陈大春新一代抗精神病药

新一代抗精神病药:潜在的机理和新的临床事实北京回龙观医院:陈大春1精品医学ppt典型与非典型抗精神病药物典型抗精神病药物的有效性与D2受体阻断有关氟哌定醇,阳性症状。非典型抗精神病药物

氯氮平是非典型抗精神病药物的原型，除D2受体外，与多受体结合。过去10年进入市场的新药多是作用于多受体

利培酮，奥氮平，奎硫平、齐拉西酮等。

2精品医学ppt非典型抗精神病药激发对其他受体作用的研究兴趣5-HT1a、5-HT2a及a1肾上腺素能受体

；单独作用、共同作用、相互作用。非典型抗精神病药的优势：

阳性症状有效，阴性症状可能有效、极少EPS

归因于多受体结合，尤其是5-HT2a受体阻断。3精品医学ppt氨磺必利：再次点燃对多巴胺的兴趣氨磺必利是苯甲酰胺衍生物，对D2、D3受体亚型有高度而同等的亲和力，缺乏对5-羟色胺能、a-肾上腺能、Ｍ胆碱能受体的亲和力，是一个选择性Ｄ2/3受体阻断剂。临床前研究中，小剂量下，对突触前膜Ｄ2/3自受体有一定程度的选择性和首占效应。4精品医学ppt氨磺必利具有所有非典型抗精神病(5-羟色胺能/多巴胺受体或多受体阻断剂)药的临床特点

极少的锥体外系副反应；更好地改善阳性症状和阴性症状；长期研究有更好的总体疗效；对照研究中氨磺必利与利培酮，奥氮平疗效相当。5精品医学ppt

恰当地作用于D2受体可解释新一代抗精神病药的“非典型性”治疗纬度5-HT2亲合力D2拮抗剂D2拮抗剂D2部分激动＞D2亲合力（替莫比利）（氨磺必利）（阿立派唑）（利培酮/奥氮平）阳性症状：与同是是是是氟哌啶醇等效锥体外系副反应；是是是是比10-20mg氟哌啶醇更少阴性症状：比大剂量很少很少很少很少氟哌啶醇疗效更好阴性症状有效：未试验未试验未试验未试验莫些结果评估指标更好是是是是长期使用可预防复发是是是是是6精品医学ppt治疗纬度、多受体亲和力相比，对Ｄ2/3受体恰当的作用就足够达到新一代看精神病药“非典型”药物水平。

问题：氨磺必利与多巴胺系统的相互作用中哪些差异（如：同氟哌啶醇相比）导致它的非典型抗精神病药作用？7精品医学ppt非典型抗精神病药物作用的区域特殊性：确定存在但为什么？非典型抗精神病药物(包括氨磺必利）与典型抗精神病药物的差异在于其作用的区域特殊性

证据：自我证明—运动失调和精神分裂症的解剖学基础是不同，药物可以改善一种症状而不引发另一种症状，必然就有某种区域特殊性。区域特殊性精确的具体区域，特殊性机理？8精品医学ppt药物可能具有区域特殊性功能效果（如对A区域的作用多于对B区域的作用）

从概念上有三种不同的机理：一、药物分布不同；二、不同的占位结合；三、受体的敏感性不同。

三种机制种的任何一个或几个共同作用均可以解释非典型抗精神病药的显著区域特殊性。9精品医学ppt三种机理如何在临床前的动物模型或病人种得到验证？比较两个不同的区域：

研究结果不一致，非典型抗精神病药物作用相关的区域特殊性通常指的是“边缘系统”、文状体区域。没有证据表明典型、非典型抗精神病药在大脑中分布不同，但随着对D2受体有高度亲和力的放射示踪剂的应用，新一代抗精神病药的区域占位得到证实。10精品医学ppt新一代抗精神病药锥体外系反应与传统抗精神病药相比新一代抗精神病药锥体外系反应减少有争论

证据：多数对照组选用了高剂量的氟哌啶醇(10-20mg/d高于最佳剂量）最佳剂量2-5mg/d,达到60-80%的纹状体部位D2受体结合影象学检查、临床研究、动物模型中作比较对照的典型抗精神病药剂量较高。11精品医学ppt典型与非典型抗精神病药疗效耐受性Geddes等荟萃回归分析,旨在为英国医生提供非典型抗精神病药的推荐剂量:

凡是用6-12mg/d氟哌啶醇或相当剂量的同类药物作对照，结果并无明显证据表明典型较非典型抗药更有效或有更好的耐受性。建议：精神分裂症发作首选的治疗是传统抗精神病药物，除非之前对此药无效或不耐受。12精品医学ppt典型与非典型抗精神病药疗效耐受性另一项荟萃分析检验是否新一代抗精神病药物较传统药物更少有锥体外系反应：

结果表明如果选择最佳剂量的传统药物，并不会导致更多的锥体外系反应，平均剂量相当氯丙嗪<600mg；考虑到发展中国家大部分人群无法接受非典型抗精神病药高昂药费，建议进行良好临床试验，找到传统抗精神病药物合适的最佳剂量。13精品医学ppt阿立哌唑作为抗精神病药的机理D2受体部分激动剂作为抗精神病药：同一把锁的不同钥匙？

多巴胺激动剂（阿朴吗啡、左旋多巴胺）存在着双向调节，但临床疗效很令人失望。原因：多巴胺受体的脱敏及文状体部位的活动过度。

14精品医学ppt阿立哌唑多巴胺稳定剂

细胞模型中阿立派唑是D2受体部分激动剂，表现为突触前膜多巴胺自受体的激动剂；突触后膜D2受体的阻断剂。多巴胺水平高时起阻断作用（分裂症的边缘系统）；多巴胺水平低部位激动剂作用（前额叶皮层）。15精品医学ppt阿立哌唑抗精神病药的独特机理的事实：

常规临床治疗剂量下，用³H雷氯必利PET研究，志愿者表现出非常高的纹状体结合（>90%），且锥体外系反应与安慰剂相似，因此即使阿立派唑几乎完全与受体结合，也不会导致多巴胺阻断。16精品医学ppt多巴胺稳定剂目前研究进展在细胞模型中,有清楚的部分激动剂的证据

例如在多巴胺缺乏时增加了多巴胺的传递

但作用程度非常依赖于所用的细胞株和测定条件有些结果时相互矛盾的,尚不能肯定在动物或人类也表现如此?17精品医学ppt多巴胺稳定剂在病人中很难得到验证

一、尚无简单可行方法同时监测病人大脑中同时存在着低多巴胺和高多巴胺。二、动物模型也很难证明阿立派唑能在多巴胺水平低下时增加多巴胺活性。

因而推广到人体也需要小心谨慎。18精品医学ppt阿立哌唑临床疗效临床研究显示阿立哌唑比安慰剂显著有效，与其他非典型抗精神病药物相当；在安全性和耐受方面有明显优势，体重增加和代谢紊乱的副作用少。独特的作用机制并未显示出明显的独特