避孕药具不良反应监测全国站长培训班

避孕药具不良反应监测全国站长培训班概述药物不良反应（AdverseDrugReaction，ADR）主要是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。主要包括副作用、毒性作用、后遗效应、变态反应、继发反应、特异性遗传素质等。药品不良反应监测是指药品不良反应的发现、报告、评价和控制过程。医疗器械不良事件（medicaldeviceadverseevent,MDAE）是指获准上市的、合格的医疗器械在正常使用情况下，发生的或可能发生的任何与医疗器械预期使用效果无关的有害事件。医疗器械不良事件监测是指对医疗器械不良事件的发现、报告、评价和控制的过程。第2页,共49页，2024年2月25日，星期天国外药品不良反应监测进展历史上曾发生过无数例因药品引起器官功能损害、致残致死事件:1950年女婴的外生殖器男性化畸形（600多例）与母亲孕期服用孕激素有关；1961年“反应停”

（沙利度安）-海豹儿（1万多例）；1966年己烯雌酚-阴道腺癌（8例）等。第3页,共49页，2024年2月25日，星期天避孕器具不良事件的警示20世纪70年代，DalkenShield宫内节育器因导致感染性流产和其后的死亡等不良事件被美国FDA停止销售。美国FDA医疗器械管理条例（RegulationofMedicalDevicesbytheFoodandDrugAdministration）在器械条例立法史中提及的死亡和伤害事件数据多数与三类器械相关：人工心脏瓣膜，512例死亡，300例伤害事件心脏起搏器，89例死亡，186例伤害事件宫内节育器，10例死亡，8000例伤害事件欧美、日本、澳大利亚和新西兰都将宫内节育器作为第Ⅲ类医疗器械（植入人体，必须监测）列入全国性的医疗器械上市后监测项目。第4页,共49页，2024年2月25日，星期天国外不良反应监测工作进展1962,美国食品药品监督管理局（FDA)：3500报告表1963,澳大利亚药品评价委员会(ADEC)：“蓝卡”报告表向澳大利亚医疗产品管理局(TGA)报告1964,英国药品安全委员会(CSD):“黄卡”制度，后更名为英国药物安全委员会(CSM)1968，国际药品不良反应监测中心由世界卫生组织(WHO)在美国AlexandriaVirginia（10个国家）第5页,共49页，2024年2月25日，星期天

黄卡系统在避孕药监测中的作用在1968—1984年间，英国的药品安全委员会（CSM）为了评价甾体类口服避孕药（OC）与抗惊厥药或抗生素之间的交互作用时，运用了“黄卡系统”:结果发现监测对象中有43例妇女使用OC同时服用抗癫痫药而怀孕63例妇女使用OC同时服用抗生素的妇女而怀孕提出抗癫痫药或抗生素与OC同时使用将影响避孕效果这一研究结果用于指导临床安全使用避孕药。

第6页,共49页，2024年2月25日，星期天新西兰IUD集中监测项目

曼月乐和母体乐MCu375在上市后监测期间的比较母体乐MCu375：1991–2001年放置的IUD队列为16,000名新西兰妇女。曼月乐IUD：1998–2004年放置的IUD，队列现已超过8000名妇女。置入困难事件：曼月乐3.6%，母体乐1.4%，RR=2.7

(95%CI=2.2-3.3)置入不良反应：曼月乐2.2%，母体乐1.3%，RR=1.75

(95%CI=1.4-2.3)第7页,共49页，2024年2月25日，星期天我国避孕药具的应用和存在问题

我国育龄人群采取避孕措施人数为2.37亿，综合避孕率89％。宫内节育器(IUD)使用比例占全部避孕方法的50％以上，使用对象达1.2亿健康人群，占全球使用IUD总数的70％以上。目前中国使用的IUD多数在20世纪70-80年代开发出来，虽然在控制人口增长方面发挥了积极作用，但在安全性、有效性等方面都存在值得改进之处。我国政府于1993年决定停止生产和供应所有惰性宫内节育器，代之以活性含铜宫内节育器，实现宫内节育器的更新换代。随着科学技术的发展，尽管在不断研制改进提高IUD有效性和安全性，但仍存在较大问题。国家人口计生委12万例IUD的人群使用数据显示，IUD副反应发生率不降反升，我国IUD的5年累计不良停用率平均为23.31%，涉及约2600万例使用者，警示我们IUD安全性的极端重要性。第8页,共49页，2024年2月25日，星期天

我国避孕药具的应用和存在问题世界卫生组织（WHO）的研究结果显示，使用避孕药（OC）与脑卒中发病风险有关；在发展中国家，即使是低剂量OC仍会显著升高出血与梗塞型两类脑卒中的发病风险，但在欧美人群中，OC与出血型脑卒中发病风险并无明显关联。中国11万健康妇女的前瞻性队列研究结果表明，服用国产低剂量OC妇女出血型脑卒中发病危险性（RR）明显升高，为非使用者的3.60倍（95％CI：1.73-7.53），45岁以下妇女出血型脑卒中的发病风险显著升高，RR为19.06（95%CI:3.08-118.03）。含炔诺酮的低剂量国产0号避孕片的RR为3.70（95%CI:1.01-13.58）、1号避孕片的RR为2.08（95%CI:1.13-3.80）。

第9页,共49页，2024年2月25日，星期天1993年人口理事会向全世界开展皮下埋植避孕的国家通报：在1991-1992年美国50万Norplant使用者中发生14例特发性颅内压增高，类似脑肿瘤的慢性颅内压增高。我国曾报告2例在埋植左炔诺孕酮硅胶棒埋植剂后发生颅内压增高。埋植左炔诺孕酮硅胶棒后26小时突然持续性剧烈头痛，视物不清，呕吐，颈抵抗(+)，眼底检查双侧乳头水肿，临床诊断为特发性颅内压增高。埋植左炔诺孕酮硅胶棒后未按要求回诊所随访。在埋植后1年8个月发现头痛呕吐二周而入综合医院神经内科诊治：“上矢状窦血栓形成，颅内压增高症”。在出院5个月，诉头痛加重，伴呕吐而入院。此时病史询问有埋植左炔诺孕酮硅胶棒历史。在入院后20天取出皮埋剂，但此时已出现症状加重，右眼失明，1个月后又出现左眼失明。第10页,共49页，2024年2月25日，星期天IUD铜过敏：目前常用的活性IUD均带有铜丝或铜套。在宫腔、宫颈、输卵管液中有较高铜离子浓度。近年来常有个案报道，放置含铜IUD后出现与其它过敏原致敏相似的临床症状。多数出现皮诊、全身瘙痒，个别出现心慌、腹痛等。如临床上怀疑铜过敏者应及时取出IUD，并抗过敏治疗，今后不能用含铜IUD。IUD异位：凡宫内节育器部分或完全嵌入肌层，或异位于腹腔、阔韧带者，称为宫内节育器异位。节育器刺激子宫使之收缩加强，逐渐嵌入肌层，甚至部分可移出子宫外。T形IUD下移、变形、宽大的横臂嵌入狭窄的子宫下段，或纵臂下端穿透宫颈管。环形IUD接头处脱结而断裂，断端锐利部分容易嵌入肌层。第11页,共49页，2024年2月25日，星期天IUD异位示意图

1.环型IUD部分异位（嵌顿）

2.V型IUD子宫外异位

3.T型IUD部分异位（下移、嵌顿）

第12页,共49页，2024年2月25日，星期天我国避孕药具的应用和存在问题避孕药具存在不良反应和不良事件，但认识不足，不能及时地发现问题和采取相应措施。从管理部门到技术服务部门未有规范化监督管理机制、管理条例和技术指南。避孕药具健康人群使用，无法纳入现有的药品和医疗器械不良反应/不良事件监测体系实施监测。多达数十种的避孕药具无法进行荐优汰劣，无法进行风险评价和风险管理。技术服务人员多数尚未接受过相关专业知识的系统培训。第13页,共49页，2024年2月25日，星期天

避孕药具依法管理面临挑战

《中华人民共和国药品管理法》《突发公共卫生事件应急条例》《药品不良反应监测管理办法》《医疗器械监督管理条例》《计划生育技术服务管理条例》

第14页,共49页，2024年2月25日，星期天必要性我国避孕药具的使用特点：

健康人使用;

使用人数众多;

个体使用周期长。每个人在几十年的生育期都要选择至少一种避孕药具。我国实行避孕药具政府采购和免费发放

这些特点决定了避孕药具的安全性比普通药品更为重要，必须格外关注。第15页,共49页，2024年2月25日，星期天建立套避孕药具不良反应监测的技术规范出版《计划生育药具不良反应监测与防治》中国科技出版社出版《避孕药具不良事件监测与防治》人民卫生出版社

出版《避孕药具不良事件监测与防治》人民卫生出版社

第16页,共49页，2024年2月25日，星期天

全国计划生育药具不良反应监测体系框架国家食品药品监督管理局国家药品不良反应监测中心省级药品不良反应监测中心计划生育药具不良反应监测中心乡镇卫生院县（区）级计划生育服务站国家人口和计划生育委员会社区卫生保健中心乡级计划生育服务站地级计划生育服务机构省级计划生育服务机构直报第17页,共49页，2024年2月25日，星期天试点建设

培育试点：2008年，“中心”协助国家人口计生委提前完成《全国人口和计划生育科学技术“十一五”发展规划》关于“十一五”期末全国将建立100个县级避孕药具不良反应监测试点的目标任务。技术培训：2007-2011年，“中心”通过国家级继续医学教育项目“避孕药具上市后监测方法的应用”（2008-12-05-008（国））实施，举办和作为师资参加避孕药具不良反应监测与防治培训50余次，培训计划生育专业技术人员和行政管理人员达5000余人次，培训范围覆盖全国31个省市。网络服务：截至2011年12月，“中心”为全国31个省市3000个单位基层用户成功注册网络版避孕药具不良反应/不良事件报告系统软件，数据库中共计收到宫内节育器不良事件合格报告12万多例。公众服务：“中心”公众网已提供服务近60万人次，促进对避孕药具不良反应/不良事件规范、实时、有效的动态监测和咨询指导。第18页,共49页，2024年2月25日，星期天避孕药具不良报告程序与规范报告机构：县级计划生育服务机构是避孕药具不良反应报告的主要机构。报告人员：报告机构中具有执业资质的专业技术人员，包括执业（助理）医师、执业药师和执业护士等。受理机构：国家人口和计划生育委员会计划生育药具不良反应监测中心负责受理并向国家药品不良反应监测管理部门报告。报告原则：可疑即报、群发立报、哨点直报、保密原则。第19页,共49页，2024年2月25日，星期天

报告范围

应报告所有因使用获准上市、合格的各种品种、剂型的避孕药所引起的新的、严重的不良反应。目前我国使用的避孕药具包括口服、注射、皮下埋植、阴道用药、宫内用药、局部外用等类型，发生与此有关的药品的各类不良反应/事件均应按要求上报。第20页,共49页，2024年2月25日，星期天

避孕药品重点报告新的药品不良反应：指药品说明书中未载明的不良反应药品严重不良反应：

因服用药品引起以下损害情形之一的反应：１．引起死亡２．致癌、致畸、致出生缺陷；３．对生命有危险并能够导致人体永久的或显著的伤残；４．对器官功能产生永久损伤；５．导致住院或住院时间延长。第21页,共49页，2024年2月25日，星期天可疑避孕药品严重不良反应严重头痛或偏头痛；明显的血压增高（收缩压≥180mmHg和/或舒张压≥110mmHg）；血栓性静脉炎或血栓栓塞症（胸部、腹部、大腿较严重的持续性疼痛）；心肌梗塞；脑卒中（出血型或梗塞型）；急性视觉障碍（视力障碍、闪光、锯齿样光线、失明）；急性肝病（肝功能异常、黄疸）；良/恶性肿瘤（宫颈癌、乳腺癌、肝脏肿瘤）。第22页,共49页，2024年2月25日，星期天可疑避孕药品严重不良反应可疑避孕药品不良反应：恶心、呕吐、胃纳不佳、腹泻、腹胀、腹痛；乳房触痛、乳房增大、乳房胀痛、乳房肿块；月经改变（闭经、经量过少、点滴出血、突破性出血）；头痛、头晕、偏头痛、抑郁、乏力、嗜睡；体重增加、高血压；胸痛、严重腿痛；阴道炎、衣原体感染；肝胆系统疾病；复视、眼肿或眼痛、视力模糊、角膜水肿；痤疮、溢脂性皮炎、皮疹、荨麻疹、瘙痒、脱发、多毛；骨密度降低、糖代谢改变、脂代谢改变等。上述可疑避孕药品不良反应如果对器官功能产生永久损伤或导致住院或住院时间延长均为严重不良反应。第23页,共49页，2024年2月25日，星期天皮下埋植剂可疑严重不良反应/事件

首次发生偏头痛型头痛；反复发生异常剧烈头痛；假性脑膜瘤；急性视觉障碍或失明；明显的血压增高（收缩压≥180mmHg和/或舒张压≥110mmHg）；急性肝病（肝功能异常、黄疸）。第24页,共49页，2024年2月25日，星期天皮下埋植剂可疑严重不良反应/事件月经改变（闭经、大量出血的天数增加）；贫血；头痛、头昏/头晕、嗜睡、抑郁、神经过敏；恶心、食欲改变；视力模糊、视神经乳头水肿；卵巢囊肿、卵巢增大、假性脑瘤；乳房触痛、乳腺纤维瘤、乳汁溢出；体重改变；胆石症、胆囊炎；异位妊娠；痤疮、色素沉着、毛发增生或脱落；糖代谢改变、异位妊娠、过敏反应等。上述不良反应如果对器官功能产生永久损伤、或导致住院或住院时间延长均为严重不良反应。第25页,共49页，2024年2月25日，星期天皮下埋植剂可疑严重不良反应/事件植入局部发炎或感染、局部麻木、活动受限、局部疼痛不适、埋植剂脱出、游走、取出困难等。上述不良事件如果对机体功能结构永久损伤或必须采取医疗措施以避免上述永久损伤均为严重伤害事件。第26页,共49页，2024年2月25日，星期天

避孕器具重点报告严重伤害是指有下列情况之一者：

危及生命；

导致机体功能的永久性伤害或者机体结构的永久性损伤；

必须采取医疗措施才能避免上述永久性伤害或损伤。死亡

第27页,共49页，2024年2月25日，星期天宫内节育器避孕可能发生的不良事件分类意外妊娠：宫内妊娠（带器）、异位妊娠（带器）；宫内妊娠（不带器）、异位妊娠（不带器）；脱落：完全脱落、部分脱落；月经问题：月经过多、月经间期出血／点滴出血等、闭经；疼痛：下腹痛、腰背酸痛、性交痛；宫内节育器异位：完全异位、部分异位、子宫外异位；位置和形状改变：下移、断裂及脱结、变形等。其他健康问题：大出血、贫血、盆腔炎、感染和炎症、妇科肿瘤、心身疾病、铜过敏等。第28页,共49页，2024年2月25日，星期天宫内节育器的严重伤害事件及死亡事件危及生命：例如IUD异位到腹腔及其他脏器导致的直肠狭窄、直肠穿孔、膀胱瘘、尿道瘘等，甚至死亡；又如与宫内节育器有关的大出血导致出血性休克、严重感染导致败血症或感染性休克等；

第29页,共49页，2024年2月25日，星期天宫内节育器的严重伤害事件及死亡事件导致机体功能的永久性伤害或者机体结构的永久性损伤：“永久性”是对身体功能或结构的不可逆的伤害，不包括小的伤害或损害。例如因异位妊娠导致一侧或双侧输卵管切除；又如对宫内节育器异位导致的子宫穿孔或子宫破裂无法修补而不得不切除子宫；第30页,共49页，2024年2月25日，星期天宫内节育器的严重伤害事件及死亡事件必须采取医疗措施才能避免上述永久性伤害或损伤：例如对宫内节育器异位导致的子宫穿孔或子宫破裂进行修补；需要用宫腔镜处理的不良事件，如宫内节育器断裂或残留的处理；需要用腹腔镜处理的不良事件，如宫内节育器异位的处理等。第31页,共49页，2024年2月25日，星期天

免除报告原则

完全是避孕器具施术者违反《临床技术操作规范》导致的机体伤害；术时并发症（术时出血、术时子宫穿孔、周围脏器损伤、术时心脑综合症）；术后感染，于置器后一周内发生的子宫内膜炎、子宫肌炎、附件炎、盆腔炎、腹膜炎或败血症等；宫内节育器超过使用有效期发生的不良反应/事件；绝经后一年以上因未取出节育器发生节育器异位（部分、完全、子宫外），节育器变形、断裂、脱节，疼痛出血以及取器时发生的问题；完全是受术者个人行为导致的机体伤害。第32页,共49页，2024年2月25日，星期天

法律责任和处理义务

药品不良反应是合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应，而医疗差错和医疗事故是指违反医疗常规，未按药品使用说明书中规定的用法、用量等情况下发生的差错和事故。发生药品不良反应医务人员无法律责任，但有报告的责任和处理的义务；发生医疗事故医务人员将承担法律责任。

第33页,共49页，2024年2月25日，星期天预防策略政府管理部门：建立监测制度，进行监督管理（荐优汰劣）；避孕药具提供者：指导选择、定期随访、及时发现问题进行处理，及时报告；避孕药具使用者：普及知识、做好避孕方法知情选择、增强维权意识和自我保健意识咨询、发现问题及时检查、及时报告；生产企业：明示适应证、禁忌证和可能的不良反应，及时报告和处理。第34页,共49页，2024年2月25日，星期天避孕药具不良反应/不良事件的综合防治熟悉避孕方法知情选择基本内容，介绍现有避孕方法的作用机制、优缺点、正确的使用和注意事项等；满足优质服务基本要求，正确掌握避孕方法的适应证和禁忌证，根据育龄群众的个人需要和健康状况帮助他们选择适宜的避孕方法，实行定期随访服务；实施技术监督，在医疗实践中严格按照计划生育技术常规操作；第35页,共49页，2024年2月25日，星期天避孕药具不良反应/不良事件的防治措施实行计划生育药具不良反应/不良事件报告制度，规范数据收集和管理，及时发现并处理问题；建立健全培训和继续教育制度，提高医务人员技术服务水平；利用监测结果和数据指导群众安全使用避孕方法。第36页,共49页，2024年2月25日，星期天

药品不良反应分析用药与不良反应/事件的出现有无合理的时间关系？指是否在服用怀疑药品之后的一定时间内出现了该不良反应。反应是否符合该药已知的不良反应类型？指该不良反应是否是说明书上已载明的。停药或减量后，反应/事件是否消失或减轻？根据实际情况选择停药后该反应/事件的情况是否减轻或消失。再次使用可疑药品后是否再次出现同样反应/事件？根据实际情况选择。反应/事件是否可用并用药的作用、患者病情的进展、其他治疗的影响来解释？根据该不良反应/事件的发生能否用合并药物的作用来解释进行选择。第37页,共49页，2024年2月25日，星期天药品不良反应关联性评价肯定：单一用药，用药及反应发生时间顺序合理；停药，反应停止，或迅速减轻或好转；再次使用，反应再现，并可能明显加重（即激发试验阳性）；同时有文献资料佐证；并已除外原患疾病等其它混杂因素影响。很可能：无重复用药史，余同“肯定”，或虽然有合并用药，但基本可排除合并用药导致反应发生的可能性。可能：用药与反应发生时间关系密切，同时有文献资料佐证；但引发不良反应的药品不止一种，或原患疾病病情进展因素不能除外。可能无关：不良反应与用药时间相关性不密切，反应表现与已知该药物的不良反应不相吻合，原患疾病发展同样可能有类似的临床表现。待评价：报表内容填写不齐全，等待补充后再评价，或因果关系难以定论，缺乏文献资料佐证。无法评价：报表缺项太多，报告内容因果关系难以定论，资料又无法补充。第38页,共49页，2024年2月25日，星期天例一,女,42岁,因月经过多于2009年9月10日开始服用妈富隆，9月22日发现左下肢疼痛，行走时加重，未就诊，至9月28日因左下肢肿胀就诊，停用妈富隆，在外院予以尿激酶、丹参等治疗，10月3就诊。入院查体:大腿中部较健侧周径大8cm,小腿中部较健侧周径大5cm,关节活动正常。余肢体无异常。彩色多普勒超声显示:左下肢深静脉血栓形成，左髂静脉血栓形成，右侧下肢静脉血流未见异常。入院诊断:左下肢深静脉血栓形成。立即绝对卧床,抬高患肢,以防血栓脱落。给予速避凝、巴曲酶等抗凝、溶栓、祛聚治疗,并应用抗生素预防感染,

12天后出院治疗。出院后转妇科宫腔镜检查，病理：子宫内膜息肉。患者既往体健,无血栓性疾病,无心脏病、糖尿病、偏头痛、抑郁病病史,无烟酒嗜好,家族中无遗传性、先天性疾病史。使用妈富隆期间,无其它合并用药,无长期卧床休息,无外伤手术史。第39页,共49页，2024年2月25日，星期天例二,女,44岁,因月经量多行诊刮术，术后一天于2009年11月26日予以口服炔雌醇环丙孕酮（达英-35）。服药第5天感右腿肌肉酸痛,行走时加剧。彩色多普勒超声显示：右下肢静脉血栓形成。妇检子宫如孕2+月大小，B超提示子宫多发性肌瘤。确诊后立即停用达英-35，绝对卧床,抬高患肢。给予速避凝等抗凝，扩充血容量，防止血小板凝聚治疗，第二天行经右颈内静脉下腔静脉造影+腔静脉临时滤器植入术。术后半月复查血管B超：双下肢静脉血栓形成。一周后再行经颈内静脉下腔静脉造影+腔静脉临时滤器取出术+永久滤器植入术。术后长期口服华法林。患者既往体健,无血栓性疾病，无吸烟嗜好，体重正常范围。第40页,共49页，2024年2月25日，星期天此2例服用口服避孕药后发生的下肢深静脉血栓不良反应报告均为严重药品不良反应报告，根据药品不良反应关联性评价的5个原则，分析此2例药品不良反应如下：用药与不良反应的出现有无合理的时间关系？回答为“是”；反应是否符合该药已知的不良反应类型？回答为“是”；停药或减量后，反应是否消失或减轻？回答为“是”；再次使用可疑药品后是否再次出现同样反应？回答为“否”；反应是否可用并用药的作用、患者病情进展、其他治疗的影响来解释？回答为“否”。根据以上分析，此2例口服避孕药与不良反应间的关联性评价为“很可能”。第41页,共49页，2024年2月25日，星期天连续2年不良事件百万人口报告率达60