药物分析学 第一章 羧酸及其酯类药物的分析

各论

第一章

羧酸及其酯类药物的分析要求掌握水杨酸类等药物的基本结构、结构特征和理化性质，结构、理化性质与分析方法的关系掌握阿司匹林等药物的鉴别、特殊杂质检查和含量测定方法及原理熟悉对氨基水杨酸钠等药物的鉴别、特殊杂质检查和含量测定方法了解其他药物的分析方法医药史上三大经典药物之一第一节芳酸及其酯类药物的分析结构特征：

苯环

直接与苯环相连的羧基

羧基可形成盐或酯主要类别：苯甲酸类药物水杨酸类药物结构与性质---典型药物结构salycylicacid水杨酸Aspirin阿司匹林sodiumaminosalicylate对氨基水杨酸钠salsalate双水杨酯水杨酸类结构与性质---典型药物结构苯甲酸类不成盐情况下：在水中基本不溶在极性小的溶剂中溶解或易溶。成盐的药物：在水中溶解在有机溶剂中难溶（1）溶解性（2）酸性羧基——酸性：中等或弱酸邻位-OH：分子内氢键：酸性增强邻位致活基团：-OH、-OCOCH3：酸性增强水杨酸＞阿司匹林＞苯甲酸＞HAc＞H2CO3

＞苯酚pKa

2.953.49

4.264.76pKa16.389.95用于含量测定（中性醇为溶剂）酸性大小：（3）水解性-酯类酸性介质:

不可能全部水解碱性介质:

过量碱(氢氧化钠和碳酸钠)存在，可水解完全用于鉴别、特殊杂质产生依据、含量测定（4）官能团反应特性和分解特性含酚羟基、潜在酚羟基的水杨酸类

（5）

光谱特性与三氯化铁试液反应，显色重氮化反应、重氮化-偶合反应含芳伯氨基、潜在芳伯氨基含硫的丙磺舒分解生成硫化物用于鉴别、含量测定用于鉴别、含量测定二、鉴别试验（Identification）1、水解反应（2）与三氯化铁反应反应最适宜pH：4-6强酸性溶液分解水杨酸类：

含酚羟基或潜在酚羟基的药物,在中性或弱酸性条件下,可与FeCl3试液反应,生成类似紫色(紫色,紫堇色,紫红色)的配位化合物苯甲酸类：丙磺舒钠盐在pH5.0~6.0水溶液中与三氯化铁试液反应，生成米黄色沉淀（2）与三氯化铁反应（3）重氮化-偶合反应Diazotizationcoupling

对氨基水杨酸钠贝诺酯水解产物（4）分解反应-了解丙磺舒的鉴别：（5）UV法

最大、最小吸收波长最大波长及其吸收系数或吸光度两特征吸收波长及其吸光度之比

应注明所用溶剂、药物的浓度等条件UV鉴别参数：（6）IR法供试品图谱与对照图谱一致！供试品与对照品在同样条件下分析，比较图谱，基本一致！三、特殊杂质检查杂质来源：生产和

储存。具体药物具体分析阿司匹林中特殊杂质的检查对氨基水杨酸钠中间氨基酚等有关物质的检查阿司匹林中特殊杂质的检查阿司匹林中特殊杂质的检查检查方法：

溶液的澄清度（生产过程中的杂质）

检查碳酸钠试液中的不溶物：未反应完全的水杨酸脱羧产生的苯酚乙酸苯酯水杨酸苯酯乙酰水杨酸苯酯一定量阿司匹林在碳酸钠试液中溶解应澄清。苯酚发生副反应产生的阿司匹林溶于碳酸钠游离水杨酸（生产和贮藏过程中）

来源：生产中乙酰化不完全、贮藏中水解都会产生检查原因：有毒；易氧化，形成醌型有色物质Chp(2005)

检查依据及方法：阿司匹林无酚羟基，不能与直接高铁盐作用水杨酸可直接与高铁盐反应呈色对照法：与一定量水杨酸对照液生成的色泽比较，控制游离水杨酸的限量。游离水杨酸（原料以及制剂）

ChP（现行版）检查方法：HPLC法流动相：乙腈-四氢呋喃-冰醋酸-水（20:5:5:70）

固定相：ODS

定量方法：外标一点法说明：一般，制剂不再检查原料药项下的相关杂质，但ASA制剂在制备和贮藏过程中均可能引入水杨酸,故仍需检查游离水杨酸的限量。有关物质

检查方法：HPLC中不加校正因子的主成分自身对照法除“游离水杨酸”之外的其他合成副产物包括：固定相：ODS流动相:A为乙腈-四氢呋喃-冰乙酸-水（20∶5∶5∶70）B为乙腈

梯度洗脱

苯酚乙酸苯酯水杨酸苯酯乙酰水杨酸苯酯双水杨酯乙酰水杨酰水杨酸水杨酸酐乙酰水杨酸酐四、含量测定28酸碱滴定法UV法HPLC法直接滴定法水解后剩余滴定法非水溶液滴定法酸碱滴定法强碱滴定本类药物的羧基

直接滴定法乙醇溶解样品：样品易于溶解;防止水解而导致结果偏高阿司匹林的含量测定：边滴边摇：防止局部碱度过大，促使水解中性乙醇：对所用指示剂显中性

(取乙醇适量，加酚酞指示液2滴，用0.1mol/LNaOH液滴定至微红色，即得。)专属性差：供试品中所含游离水杨酸超过规定限量时，不宜采用水解后剩余滴定法阿司匹林的含量测定：空白试验:校正NaOH滴定液因加热吸收空气中CO2带来的误差专属性差：供试品中所含游离水杨酸超过规定限量时，不宜采用1molAsp→2molNaOH→1molH2SO4UV法直接UV法丙磺舒片剂的含量测定：取本品10片，精密称定，研细，精密称取适量，置200ml量瓶中，加乙醇150ml与盐酸溶液（9→100）4ml，置70℃水浴上加热30min，放冷，用乙醇稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液5ml，置100ml量瓶中，加盐酸溶液（9→100）2ml，用乙醇稀释至刻度，摇匀，在249nm波长处测定吸光度，按C13H19NO4S的吸收系数为338计算含量。栓剂样品的预处理：多粒栓剂加热熔融，混匀，冷却，称样，加溶剂溶解待测药物，定容，摇匀，冰浴，过滤，取续滤液……

HPLC法对氨基水杨酸钠及其制剂：离子对分离模式

（流动相中加入四丁基氢氧化铵作为离子对试剂）其余芳酸类药物及制剂：离子抑制分离模式

（流动相为酸性，抑制芳酸类药物电离）定量方式：外标一点法（与标准曲线法区别？）阿司匹林肠溶栓剂的含量测定第二节脂肪酸及其酯类药物的分析饱和脂肪酸、不饱和脂肪酸、反式脂肪酸的区别？结构特征：与脂肪链碳原子相连接的羧基羧基可形成盐或酯芳基烷酸类脯氨酸类（普利类）2-甲基丁酸萘酯类（他汀类）苯氧基烷酸类主要类别：结构和性质---典型药物结构芳基烷酸类结构和性质---典型药物结构脯氨酸类（普利类）结构和性质---典型药物结构2-甲基丁酸萘酯类（他汀类）结构和性质---典型药物结构苯氧基烷酸类溶解性水中几乎不溶（成盐的可溶）在有机溶剂中可溶或易溶。酸碱性和水解性依那普利：含有羧基、仲胺基，显酸、碱两性氯贝丁酯：脂肪酸酯，在碱性溶液中易水解---酸碱滴定含量测定法的依据旋光性---用于纯度检查官能团反应特性光谱特性卡托普利：含巯基，具有还原性，巯基还能被酰化酮洛芬：含酮基，可与羰基试剂反应---用于鉴别、特殊杂质产生依据、含量测定共轭体系：---用于鉴别、含量测定二、鉴别试验异羟肟酸铁反应---多用于酯类药物的鉴别氯贝丁酯的鉴别：紫色官能团反应酰化反应---卡托普利的鉴别亚硝酰硫醇酯，红色缩合反应---酮洛芬的鉴别酮洛芬+二硝基苯肼偶氮化合物(橙色）UV

法规定一定浓度药物的λmax和（或）λmin规定供试药物和其对照品在相同条件下测得的UV光谱应一致USP法:氯贝丁酯、洛伐他汀原料的鉴别IR法三、特殊杂质检查布洛芬中有关物质的检查绿色合成路线：有10余种，主要包括合成中间体及其副产物。1-（4-异丁基苯基）乙醇、4-异丁基苯乙酮具有成纤维细胞和红细胞毒性。有关物质种类：1-（4-异丁基苯基）乙醇4-异丁基苯乙酮检查方法：ChP

和JP:TLC法USP:HPLC法BP:HPLC，GC法

ChP方法：供试品溶液自身稀释对照法

先配制高浓度样品，再稀释

成低浓度样品，然后同样条件

下比较分析。萘普生中有关物质的检查有关物质：6-甲氧基-2萘乙酮其它未知杂质ChP检查法：固定相：ODS流动相：甲醇-0.01mol/L磷酸二氢钾溶液（75∶25），磷酸调节pH至3.0HPLC

外标法

不加校正因子的主成分自身对照法

四、含量测定

酸碱滴定法

氧化还原滴定法

UV法HPLC法直接滴定法两步滴定法非水溶液滴定法

两步滴定法水解后剩余滴定法测定含量时，合成过程中引入的酸性杂质会使测定结果偏高。氯贝丁酯的含量测定：（1）中和：供试品中共存的酸性杂质（2）水解后剩余滴定：

卡托普利的含量测定：氧化还原滴定法碘酸钾法，ChP和USP法

淀粉指示液显蓝色

HPLC法定量方式：外标一点法脂肪酸类药物及制剂：

多采用离子抑制分离模式（流动相为酸性，抑制药物电离）辛伐他汀的含量测定：流动相：A为