骨转换生化指标的临床应用

骨转换生化指标的临床应用提要骨转换及常用骨转换生化指标骨转换生化指标的临床应用骨转换生化指标的优点与局限第2页,共44页，2024年2月25日，星期天骨转换—重建骨组织是动态更新的组织，更新的过程称为骨转换，也称骨重建。骨转换：包括骨吸收和骨形成两个主要方面。生理情况下，骨吸收和骨形成是平衡的

骨转换增加：绝经后骨质疏松：骨吸收>骨形成-骨量减少骨硬化症：骨形成>骨吸收–骨量增加第3页,共44页，2024年2月25日，星期天骨重建失衡－骨质疏松骨吸收骨吸收骨形成骨形成骨吸收第4页,共44页，2024年2月25日，星期天骨质疏松症—定义骨量减少骨组织微结构破坏骨骼脆性增加，易发生骨折第5页,共44页，2024年2月25日，星期天骨密度降低,增加骨折危险性RelativeRiskofFractureBonedensity(SDunits)-1SD2x骨密度下降是脆性骨折的关键危险因素骨密度反映70%的骨强度MarshallD,JohnellO,WedelH.Meta-analysisofhowwellmeasuresofbonemineraldensitypredictoccurrenceofosteoporoticfractures.BrMedJ1996;312:1254-9.第6页,共44页，2024年2月25日，星期天AdaptedfromHuiSLetal.JClinInvest.1988;81:1804-1809.50607080骨量(g/cm):0.70–0.7910

年龄(岁)160140120100806040200骨折危险性

(每1000人年)同样BMD随增龄致骨折危险性增加第7页,共44页，2024年2月25日，星期天骨重建过程骨吸收陷窝骨破骨细胞骨衬里细胞成骨细胞类骨质骨衬里细胞矿化骨第8页,共44页，2024年2月25日，星期天高骨转换造成穿孔和应力集中点骨衬里细胞骨破骨细胞应力集中点穿孔第9页,共44页，2024年2月25日，星期天骨转换生化指标

（BiochemicalMarkersofBoneTurnoverorBoneTurnoverMarkers，BTM）在骨转换过程产生的一些代谢物或酶骨形成指标：成骨细胞活动及骨形成时的代谢产物骨吸收指标：破骨细胞活动及骨吸收时的代谢产物，特别是骨基质降解产物骨转换指标反映了骨重塑的动态情况第10页,共44页，2024年2月25日，星期天常用的骨转换指标第11页,共44页，2024年2月25日，星期天常用的骨转换指标骨吸收指标骨形成指标I型胶原C端肽，CTX血、尿碱性磷酸酶（ALP)血液I型胶原N端肽，NTX血、尿骨特异性碱性磷酸酶，BSAP血液抗酒石酸酸性磷酸酶5b，TRACP5b血骨钙素OC血液吡啶啉，PYD尿I型前胶原C端肽 PICP血液脱氧吡啶啉，DPD尿I型前胶原N端肽 PINP血液第12页,共44页，2024年2月25日，星期天骨特异性碱性磷酸酶（Bone-specificalkalinephosphatase，BSAP）ALP在人体中广泛存在（肝脏,骨,小肠，胎盘）血中总体ALP缺乏特异性，BSAP为成骨细胞分泌的糖蛋白，反映骨形成情况BSAP增高常见于佝偻病、软骨病、甲亢、甲旁亢、骨转移癌、畸形性骨炎等，骨折和高转换率骨质疏松症患者也有一定程度改变。

半衰期1—2天，日夜波动小，不受肾功能影响单克隆抗体检测的BSAP与肝脏交互作用较低（15%-20%）第13页,共44页，2024年2月25日，星期天骨钙素（

Osteocalcin，OC）由成熟的成骨细胞合成的骨基质蛋白，参与骨矿化过程，但其确切功能不明确血中OC有昼夜节律，半衰期段，受肾功能影响可以检测的OC包括：全分子OC,N端中间大片段，两者各占血循环全部OC的1/3，另1/3是小分子片段第14页,共44页，2024年2月25日，星期天I型胶原与I型前胶原3条肽链的I型胶原I型前胶原PINPPICP第15页,共44页，2024年2月25日，星期天Ⅰ型前胶原前肽（PICP/PINP）I型胶原是骨骼中最多的蛋白质(占骨基质的90%）I型胶原非特异性，也在其他组织合成，如皮肤因为其他组织的代谢较慢，大多数的PICP/PINP由骨生成原则上PICP和PINP产生是等摩尔量的，实际检测中PINP可能高出2-3倍PINP日间波动小，且不受饮食影响。第16页,共44页，2024年2月25日，星期天I型胶原交联羧(氨)基末端肽

（CTX，NTX）使用最为广泛的胶原降解指标，其水平反映了破骨细胞骨吸收活性。目前常用的指标是尿NTX和血清β-CTX。α-CTX由新生胶原降解而来，β-CTX由成熟胶原降解产生，因此，α-CTX/β-CTX比值是评价骨量的有效指标。血及尿液CTX及NTX可用RIA和ELISA检测。24小时尿NTX测定较为稳定，可避免由于血中该指标的昼夜变化及食物中胶原含量的影响所致的变异第17页,共44页，2024年2月25日，星期天I型胶原吡啶交联物—

吡啶啉(PYD)和脱氧吡啶啉(DPD)当胶原分子降解与羟赖氨酸残基或赖氨酸残基形成交联物，产生了游离吡啶交联物—吡啶啉(PYD)和脱氧吡啶啉(DPD)DPD只存在于骨和牙齿中，以骨为主。PYD在其他组织中也较多，如软骨、肌腱及血管等DPD较PYD作为骨吸收指标有更高的特异性吡啶交联物在血中不易降解，为常用的骨吸收检测指标第18页,共44页，2024年2月25日，星期天抗酒石酸酸性磷酸酶5b

（tartrate-resistantacidphosphonatase，TRACP5b）

血中酸性磷酸酶来源于多种组织，如骨、前列腺、红细胞及血小板等的溶酶体酶，共有6种同功酶由破骨细胞特异性表达的为5b同工酶(TRACP5b)作为骨吸收指标，是反映破骨细胞活性的惟一指标。TRACP5b在骨高转换条件下可明显升高，如原发性甲旁亢、Paget病、骨转移瘤以及甲亢等。第19页,共44页，2024年2月25日，星期天激素对骨转换率的影响BTM↑甲状旁腺激素BTM↓甲状腺激素皮质醇雄激素雌激素维生素D降钙素胰岛素成骨细胞破骨细胞？第20页,共44页，2024年2月25日，星期天提要骨转换及常用骨转换生化指标骨转换生化指标的临床应用骨转换生化指标的优点与局限第21页,共44页，2024年2月25日，星期天绝经后骨质疏松的指标改变血清ALP血清OC血清PICP血浆TRAP尿PYD/Cr尿HOP/Cr尿NTX/Cr第22页,共44页，2024年2月25日，星期天其他疾病的骨转换指标改变原发性甲旁亢：血ALP、BSAP、血OC原发性甲亢：BSAP库欣综合征或GIOP：OC、BSAP、PINPCTX、NTX软骨病/佝偻病：ALPPaget病：ALP第23页,共44页，2024年2月25日，星期天骨转换指标在骨质疏松症诊疗中的应用骨质疏松的诊断？预测绝经后女性骨量流失及骨折风险指导治疗方案的选择监测药物治疗反应监测药物治疗依从性第24页,共44页，2024年2月25日，星期天一、骨质疏松的诊断绝经后女性骨质疏松患者，骨转换指标升高骨转换指标与骨密度呈负相关因目前缺乏足够证据，骨转换指标尚不能用于骨质疏松的诊断第25页,共44页，2024年2月25日，星期天二、预测绝经后女性骨量流失骨吸收指标较骨形成指标预测效果更佳骨量丢失的估算(%peryear)=-0.088(OC)-0.004(ALP)-0.002(u-Ca)-0.192(u-Hpr)+2.684实际应用中，仍受限于骨密度检测的敏感性、骨转换指标的变异等影响ALP:碱性磷酸酶Hpr：羟脯氨酸OC：骨钙素Christiansen

Cetal.OsteoporosisInt,1990,35-40第26页,共44页，2024年2月25日，星期天三、预测绝经后女性骨折风险可作为独立于BMD的指标预测，并对BMD起到补充作用骨吸收指标较骨形成指标的预测更可靠第27页,共44页，2024年2月25日，星期天骨吸收指标和椎体骨折风险

VERTStudy尿CTX和NTX在3-6个月的下降与3年时腰椎骨折的风险相关尿CTX减少>60％，尿NTX减少>40％的患者获得更多的减少骨折的益处AdaptedfromEastellRetal.OsteoporosInt,2002,13:520三、预测绝经后女性骨折风险第28页,共44页，2024年2月25日，星期天三、预测绝经后女性骨折风险

BTM与BMD联合对绝经后女性髋部骨折的预测AdaptedfromGarnero

Petal.JBoneMinerRes，1996，11：1531-38第29页,共44页，2024年2月25日，星期天四、治疗方案的选择

BTM基础水平降低升高抗骨吸收治疗促骨形成治疗抗骨吸收药物抗骨松药物效果×第30页,共44页，2024年2月25日，星期天五、监测药物治疗反应抗骨吸收药物治疗后，骨转换指标的变化大于骨密度骨转换指标的变化往往发生在骨密度变化之前骨吸收指标通常3-6个月出现下降骨形成指标变化落后于骨吸收指标，治疗6-12个月出现变化下降幅度取决于药物种类、给药途径（双膦酸盐：静脉快于口服）、具体检测指标骨转换指标的变化和骨密度的变化存在相关性AdaptedfromLookerACetal.OsteoporosInt11:467-480;2000第31页,共44页，2024年2月25日，星期天平均百分比改变尿NTxBALP阿仑膦酸钠治疗10年骨转换指标变化-70-60-50-40-30-20-100年数012345678910ALN10mgALN20mg/ALN5mg/安慰剂ALN5mg年数012345678910-90-80-70-60-50-40-30-20-100AdaptedfromBoneHGetalNEnglJMed2004;350:1189–1199.NTx=尿1型胶原N端肽

BSAP=血浆骨骼特异性碱性磷酸酶骨转换率降低至绝经前的正常范围内第32页,共44页，2024年2月25日，星期天阿仑膦酸钠和雷洛昔芬降低妇女的骨转换平均血CTX(ng/L)平均血PINP(

g/L)AdaptedfromStepanJJetal.JBoneMinerRes17(Suppl1):S233;2002*p<0.01comparedtopremenopausal

levels0100200300400500ALNRLX*Mean±SDMean±SD01020304050ALNRLX*PremenopausalPremenopausal第33页,共44页，2024年2月25日，星期天特立帕肽治疗后PICP/PINP变化与腰椎骨密度改善相关第34页,共44页，2024年2月25日，星期天五、监测药物治疗反应据荟萃分析多项随机临床试验：骨吸收指标下降70%，非椎体骨折风险下降40%骨生成指标下降50%，非椎体骨折风险下降44%AdaptedfromHochbergMCetal.JClinEndocrinolMetab87:1586-1592;2002第35页,共44页，2024年2月25日，星期天六、监测药物治疗依从性抗骨吸收药物疗程长，尤其双膦酸盐等服用过程严格口服剂型的改变（周服或月服），仅轻度改善患者依从性骨转换指标的抑制程度，反映患者是否中断治疗或治疗不规范第36页,共44页，2024年2月25日，星期天治疗效果监测（sCTX）Responder：骨指标水平仍然在整个治疗减少。Non-compliant：初步显示了在骨指标水平适当减少。在第12周的增加表示不依从的行为。Non-responderornon-compliant:无明显下降。Sources:adaptedfromTankoetal.(2003)Bone,32:687-693.

第37页,共44页，2024年2月25日，星期天在治疗开始前检查一次骨转换指标治疗后3个月和6个月复查一次DelmasPD,etal.OsteoporosInt.2000;6:S2-S17.IOF推荐：骨转换指标的检查频率SerumCTXp<0.001–55%–74%p<0.001p<0.001–100%–80%–60%–40%–20%0BaselineMonth6Month12Month3Risedronate35mgOW(n=375)Alendronate70mgOW(n=365)FACTStudy第38页,共44页，2024年2月25日，星期天骨转换生化指标的其他应用、

-恶性肿瘤的进展及临床预后NTX水平是乳腺癌骨转移患者有价值的临床预后指标，基线时NTX升高的患者与正常者相比疾病进展的中位时间(P=.0006)和中位生存期明显缩短(P<.0001)在另一较大样本研究中，有骨转移的乳腺癌、前列腺癌、肺癌和其他实体肿瘤患者，NTX升高者疾病进展风险和骨骼相关并发症增加2倍。NTX升高的前列腺癌患者与NTX较低者相比死亡风险增加4.6倍，在肺癌和其他实体肿瘤增加2.7倍Colemanetal.CancerTreatRev.2008;34(7):629–639第39页,共44页，202