如何从抗凝机制的角度理解和选择抗凝药物

从抗凝机制的角度

理解和选择抗凝药物

第一页，编辑于星期一：五点二十六分。1如何从抗凝机制的角度理解和选择抗凝药物5/8/2024凝血、抗凝体系及抗凝治疗靶点

内源性凝血途径

XIIa天然抗凝物

抗凝血酶

外源性凝血途径

Va组织因子

天然抗凝物

组织因子

途径抑制物

XIaVIIIaIXaXa天然抗凝物

蛋白C/蛋白S多靶点抗凝药

Va香豆素类

II、IX、X、VII单靶点抗凝药

凝血因子直接抑制剂

多靶点抗凝药

肝素类

IIa纤维蛋白原

AlbanS.CurrentPharmaceuticalDesign.2008;14:1152-1175纤维蛋白

第二页，编辑于星期一：五点二十六分。2如何从抗凝机制的角度理解和选择抗凝药物5/8/2024抗凝药物的发展历程

20021990s1940s1930s普通肝素

华法林

200420081980s静脉直接

凝血酶抑制剂

低分子量肝素

口服直接

口服直接

静脉间接

凝血酶抑制剂

Xa抑制剂

Xa抑制剂

II,VII,IX,XXa+IIa（1：1ratio）

(ProteinC,S)依赖ATXa+IIa(Xa＞IIa)依赖ATIIaXa,依赖ATIIaXa第三页，编辑于星期一：五点二十六分。3如何从抗凝机制的角度理解和选择抗凝药物5/8/2024?

香豆素类：华法林

?

凝血因子间接抑制剂

肝素类

?

凝血因子直接抑制剂

第四页，编辑于星期一：五点二十六分。4如何从抗凝机制的角度理解和选择抗凝药物5/8/202440年代华法林进入临床

20021990s1940s1930s普通肝素

华法林

200420081980s静脉直接

凝血酶抑制剂

低分子量肝素

口服直接

口服直接

静脉间接

凝血酶抑制剂

Xa抑制剂

Xa抑制剂

II,VII,IX,XXa+IIa（1：1ratio）

(ProteinC,S)依赖ATXa+IIa(Xa＞IIa)依赖ATIIaXa,依赖ATIIaXa?1920s，美国中西部家养牛群因食入变质甜苜

蓿而出血，KPLink从中提取出香豆素

?1941年人工合成华法林，作为杀鼠剂上市

?1954年华法林被批准用于临床

第五页，编辑于星期一：五点二十六分。5如何从抗凝机制的角度理解和选择抗凝药物5/8/2024华法林抗凝机制

（抑制肝脏合成II、VII、IX、蛋白C、蛋白S）

内源性凝血途径

XIIaXIa×

VaIXaXa外源性凝血途径

组织因子

华法林

蛋白C/蛋白S×

×

×

×

IIa纤维蛋白原

纤维蛋白

DunnCJ,etal.Drugs.2000(60)1:203-237第六页，编辑于星期一：五点二十六分。6如何从抗凝机制的角度理解和选择抗凝药物5/8/2024华法林

优点

不足

有效（当INR最佳时）

口服

无肝素诱导血小板减少症风险

给药初始阶段一过性高凝倾向，需合用其他速效抗凝药

需进行抗凝功能监测

起效缓慢

药代学不明确，治疗窗狭窄

与食物和药物相互作用多

出血并发症

第七页，编辑于星期一：五点二十六分。7如何从抗凝机制的角度理解和选择抗凝药物5/8/2024?

香豆素类：华法林

?

凝血因子间接抑制剂

肝素类

?

凝血因子直接抑制剂

第八页，编辑于星期一：五点二十六分。8如何从抗凝机制的角度理解和选择抗凝药物5/8/202430年代普通肝素进入临床研究

20021990s1940s1930s普通肝素

华法林

200420081980s静脉直接

凝血酶抑制剂

低分子量肝素

口服直接

口服直接

静脉间接

凝血酶抑制剂

Xa抑制剂

Xa抑制剂

II,VII,IX,XXa+IIa（1：1ratio）

(ProteinC,S)依赖ATXa+IIa(Xa＞IIa)依赖ATIIaXa,依赖ATIIaXa?1916年WHHowell（药学家）和JMcLean（医学生）从动物肝脏中提取出肝素

?1930s，生产出无毒肝素水溶剂用于临床

?目前市售肝素由动物肠子提取，组成差异极大

第九页，编辑于星期一：五点二十六分。9如何从抗凝机制的角度理解和选择抗凝药物5/8/202480年代低分子肝素进入临床

20021990s1940s1930s普通肝素

华法林

200420081980s静脉直接

凝血酶抑制剂

低分子量肝素

口服直接

口服直接

静脉间接

凝血酶抑制剂

Xa抑制剂

Xa抑制剂

II,VII,IX,XXa+IIa（1：1ratio）

(ProteinC,S)依赖ATXa+IIa(Xa＞IIa)依赖ATIIaXa,依赖ATIIaXa第十页，编辑于星期一：五点二十六分。10如何从抗凝机制的角度理解和选择抗凝药物5/8/20242002年磺达肝癸钠进入临床

20021990s1940s1930s普通肝素

华法林

200420081980s静脉直接

凝血酶抑制剂

低分子量肝素

口服直接

口服直接

静脉间接

凝血酶抑制剂

Xa抑制剂

Xa抑制剂

II,VII,IX,XXa+IIa（1：1ratio）

(ProteinC,S)依赖ATXa+IIa(Xa＞IIa)依赖ATIIaXa,依赖ATIIaXa第十一页，编辑于星期一：五点二十六分。11如何从抗凝机制的角度理解和选择抗凝药物5/8/2024磺达肝癸钠作用机制与其它肝素比较

ACCP7.Chest2004;126:188-203;WALENGAJM,etal.TurkJHaematol2002;19:137-150;JEFFREYI.WEITZ.TheNewEnglandJournalofMedicine.1997;337:688-698;AlbanS.CurrentPharmaceuticalDesign.2008;14:1152-1175第十二页，编辑于星期一：五点二十六分。12如何从抗凝机制的角度理解和选择抗凝药物5/8/2024?

香豆素类：华法林

?

凝血因子间接抑制剂

肝素类

-依赖体内的抗凝血酶，间接起抗凝作用

-大多有诱发HIT的风险

-随着分子量的减小，单一因子靶向性（抗Xa）增强

第十三页，编辑于星期一：五点二十六分。13如何从抗凝机制的角度理解和选择抗凝药物5/8/2024?

香豆素类：华法林

?

凝血因子间接抑制剂

肝素类

?

凝血因子直接抑制剂

与凝血因子间接抑制剂（肝素类）相比

-不依赖体内的抗凝血酶

-无诱发HIT的风险

-单一因子靶向性抗凝活性

凝血酶直接抑制剂

因子Xa直接抑制剂

第十四页，编辑于星期一：五点二十六分。14如何从抗凝机制的角度理解和选择抗凝药物5/8/20241990s直接凝血酶抑制剂阿加曲班进入临床

20021990s1940s1930s普通肝素

华法林

200420081980s静脉直接

凝血酶抑制剂

低分子量肝素

口服直接

口服直接

静脉间接

凝血酶抑制剂

Xa抑制剂

Xa抑制剂

II,VII,IX,XXa+IIa（1：1ratio）

(ProteinC,S)依赖ATXa+IIa(Xa＞IIa)依赖ATIIaXa,依赖ATIIaXa第十五页，编辑于星期一：五点二十六分。15如何从抗凝机制的角度理解和选择抗凝药物5/8/20242004年口服凝血酶抑制剂进入临床

20021990s1940s1930s普通肝素

华法林

200420081980s静脉直接

凝血酶抑制剂

低分子量肝素

口服直接

口服直接

静脉间接

凝血酶抑制剂

Xa抑制剂

Xa抑制剂

II,VII,IX,XXa+IIa（1：1ratio）

(ProteinC,S)依赖ATXa+IIa(Xa＞IIa)依赖ATIIaXa,依赖ATIIaXa第十六页，编辑于星期一：五点二十六分。16如何从抗凝机制的角度理解和选择抗凝药物5/8/2024因子Xa是共同凝血途径的第一步

抑制因子Xa可抑制凝血酶爆发式生成

内源性凝血途径

XIIaXIaIXaVIIa外源性凝血途径

组织因子

XaXa因子抑制剂

FactorII(凝血酶原)FactorIIa(凝血酶)纤维蛋白原

纤维蛋白

第十七页，编辑于星期一：五点二十六分。17如何从抗凝机制的角度理解和选择抗凝药物5/8/2024因子Xa比凝血酶具有更平缓的量效反应曲线

120100凝血时间

(s)

806040200050100150酶稀释度

凝血酶

因子Xa200250?这表明，因子Xa抑制剂可能有更广泛的治疗窗

（即更大的治疗剂量范围）

EsmonCTThrombHaemost2008;(Suppl.):4–9第十八页，编辑于星期一：五点二十六分。18如何从抗凝机制的角度理解和选择抗凝药物5/8/2024因子Xa抑制剂与凝血酶抑制剂的比较

?抑制Xa因子可以更加有效地抑制血栓的形成1?Xa因子抑制剂停药后不会导致“反弹”现象2-4?Xa因子抑制剂治疗窗宽5?抑制Xa因子不影响初级止血6?Xa因子作为一个高度专一的靶点，凝血以外的作用有限（仅有促凝和促炎作用）

1.McCartAnn,Pharmacotherap2002;36:1042-572.Furugohrietal.EurJPharmacol2005;514:35-373.Morishimaetal.Blood2006;108:Abstract9144.Merlinietal.AVTB.1997;17:1725-305.EsmonISTH20056Lekoetal.JThrombHaemost2004;2:612第十九页，编辑于星期一：五点二十六分。19如何从抗凝机制的角度理解和选择抗凝药物5/8/2024因子Xa选择性增加对抗凝疗效的影响

适应症

DVT预防1骨科手术

药物

DVT发生率(%)13.8vs

21.2低分子肝素vs普通肝素

PE治疗4(再发事件发生率)磺达肝癸钠vs普通肝素

3.8vs

5.0VTE预防2

骨科手术

磺达肝癸钠vs依诺肝素

6.8vs

13.7DVT治疗3(再发事件发生率)磺达肝癸钠vs依诺肝素

3.9vs

4.11.NurmohamedMTetal.

Lancet1992;340:152–156;2.TurpieAGGetal.

ArchInternMed2002;162:1833–1840;3.BüllerHRetal.AnnInternMed2004;140:867–873;

4.BüllerHRetal.

NEngJMed2003;349:1695–1702第二十页，编辑于星期一：五点二十六分。20如何从抗凝机制的角度理解和选择抗凝药物5/8/20242008年利伐沙班进入临床

20021990s1940s1980s静脉直接

凝血酶抑制剂

低分子量肝素

200420081930s普通肝素

口服直接

口服直接

静脉间接

凝血酶抑制剂

Xa抑制剂

Xa抑制剂

华法林

II,VII,IX,XXa+IIa（1：1ratio）

(ProteinC,S)依赖ATXa+IIa(Xa＞IIa)依赖ATIIaXa,依赖ATIIaXa第二十一页，编辑于星期一：五点二十六分。21如何从抗凝机制的角度理解和选择抗凝药物5/8/2024直接因子Xa抑制剂–利伐沙班

?直接因子Xa抑制剂

–小分子抑制剂

–直接作用于因子Xa的活性中心

–无需辅助因子

–抑制各种状态的因子Xa（血浆中游离的

、凝血酶原酶复合物中结合的和纤维蛋白中的因子Xa）

X-射线单晶衍射结构:人Xa因子/利伐沙班复合物

Roehrigetal.JMedChem;48,5900-5908,2005,PerzbornEetal.JThrombHaemost2005;3:514–521;DepasseFetal.JThrombHaemost2005;3(Suppl.1):P1104第二十二页，编辑于星期一：五点二十六分。22如何从抗凝机制的角度理解和选择抗凝药物5/8/2024利伐沙班抑制血浆中游离的因子Xa纤维蛋白中的因子Xa和凝血酶原酶活性

100

体外实验

游离因子Xa1凝血酶原酶活性1

纤维蛋白结合的因子Xa280

抑制因子Xa活性

(%)

60

40

20

0

0.01

0.1

1

10

100

1,000

利伐沙班浓度(nM)

Datafrom1PerzbornEetal.JThrombHaemost2005;3:514–521;2DepasseFetal.JThrombHaemost2005;3(Suppl.1):P1104第二十三页，编辑于星期一：五点二十六分。23如何从抗凝机制的角度理解和选择抗凝药物5/8/2024利伐沙班抑制血浆中凝血酶的形成

120100806040体外研究

对照

5nM利伐沙班

10nM利伐沙班

20nM利伐沙班

50nM利伐沙班

80nM利伐沙班

100nM利伐沙班

凝血酶

(nM)

20001020时间(分)AdaptedfromGerotziafasGTetal.JThrombHaemost2007;5:886–888.304050第二十四页，编辑于星期一：五点二十六分。24如何从抗凝机制的角度理解和选择抗凝药物5/8/2024利伐沙班对血小板聚集无直接影响

血小板凝集测定

效果

IC50>50μM胶原蛋白,U46619,ADP,TRAP-6,γ-凝血酶

(人富含血小板血浆)1胶原蛋白,ADP,肾上腺素,花生四烯酸

(人富含血小板血浆，利伐沙班23μM)2胶原蛋白

(健康男性受试者给予利伐沙班15mg)3与空白对照组无差异

基线无变化

1Perzbornetal.,ICT2004;2Fareedetal.,ISTH2005;3Kubitzaetal.,ASH2005第二十五页，编辑于星期一：五点二十六分。25如何从抗凝机制的角度理解和选择抗凝药物5/8/2024预防血栓

大鼠动脉血栓形成

大鼠静脉血栓形成

100（血降%）

n

[%]tiocduRes

栓bum低Thro806040200236*********（血降n

[

%]io）ct%due栓s

Ru低Thromb100806040200*****100.030.10.3利伐沙班

Rivaroxaban[mg/kg]p.o.Rivaroxaban[mg/kg]i.v.利伐沙班

Dataaremean±SEM;*p<0.05;**p<0.01;***p<0.0001.

PerzbornE,etal.JThrombHaemost.2005;3:514-521.第二十六页，编辑于星期一：五点二十六分。26如何从抗凝机制的角度理解和选择抗凝药物5/8/2024利伐沙班有效治疗静脉血栓栓塞

静脉血栓形成模型-兔颈静脉血栓模型

60平均血栓增长(%)

5040****3020生理盐水

利伐沙班

利伐沙班

利伐沙班

1.0mg/kgi.v.3.0mg/kgi.v.3.0mg/kgoral口服对照组

Biemondetal.,ThrombHaemost2007;97:471-477第二十七页，编辑于星期一：五点二十六分。27如何从抗凝机制的角度理解和选择抗凝药物5/8/2024在动物模型中，利伐沙班获益风险比

好于其他抗血栓药物

半数有效量

药物

ED50(mg/kg)A致双倍出血时间剂量(mg/kg)B5.80.11.1获益风险比

A/B0.92.48.2利伐沙班

华法林

氯吡格雷

5.00.249.0数据来自大鼠动静脉分流模型和鼠尾横断模型

PerzbornEetal.JThrombHaemost2007;5(Suppl.2):P-W-638.第二十八页，编辑于星期一：五点二十六分。28如何从抗凝机制的角度理解和选择抗凝药物5/8/2024人体内利伐沙班的药代学和药效学

第二十九页，编辑于星期一：五点二十六分。29如何从抗凝机制的角度理解和选择抗凝药物5/8/2024快速吸收:口服给药后2-4小时

血药浓度达到峰值(Cmax)在健康志愿者中单剂量给药

300

250

1.25mg利伐沙班(n=8)5mg利伐沙班(n=6)10mg利伐沙班(n=8)20mg利伐沙班(n=7)40mg利伐沙班(n=8)80mg利伐沙班(n=6)利伐沙班血浆浓度(μg/l)

200

150

100

50

0

0

2

4

6

8

10

12

14

时间（小时）

16

18

20

22

24

KubitzaDetal.ClinPharmacolTher2005;78:412–421第三十页，编辑于星期一：五点二十六分。30如何从抗凝机制的角度理解和选择抗凝药物5/8/2024利伐沙班多次用药后无蓄积

健康志愿者中多剂量给药

400

利伐沙班血浆浓度(μg/l)

5mg利伐沙班(n=7)10mg利伐沙班(n=7)20mg利伐沙班(n=7)30mg利伐沙班(n=8)300

200

100

0

0

1

2

7

时间(天)

8

9

KubitzaDetal.EurJClinPharmacol2005;61:873–880第三十一页，编辑于星期一：五点二十六分。31如何从抗凝机制的角度理解和选择抗凝药物5/8/2024利伐沙班剂量依赖性地延长凝血参数

I期临床试验:健康志愿者

2.0PT

(X-fold

change

from

baseline)

凝血酶原时间

1.81.61.41.21.00246810121416181.25mg利伐沙班(n=8)5mg利伐沙班(n=6)10mg利伐沙班(n=8)20mg利伐沙班(n=7)40mg利伐沙班(n=8)80mg利伐沙班(n=6)Placebo(n=25)

202224aPTT

(X-fold

change

from

baseline)

1.61.41.21.0时间(小时)aPTT024681012141618202224时间(小时)KubitzaDetal.ClinPharmacolTher2005;78:412–421第三十二页，编辑于星期一：五点二十六分。32如何从抗凝机制的角度理解和选择抗凝药物5/8/2024凝血酶原时间与利伐沙班血浆浓度密切相关

I期临床试验:健康志愿者

6050凝血酶原时间

(s)

403020100凝血酶原时间

模型

0200400600800利伐沙班血浆浓度(μg/l)

KubitzaDetal.EurJClinPharmacol2005;61:873–880第三十三页，编辑于星期一：五点二十六分。33如何从抗凝机制的角度理解和选择抗凝药物5/8/2024在健康志愿者给药24小时内

利伐沙班可剂量依赖性地抑制峰凝血酶生成

外源性凝血途径

内源性凝血途径

安慰剂(n=8)

5mg利伐沙班(n=8)30mg利伐沙班(n=8)100

ETP峰

(组织因子)

ETP峰

(胶原蛋白)

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

22

24

时间(小时)

80

60

100

80

60

40

20

0

40

20

0

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

22

24

时间(小时)

HarderSetal.Blood2003;102:A3003

第三十四页，编辑于星期一：五点二十六分。34如何从抗凝机制的角度理解和选择抗凝药物5/8/2024利伐沙班10mg：吸收、分布、代谢、消除

?吸收

–生物利用率：80–100%–达峰时间：Cmax

为2–4h?分布

–血浆蛋白结合率：92–95%–分布容积中等

?代谢

–~2/3代谢

–无主要或活性的循环代谢物

?消除

–~1/3以活性成分原型从尿中清除

–~2/3代谢：

一半通过肾清除，一半通过粪便途径清除

SummaryofProductCharacteristics.http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/xarelto/H-944-PI-en.pdf第三十五页，编辑于星期一：五点二十六分。35如何从抗凝机制的角度理解和选择抗凝药物5/8/2024不同人群中利伐沙班的药代学和药效学

第三十六页，编辑于星期一：五点二十六分。36如何从抗凝机制的角度理解和选择抗凝药物5/8/2024Ⅰ期:年龄和性别对利伐沙班PK和PD的影响

?对药物暴露或最大血浆浓度无临床显著影响1?在药效学上无临床相关改变1,2（Xa因子抑制和PT延长）

?凝血酶原时间延长与利伐PT延长

(相对于基线的变化)

利伐沙班10mg300血浆浓度

(μg/l)

(几何平均值)

25020015010050001.81.61.4年轻女性（n=6）

老年女性（n=6）

年轻男性（n=5）

老年男性（n=6）

安慰剂(女性)（n=4）

安慰剂(男性)（n=5）

510152025年轻女性（n=6）

老年女性（n=6）

年轻男性（n=6）

老年男性（n=6）

沙班血浆浓度密切相关21.21.0KubitzaDetal.PosterpresentedatEFORT2007;KubitzaDetal.Blood2006;108:Abstract9050510152025Time(hours)第三十七页，编辑于星期一：五点二十六分。37如何从抗凝机制的角度理解和选择抗凝药物5/8/2024Ⅰ期:体重对利伐沙班PK和PD的影响

?对药代动力学(PK)无相关影响

180利伐沙班血浆浓度

(μg/l)

利伐沙班10mg160140120100体重≤50kg

体重70–80kg体重>120kg–对AUC无影响

–体重≤50公斤的个体中，Cmax增加~24%，但不认为具有临床相关性

806040200024681012141618202224时间(小时)?PK和药效学(PD)密切相关

KubitzaDetal.JClinPharmacol2007;47:218–26.第三十八页，编辑于星期一：五点二十六分。38如何从抗凝机制的角度理解和选择抗凝药物5/8/2024I期：肾功能损害对利伐沙班PK、PD的影响

?????利伐沙班血浆浓度(μg/l)

肾功能损害程度增高时，利伐沙班清除率降低

轻度、中度、重度肾功能不全患者的AUC显著升高

药效（如延长的PT）也随肾功能不全程度增加而增加

但是，总的来说，肾功能对利伐沙班PK、PD的影响较小

轻、中度肾功能不全的患者已入组临床II期及III期研究

利伐沙班10mg2502001501005001.81.61.41.21.0040481216重度肾功能损害

(CrCl<30ml/min)中度肾功能损害

(CrCl30–49ml/min)轻度肾功能损害

(CrCl50–79ml/min)健康对照者

(CrCl≥80ml/min)2024AUC：血药水平时间曲线下面积

KubitzaDetal.BrJClinPharmacol2010;70:703–712PT

(x-fold

change

from

baseline)

81216时间(小时)2024第三十九页，编辑于星期一：五点二十六分。39如何从抗凝机制的角度理解和选择抗凝药物5/8/2024肝功能损害对利伐沙班PK、PD的影响

利伐沙班血浆浓度(μg/l)

?轻度肝损害患者

–与健康对照者相比，对利伐沙班PK、PD无显著影响

利伐沙班10mg300250200中度肝损害(n=8)轻度肝损害(n=8)健康者(n=16)150100?中度肝损害患者

–延长凝血酶原时间

–降低利伐沙班清除率

–增加利伐沙班达峰时间和AUC5002.52.01.51.004812162024时间(小时)04812162024HalabiAetal.JThrombHaemost2007;(Suppl.2):P-M-635PT

(x-fold

relative

change

from

baseline)

第四十页，编辑于星期一：五点二十六分。40如何从抗凝机制的角度理解和选择抗凝药物5/8/2024利伐沙班10mg，一日一次给药方案：

对大多数的成人患者均适用

?在极端人群中，利伐沙班10mg，一日一次给药，在稳态时利伐沙班血药浓度预测

300利伐沙班血药浓度

(μg/l)

250200150100500平均水平的患者(ODIXa-OD.HIP研究):65岁,75公斤,CrCL90ml/min置信区间

年龄90岁的患者

肌酐清除率30ml/min的患者

体重40kg的患者

年龄90岁、体重40公斤的患者

024681012141618202224时间

(h)MueckW,etal.ThrombHaemost.2008;100:453-461.第四十一页，编辑于星期一：五点二十六分。41如何从抗凝机制的角度理解和选择抗凝药物5/8/2024在中国健康受试者中，利伐沙班单/多剂量

给药的安全性、PK及PD?评估利伐