药物分析巴比妥类的分析

药物分析巴比妥类的分析一、巴比妥类药物的结构剖析

InterpretationofChemicalStructure丙二酸脲素123456

三类：

5,5-二取代巴比妥类

1,5,5-三取代巴比妥类代表物见表10-1(P265.)

硫代巴比妥类巴比妥类10-2第2页,共31页，2024年2月25日，星期天123456巴比妥类5,5-二取代巴比妥类

R1R2

巴比妥C2H5-

C2H5-

苯巴比妥C2H5-

戊巴比妥

C2H5-

异戊巴比妥

C2H5-

司可巴比妥

-C2H5-1,5,5-三取代巴比妥类

（少数）如：己琐巴比妥硫代巴比妥类

硫喷妥钠

5-3第3页,共31页，2024年2月25日，星期天电离，弱酸性与金属离子反应氢活泼，与香草醛反应UV，随电离级数变化IR，巴比妥类结构1.环状母核部分（决定巴比妥类药物的特性）：丙二酰脲（1,3-二酰亚胺基团）碱性条件水解2.取代基部分（区别各种巴比妥类药物）：苯环、不饱和键(烯丙基)、硫元素硫元素反应碘、溴、高锰酸钾反应硝化、硫酸-亚硝酸钠、甲醛-硫酸反应第4页,共31页，2024年2月25日，星期天5-4(一)性状白色结晶或结晶性粉未，具有固定的熔点。空气中稳定，加热多升华。游离巴比妥类药物微溶或极微溶于水，易溶于乙醇及有机溶剂；其钠盐则易溶于水，而不溶于有机溶剂。二、性质与鉴别 PropertiesandIdentification第5页,共31页，2024年2月25日，星期天示例10-8

ChP中苯巴比妥钠的熔点鉴别法：取本品约0.5g，加水5ml溶解后，加稍过量的稀盐酸，即析出白色结晶性沉淀，滤过，沉淀用水洗净，在105℃干燥后，熔点应为174~178℃。

特征熔点行为(P271.)——鉴别、纯度测定药物本身、钠盐酸化析出产物、衍生物的熔点方法：钠盐+酸→游离巴比妥类药物↓

→过滤、洗涤、干燥→测熔点第6页,共31页，2024年2月25日，星期天5-41.弱酸性2.水解反应（在碱性条件下水解，放出NH3）3.络合反应（与重金属离子Co,Cu,Ag,Hg反应）4.香草醛反应（Vanillin反应）5.特殊取代基反应（苯环，不饱和取代基，S）（6.钠盐反应）(二)化学性质第7页,共31页，2024年2月25日，星期天1.弱酸性1,3-二酰亚胺基团，烯醇互变，水溶液中发生二级电离。

药物具有弱酸性，可与强碱反应生成水溶性的(钠)盐。成盐后，水溶液呈碱性，加酸后析出结晶。第8页,共31页，2024年2月25日，星期天2.水解反应

酰亚胺结构，碱性条件共沸，释放氨气，使红色石蕊试纸变蓝。

本类药物的钠盐，在吸湿情况下也能发生水解。pH11以上随碱度的增加水解速度加快。P266.示例10-1JP15巴比妥的鉴别：取巴比妥0.2g，加氢氧化钠试液10ml，加热煮沸，则产生具氨臭的气体，可使红色石蕊试纸变蓝。第9页,共31页，2024年2月25日，星期天3.络合反应（与重金属离子Ag,Cu,Co,Hg反应）(1)与银盐的反应

(2)与铜盐的反应(3)与钴盐的反应(4)与汞盐反应第10页,共31页，2024年2月25日，星期天（5,5-取代）

银盐反应：鉴别

取供试品约0.1g，加碳酸钠试液1ml与水10ml，振摇2分钟，滤过，滤液中逐滴加入硝酸银试液，即生成白色沉淀，振摇，沉淀即溶解；继续滴加过量的硝酸银试液，沉淀不再溶解。第11页,共31页，2024年2月25日，星期天SS紫色或紫色沉淀绿色（含硫巴比妥）5,5-取代基亲脂性↑，紫色易进入氯仿

铜盐反应鉴别

取供试品50mg，加吡啶溶液(1→10)5ml，溶解后加铜吡啶试液1ml，即显紫色或生成紫色沉淀。第12页,共31页，2024年2月25日，星期天CoH2NCH(CH3)2H2NCH(CH3)2

汞盐反应

钴盐反应第13页,共31页，2024年2月25日，星期天4.香草醛反应（Vanillin反应）棕红色紫色变蓝色加乙醇香草醛+浓硫酸活泼氢第14页,共31页，2024年2月25日，星期天5.特殊取代基反应（苯环，不饱和取代基，S）

硝化反应苯巴比妥与KNO3—H2SO4反应生成黄色与NaNO2—H2SO4反应苯巴比妥与NaNO2—H2SO4反应生成橙黄色→橙红色与甲醛—H2SO4反应苯巴比妥与甲醛—H2SO4反应生成玫瑰红色环(1)芳环取代基的反应第15页,共31页，2024年2月25日，星期天(2)不饱和键反应与溴试液或碘试液的反应

司可巴比妥可使溴试液或碘试液褪色与KMnO4的反应

可还原紫色的KMnO4为棕色的MnO2第16页,共31页，2024年2月25日，星期天（3）硫元素的反应示例10-4ChP中注射用硫喷妥钠的鉴别：取本品约0.2g，加氢氧化钠试液5ml与醋酸铅试液2ml，生成白色沉淀；加热后，沉淀变为黑色。第17页,共31页，2024年2月25日，星期天1.UV（紫外）光谱特征2.IR（红外）光谱特征3.TLC（薄层色谱）特征（比移值一致）4.显微结晶(三)谱学性质第18页,共31页，2024年2月25日，星期天硫代巴比妥的紫外吸收光谱

A.HCl液(0.1mol/L)

B.NaOH液(0.1mol/L)巴比妥类药物的紫外吸收光谱A.H2SO4液(0.05mol/L,未电离)B.pH9.9缓冲液(一级电离)C.pH13NaOH液(1mol/L,二级电离)λ(nm)2902702502300.51.01.5A3202802402000.80.50.2λ(nm)AABC2382873041.巴比妥类药物紫外吸收光谱特征

第19页,共31页，2024年2月25日，星期天2.巴比妥类药物薄层色谱行为示例10-3BP2010中苯巴比妥的TLC鉴别：取苯巴比妥供试品和对照品各适量，分别加乙醇制成每1ml中约含1mg的溶液作为供试品和对照品溶液，各量取10

l，分别点于同一硅胶GF254薄层板上，以三氯甲烷-乙醇-浓氨水(80∶15∶5)混合液的下层溶液为展开剂，展开后，晾干，立即于254nm紫外光下检测。供试品溶液的主斑点位置和大小与对照品溶液的均一致。第20页,共31页，2024年2月25日，星期天3.巴比妥类药物红外吸收光谱特征5,5-二乙基巴比妥钠第21页,共31页，2024年2月25日，星期天5-44.显微结晶A.巴比妥结晶；B.苯巴比妥结晶第22页,共31页，2024年2月25日，星期天三、特殊杂质检查苯巴比妥的特殊杂质检查苯巴比妥的合成工艺：C2H5OH,H2SO4［水解］［酯化］CH2CONH2，CH2COOC2H5C2H5ONaOCOC2H5OC2H5CCONaOC2H5COOC2H5ⅠHCl酸化，消除Ⅱ第23页,共31页，2024年2月25日，星期天CHCOOC2H5COOC2H5C2H5Br［乙基化］Ⅲ[酸析]HCl第24页,共31页，2024年2月25日，星期天主要特殊杂质：中间体I、II、III及反应副产物苯基丙二酰脲Ⅱ

副产物：第25页,共31页，2024年2月25日，星期天检查项目及方法：酸度：

（检查副产物苯基丙二酰脲）副产物5-H活性强，酸性强

示例10-9

取本品0.20g，加水10ml，煮沸搅拌1min，放冷，滤过，取滤液5ml，加甲基橙指示液1滴，不得显红色溶液澄清度：

示例10-9取本品1.0g，加乙醇5ml，加热回流3min，溶液应澄清（检查中间体II和III等乙醇中不溶物）第26页,共31页，2024年2月25日，星期天中性或碱性杂质

利用杂质与苯巴比妥在碱性下溶解性差异（检查中间体I及其副产物以及降解产物等）示例10-11 ChP中苯巴比妥的中性或碱性物质检查法：取本品1.0g，置分液漏斗中，加氢氧化钠试液10ml溶解后，加水5ml与乙醚25ml，振摇1分钟，分取醚层，用水振摇洗涤3次，每次5ml，取醚液经干燥滤纸滤过，滤液置105℃恒重的蒸发皿中，蒸干，在105℃干燥1小时，遗留残渣不得超过3mg。

有关物质——HPLC法第27页,共31页，2024年2月25日，星期天5-6四、含量测定Assay银量法溴量法酸碱滴定法（醇-水中、胶束中、非水）紫外分光光度法（直接UV、提取后UV、差示UV）HPLC法第28页,共31页，2024年2月25日，星期天1、银量法——与重金属离子络合反应基于巴比妥类药物在合适的碱性溶液中，可与银离子定量成盐。示例10-14 ChP中异戊巴比妥的银量测定法：取本品约0.2g，精密称定，加甲醇40ml使溶解，再加新鲜配制的3%无水碳酸钠溶液15ml，照电位滴定法，用硝酸银滴定液(0.1mol/L)滴定，即得。每1ml硝酸银滴定液(0.1mol/L)相当于22.63mg的C11H18N2O3。溶剂：甲醇、3％无水碳酸钠电位法判断终点

含量＝TVf/w

×100%第29页,共31页，2024年2月25日，星期天2、溴量法——司可巴比妥（不饱和取代基）凡在5位取代基含有不饱和键的巴比妥类药物，其不饱和键能与溴定量地发生加成反应，故可采用溴量法测定其含量。*指示剂：淀粉指示剂

5-7示例10-15 ChP中司可巴比妥钠的溴量测定法：取本品约0.1g，精密称定，置250ml碘瓶中，加水10ml，振摇使溶解，精密加入溴滴定液(0.05mol/L)25ml，再加盐酸5ml，立即密塞并振摇1分钟，在暗处静