体（ligand）能与受体特异性结合的物质，也称第一信使，包括：递质、激素、自体活性物质及药物。第二章-药物效应动力学二、受体的特性：灵敏性(specificity)：只需与微量配体结合就能产生明显效应。特异性(specificty)：能准确识别及结合与其相适应的配体，产生特定的效应。饱和性(saturability)：受体的数目是有限的，作用于同一受体的配体之间存在竞争现象。可逆性(reversibility)：配体与受体可以解离，解离后得到原来的配体而非代谢物。多样性：同一受体可分布到不同细胞而产生不同效应，是受体亚型分类的基础。第二章-药物效应动力学三、受体与药物的相互作用Clark于1926年，Gaddum于1937年分别提出占领学说，认为：

K1D+RDR------EK2K1

KD=——=————K2[D][R][DR]———=——=————

EEmax[DR]

[RT][D]

KD+[D]当[D]≥

KD

时——

[DR][RT]=100%当——[DR][RT]=50%时即50%受体与药物结合时，则KD

=[D]引起最大效应一半时所需的药物剂量。第二章-药物效应动力学亲和力（affinity）即药物与受体的结合力，用KD表示，单位为摩尔,KD越大，药物与受体的亲和力越小，成反比。亲和力指数（pD2）即-lgKD=lg1/KD

与亲和力成正比。内在活性(intrnsicactivity)：药物与受体结合时能激动受体的能力。通常0≤α≤1当两药亲和力相等时，其效应强度取决于α强弱，当α相等时，则取决于亲和力大小。

————=α————

EEmax[DR][RT]第二章-药物效应动力学四、作用于受体的药物分类激动药(agonist)：与受体既有亲和力又有内在活性的药物，它们能与受体结合并激动受体产生效应，依其α大小又可分为：完全激动药：α=1如吗啡部分激动药：0＜α＜1

单独使用时对受体有较弱的激动作用，与激动药合用时，则拮抗激动药的部分效应。如喷他佐辛

第二章-药物效应动力学拮抗药(antagonist)：与受体有亲和力而无内在活性（α=0）的药物,它们本身不产生作用，但可拮抗激动药或内源性配体的效应。又分为：非竞争性拮抗:与激动药不是作用在同一受体或与受体形成共价键，使内在活性和亲和力都降低，不仅使激动药的量效曲线右移，且降低其最大效能。竞争性拮抗药:与激动药可逆性地竞争同一受体,降低亲和力但不降低内在活性,故可使激动药的量效曲线平行右移,但最大效应不变。可用拮抗参数pA2表示。第二章-药物效应动力学050100E（%）Lg[D]竞争性拮抗药非竞争性拮抗药050100E（%）Lg[D]B10B第二章-药物效应动力学五、受体学说占领学说:1926年Clark提出受体只有与药物结合才能被激活并产生效应，而效应的强度与被占领的受体数目成正比，当受体被全部占领时出现最大效应，Ariens修正了占领学说，提出药物必须有内在活性才能激动受体产生效应。二态模型学说：第二章-药物效应动力学六、受体类型根据受体蛋白结构、信号转导过程、效应性质、受体位置等特点，大致分为5类：G蛋白耦联受体:由GTP结合调节蛋白组成的受体超家族,可将配体带来的信号传至效应器。最多，包括生物胺、激素及神经递质等,G蛋白调节的效应器包括酶类如AC、PLC等及某些离子通道。G蛋白有许多类型,常见的有:兴奋型（Gs)、抑制型（Gi）、磷脂酶C型（GP）、转导素（Gt）及G0(在脑内最多，参与Ca2+及K+离子通道的调节）。一个受体可激活多个G蛋白，一个G蛋白可转导多个信号给效应器，调节许多细胞的功能。第二章-药物效应动力学①配体门控离子通道受体:(ligand-gatedchannelreceptors)由配体结合部位和离子通道两部分组成，当L与其结合后,R变构使通道开放或关闭，包括N受体、γ-GABA受体等。②电压门控离子通道。细胞内受体:如甾体激素等受体是可溶性DNA结合蛋白，其作用是调节某些特殊基因转录。甾体激素受体在胞浆内,甲状腺激素受体在胞核内。配体门控离子通道受体：按生理功能分为：第二章-药物效应动力学酪氨酸激酶受体由三部分组成,细胞外侧与L结合,接受外部的信息;与之相连的是一段跨膜结构；细胞内侧为酪氨酸激酶的活性区,能促进自身酪氨酸残基的磷酸化而增加此酶的活性,又可使细胞内底物的酪氨酸残基磷酸化,激活胞内蛋白激酶,增加DNA和RNA合成，加速蛋白合成，产生细胞分化等效应。如胰岛素和一些细胞生长因子等。其他酶类受体:如GC也是一类具有酶活性的受体，有两类，一类为膜结合酶，另一类存在于胞浆中。如心钠肽可兴奋GC，使GTP转变为cGMP而产生效应。第二章-药物效应动力学七、细胞内信号转导第一信使：指激素、递质、细胞因子等细胞外信使物质、药物。第二信使：为第一信使作用于靶细胞后在胞浆内产生的信息分子。包括:cAMP：β、D1、H2受体等激动药通过Gs作用使AC活化;α、D2、M2受体、阿片受体等激动药通过Gi作用抑制AC，cAMP被磷酸二酯酶水解而灭活。

cGMP：作用与cAMP相反。也受PDE灭活。第二章-药物效应动力学肌醇磷脂：α、H1、5-HT2、M1、M3等受体激动药与其受体结合后，通过G蛋白介导激活PLC,使PIP2水解为DAG和IP3。DAG在细胞膜上激活PKC,使许多靶蛋白磷酸化而产生效应;