免疫学课件免疫耐受和免疫调节

Lecture12免疫耐受(ImmunologicalTolerance)第十二章免疫耐受和免疫調節1免疫学课件免疫耐受和免疫调节5/8/2024OutlineofthelectureIntroductionFactorsaffectingtoleranceMechanismoftoleranceinductionRelationshipofimmunologicaltoleranceandclinicmedicine2免疫学课件免疫耐受和免疫调节5/8/2024OutlineofthelectureIntroductionFactorsaffectingtoleranceMechanismoftoleranceinductionRelationshipofimmunologicaltoleranceandclinicmedicine3免疫学课件免疫耐受和免疫调节5/8/2024ToleranceTolerancereferstoanantigeninducedspecificunresponsiveness4免疫学课件免疫耐受和免疫调节5/8/2024

是指免疫活性細胞接觸特定抗原時所表現的對該抗原的特異性免疫無應答狀態。即抗原不能有效啟動T、B淋巴細胞，產生免疫效應。又稱為負免疫應答。此抗原特稱為耐受原（tolerogen）。

免疫耐受具有免疫特異性，只對特定抗原不發生應答。一般不影響機體免疫功能。免疫耐受

(Immunologicaltolerance)5免疫学课件免疫耐受和免疫调节5/8/2024一、免疫耐受的研究簡史（一）天然耐受的形成與發現1945年，Owen的觀察：首先報導了在胚胎期接觸同種異型Ag所致的免疫耐受現象。（二）人工誘導免疫耐受方法的建立1953年，Medawar的實驗證實：新生期進行皮膚移植，則不發生移植排斥反應。6免疫学课件免疫耐受和免疫调节5/8/2024胚胎期接觸同種異型Ag所致的免疫耐受現象(1945年，Owen)7免疫学课件免疫耐受和免疫调节5/8/2024新生期誘導耐受實驗(1953年,

Medawar)8免疫学课件免疫耐受和免疫调节5/8/2024（三）免疫耐受機制的理論研究克隆選擇學說

1957年，Burnet提出的克隆選擇學說（clonalselectiontheory）：胚胎期接觸抗原可導致相應免疫細胞克隆的清除，從而導致免疫耐受的形成。典型例子是自身耐受。9免疫学课件免疫耐受和免疫调节5/8/202410免疫学课件免疫耐受和免疫调节5/8/20242.克隆流產學說

1959年，Lederger提出抗原刺激機體後，是產生免疫應答還是免疫耐受，取決於免疫細胞的成熟程度。成熟的免疫細胞接受抗原刺激後，產生免疫應答；不成熟免疫細胞接受抗原刺激後，則發生克隆流產（clonalabortion），引起免疫耐受。11免疫学课件免疫耐受和免疫调节5/8/20243.協同刺激信號學說

20世紀70年代，Bretscher和Cohn提出，抗原誘導機體是產生免疫應答，還是誘導免疫耐受，與淋巴細胞在識別抗原的同時是否還能獲得協同刺激信號的刺激有關。第二信號的缺失將導致免疫耐受。12免疫学课件免疫耐受和免疫调节5/8/202413免疫学课件免疫耐受和免疫调节5/8/2024二、ImmunologicfeaturesoftoleranceItisanantigen-induced,activeprocessItisantigenspecificItcanexistinBcells,TcellsorbothItiseasiertoinduceandlastslongerinTcellsthaninBcell14免疫学课件免疫耐受和免疫调节5/8/2024需要需要

免疫正應答免疫耐受(負應答)抗原刺激潛伏期抗原特異性免疫記憶免疫反應效應

有有++++強無或弱排斥異己保護自身15免疫学课件免疫耐受和免疫调节5/8/2024自身耐受（self-tolerance）自身耐受是免疫耐受最典型的代表。正常生理情況下，機體對自身呈自身耐受狀態；病理情況下，機體打破自身免疫耐受狀態，將導致自身免疫及自身免疫性疾病的發生。16免疫学课件免疫耐受和免疫调节5/8/2024自身耐受的形成胚胎期自身或外來的抗原刺激不成熟的T、B細胞形成免疫耐受出生後對相同抗原不引起應答17免疫学课件免疫耐受和免疫调节5/8/2024T細胞的陰性選擇陰性選擇是去除自身反應性T細胞，實現自身免疫耐受的關鍵步驟之一

經陽性選擇的T細胞與髓質DC和巨噬細胞提呈的自身肽/MHC複合物高親和力結合，則發生凋亡。18免疫学课件免疫耐受和免疫调节5/8/2024B細胞的陰性選擇

未成熟B細胞開始表達SmIgM，如與抗原結合，產生負應答，不能繼續分化成熟；陰性選擇（骨髓）未成熟B(IgM)+自身抗原

克隆清除或無能

自身耐受19免疫学课件免疫耐受和免疫调节5/8/2024三、免疫耐受的類型根據免疫耐受形成的特點天然免疫耐受（inborntolerance）獲得性免疫耐受（acquiredtolerance）根據引起耐受抗原的不同自身耐受（self-tolerance）誘導性耐受（induced-tolerance）20免疫学课件免疫耐受和免疫调节5/8/2024根據免疫耐受形成時期和形成部位的不同中樞耐受（centraltolerance）胚胎期免疫系統未成熟的T、B細胞在中樞性免疫器官接觸抗原所形成的免疫耐受。外周耐受（peripheraltolerance）成熟的T、B細胞在外周淋巴器官接觸抗原所形成的免疫耐受。根據產生的免疫應答的不同完全耐受（completetolerance）部分耐受（portiontolerance）21免疫学课件免疫耐受和免疫调节5/8/2024OutlineofthelectureIntroductionFactorsaffectingtoleranceMechanismoftoleranceinductionRelationshipofimmunologicaltoleranceandclinic22免疫学课件免疫耐受和免疫调节5/8/2024Factorsaffectingtolerance

AntigenHost23免疫学课件免疫耐受和免疫调节5/8/2024一、AntigenProperty（抗原的結構和性質）Dose（抗原劑量）Routeofinjection（抗原免疫途徑）Otherfactors24免疫学课件免疫耐受和免疫调节5/8/20241.抗原的結構和性質

耐受原：小分子、可溶性、單體、 免疫原：大分子、顆粒性、聚合體2.抗原劑量

TI抗原：高劑量B細胞耐受 TD抗原：高劑量T、B細胞耐受（高帶耐受，

highzonetolerance）

低劑量T細胞耐受（低帶耐受，lowzonetolerance）25免疫学课件免疫耐受和免疫调节5/8/202426免疫学课件免疫耐受和免疫调节5/8/2024T細胞耐受易於誘導，所需抗原劑量低，發生快，耐受持續時間長（數月-數年）；B細胞耐受的誘導，需要較大劑量的抗原，耐受持續時間短（數周）。抗原劑量和T、B細胞耐受27免疫学课件免疫耐受和免疫调节5/8/20243.抗原免疫途徑

靜脈注射/口服>腹腔注射>皮下/肌肉注射4.其他因素

是否用佐劑等28免疫学课件免疫耐受和免疫调节5/8/2024Factorsaffectingtolerance

roleofantigenFactorswhichaffectresponseFavorimmuneresponseFavortolerancePhysicalformofantigenRouteofinjectionDoseofantigenLarge,aggregated,complexmolecules,properlyprocessedSubcutaneousorintramuscularOptimaldosesoluble,aggregate-free,simplesmallmolecules,notprocessedOralor,sometimes,intravenousVerylargeorverysmalldose29免疫学课件免疫耐受和免疫调节5/8/2024二、Host*免疫系統的成熟程度（年齡）胚胎期＞新生期＞成年期*動物的種屬和品系（遺傳）

大鼠、小鼠＞兔、有蹄類、靈長類*機體生理狀態用免疫抑制劑破壞成熟淋巴細胞，造成類似新生期免疫不成熟狀態，有利於誘導免疫耐受。30免疫学课件免疫耐受和免疫调节5/8/2024Factorsaffectingtolerance

theroleofhostFactorsthataffectresponseFavorimmuneresponseFavortoleranceAgeofrespondinganimalDifferentiationstateofcellsFullydifferentiated;memoryT&BcellsOlder,immuno-logicallymatureNewborn(mice),immuno-logicallyimmatureRelativeundifferentiatedBcellwithonlyIgM,Tcellsinthethymiccortex31免疫学课件免疫耐受和免疫调节5/8/2024OutlineofthelectureIntroductionFactorsaffectingtoleranceMechanismoftoleranceinductionRelationshipofimmunologicaltoleranceandclinic32免疫学课件免疫耐受和免疫调节5/8/2024*中樞免疫耐受（Centraltolerance）

胚胎期免疫系統未成熟的T、B細胞在中樞性免疫器官接觸抗原所形成的免疫耐受。*外周免疫耐受（peripheraltolerance）

成熟的T、B細胞在外周淋巴器官接觸抗原所形成的免疫耐受。自身免疫耐受的機制33免疫学课件免疫耐受和免疫调节5/8/2024一、中樞耐受（centraltolerance）T細胞在胸腺發育過程中進行陰性選擇克隆清除（clonaldeletion）或克隆無能（clonalanergy出生後形成自身耐受未成熟B細胞與自身抗原結合消除自身反應細胞34免疫学课件免疫耐受和免疫调节5/8/2024二、外周耐受（peripheraltolerance）T細胞耐受

清除自身反應性T細胞

1、活化誘導的細胞凋亡（AICD）

2、協同刺激信號缺乏

3、免疫忽視

4、免疫抑制作用

5、免疫豁免B細胞耐受

清除自身反應性B細胞

1、未進入淋巴濾泡而凋亡

2、缺少刺激信號而凋亡

3、成熟B細胞清除

4、輔助細胞缺乏

5、成熟B細胞無能35免疫学课件免疫耐受和免疫调节5/8/2024（一）T細胞免疫耐受中樞耐受（centraltolerance）外周耐受（peripheraltolerance）36免疫学课件免疫耐受和免疫调节5/8/20241、T細胞中樞耐受陰性選擇（克隆清除，clonaldeletion）37免疫学课件免疫耐受和免疫调节5/8/202438免疫学课件免疫耐受和免疫调节5/8/2024T細胞在胸腺內的陰性選擇陰性選擇是去除自身反應性T細胞，實現自身免疫耐受的關鍵步驟之一經陽性選擇的T細胞與髓質DC和巨噬細胞提呈的自身肽/MHC複合物高親和力結合，則發生凋亡。39免疫学课件免疫耐受和免疫调节5/8/20242、T細胞外周耐受自身反應性T細胞逃避中樞耐受的原因

胸腺基質細胞不表達某些自身抗原；

自身抗原表達水準太低或與胸腺上皮 細胞表面的抗原肽MHC/複合物親和力低。40免疫学课件免疫耐受和免疫调节5/8/2024外周免疫耐受機制*活化誘導的細胞死亡（acitivation－inducedcelldeath，AICD）*自身反應性T細胞克隆無能（clonalanergy）*免疫忽視（clonalignorance）*自身反應性T細胞主動抑制（Tcellmediatedsuppression）*免疫豁免（immunityprivilege）41免疫学课件免疫耐受和免疫调节5/8/2024（1）活化誘導的細胞死亡（acitivation－inducedcelldeath）42免疫学课件免疫耐受和免疫调节5/8/2024（2）克隆無能（Clonalanergy）43免疫学课件免疫耐受和免疫调节5/8/2024（3）免疫忽視

(Immunologicalignorance)

T細胞克隆的TCR對組織特異自身抗原的親和力低,或這類自身抗原濃度很低,經APC提呈,不足以活化相應的初始T細胞,這種自身反應性T細胞克隆與相應組織特異性自身抗原並存,在正常情況下,不引起自身免疫病的發生,稱為免疫忽視。

44免疫学课件免疫耐受和免疫调节5/8/2024（4）T細胞抑制

(

Tcellmediatedsuppression)45免疫学课件免疫耐受和免疫调节5/8/2024Roleofcytokinesinsuppressionofcell-mediateimmuneresponse46免疫学课件免疫耐受和免疫调节5/8/2024（5）免疫豁免（immunityprivilege）免疫豁免部位（immunologicalprivilegedsites）：腦、眼前房部位、胎盤免疫豁免器官內高表達FasL免疫豁免器官內能產生多種抑制性的細胞因數，使淋巴細胞產生免疫耐受。47免疫学课件免疫耐受和免疫调节5/8/2024（二）B細胞免疫耐受中樞耐受外周耐受48免疫学课件免疫耐受和免疫调节5/8/20241、B細胞中樞耐受克隆清除機制（陰性選擇）

自身反應性B細胞（未成熟B細胞）在骨髓發育過程中，其BCR與骨髓基質細胞表達的多價自身抗原呈高親合力結合，使BCR受體交聯，從而啟動細胞程式性死亡，致克隆清除。49免疫学课件免疫耐受和免疫调节5/8/2024B細胞克隆無能（ClonalanergyinBcells）骨髓中未成熟Ｂ細胞之BCR與可溶性自身抗原的親和力低，不足以引起克隆清除，而轉變為“無能”Ｂ細胞。50免疫学课件免疫耐受和免疫调节5/8/20242、B細胞外周耐受自身反應性B細胞逃避中樞耐受的原因

骨髓基質細胞不表達某些外周器官的組織特異性抗原或機體成熟後表達的抗原；自身抗原表達水準太低或與BCR的親和力低。51免疫学课件免疫耐受和免疫调节5/8/2024

1、未進入淋巴濾泡而凋亡

2、缺少刺激信號而凋亡

3、無能B細胞被清除

4、輔助細胞缺乏

5、成熟B細胞無能B細胞外周耐受的可能機制52免疫学课件免疫耐受和免疫调节5/8/2024（1）未進入淋巴濾泡而凋亡Cyster等提出B細胞競爭進入淋巴濾泡的概念：只有進入淋巴濾泡的B細胞才能繼續分化成抗體生成細胞和記憶性細胞。未進入的B細胞只能在胸腺依賴區停留1-3天，然後死亡。53免疫学课件免疫耐受和免疫调节5/8/2024（2）缺少刺激信號而凋亡

缺少細胞因數（如IL-4）缺少CD40L協同刺激信號發生凋亡54免疫学课件免疫耐受和免疫调节5/8/2024（3）無能B細胞被清除CD4+T細胞可殺死無能B細胞：活化的CD4+T細胞能表達fasL，能與B細胞上的fas分子結合，啟動B細胞調亡信號。55免疫学课件免疫耐受和免疫调节5/8/2024（4）缺乏Th細胞的輔助

自身抗原濃度適宜時，雖能為自身反應性B細胞的活化提供第一信號，但Th不活化或Th細胞缺乏，不提供協同刺激信號及細胞因數，導致B細胞呈無能狀態。如果Th細胞被活化，則引起自身免疫病。56免疫学课件免疫耐受和免疫调节5/8/2024缺乏Th細胞的輔助57免疫学课件免疫耐受和免疫调节5/8/2024

成熟B細胞與大量可溶性自身抗原接觸後，可導致mIgM表達的下調，成為“無能”B細胞。“無能”B細胞對抗原－抗原受體信號的傳遞能力顯著下降。（5）成熟B細胞無能58免疫学课件免疫耐受和免疫调节5/8/202459免疫学课件免疫耐受和免疫调节5/8/2024OutlineofthelectureIntroductionFactorsaffectingtoleranceMechanismoftoleranceinductionRelationshipofimmunologicaltoleranceandclinic60免疫学课件免疫耐受和免疫调节5/8/2024免疫耐受的生物學意義

免疫耐受是機體免疫系統識別自己與非己的基礎，即免疫系統在建立對自身抗原耐受的基礎上，才能識別並排斥異己抗原，從而維持自身環境的穩定。61免疫学课件免疫耐受和免疫调节5/8/2024TolerancehypersensitivityAutuimmuned