刘健(中文)：后AI时代的晚期乳腺癌内分泌治疗策略

后AI时代的晚期乳腺癌

内分泌治疗策略

刘健

内容晚期乳腺癌内分泌治疗地位及现状内分泌治疗原则及后AI时代内分泌治疗选择指导内分泌治疗biomarker的探索内容晚期乳腺癌内分泌治疗地位及现状内分泌治疗原则及后AI时代内分泌治疗选择指导内分泌治疗biomarker的探索晚期乳腺癌治疗的主要目标晚期乳腺癌不可治愈，平衡安全性和疗效是主要目标治疗目标:延长总生存

(非常少的药物能做到这一点!)延缓疾病进展延长治疗获益时间减轻症状改善或保持生活质量转化成为慢性病QuantityofLifeQualityofLife内分泌治疗和化疗疗效相当-OS直接对比:总生存无明显差异Wilckenetal.,CochraneDatabaseSystRev,2009.权威指南推荐：内分泌治疗是ER+晚期乳腺癌的首选只要患者为激素敏感型，就应尽可能让她们接受持续的内分泌治疗2由于化疗相关的毒性，对于合适的患者应尽可能地延长内分泌治疗2化疗应当留到患者出现激素抵抗时才使用21.CardosoF,etal.AnnOncol2011;22(S6):vi25-vi30.2.RobertsonJFR,etal.EurJCancer2005;41:346-356.除非肿瘤为临床进展性疾病且必须得到快速缓解或肿瘤对内分泌治疗是否敏感存有疑虑，内分泌治疗是激素受体阳性晚期乳腺癌患者的首选.1欧美临床医生如何治疗ER+/HER2阴性的患者？这些研究结果提示欧美临床医师更多在一、二线内分泌治疗晚期乳腺癌患者，当内分泌治疗无获益之后才转为其他类型的治疗1.SwallowE,etal.CurrMedResOpin2014;30:1537-1545;2.AndreF.etal.CurrMedResOpin2014;30:1007-1016分析ER+/HER2-患者数晚期一线内分泌治疗比例内分泌治疗占各线数比例一线二线>=3线US11912060%44%12%4%Europe236569%62%7%0%60-70%ofER+ABC患者接受了一线内分泌治疗中国：139例伴有骨转移的HR+患者，28.8%选择内分泌治疗，中位OS61个月1韩国：146例伴有骨转移的患者(85%HR+,8.2%HER2+,6.8%TN)，45.9%选择内分泌疗，HR+人群的中位OS65个月21.XuBingheetalChinaMedicalJournal

2012;92:3279-3282.2.LeeSJetalCancerResTreat.2011,43:89-95一线化疗(%)一线内分泌治疗(%)中国的调查数据ER+骨转移晚期乳腺癌患者的一线内分泌治疗比例较低中国一线内分泌治疗比例低于韩国内容晚期乳腺癌内分泌治疗地位及现状内分泌治疗原则及后AI时代内分泌治疗选择指导内分泌治疗biomarker的探索ERAF2AF1E雌二醇Co-activator2EREAF1EEAF2AF2AF1共活化因子1RNA-PolyI转录Co-Repressor2Co-Repressor1AF1EEAF2AF2AF1HSP90从作用机制说开去-雌激素受体通路PeterSchmidpresentedatFulvestrant500mglaunchmeetinginShanghai2015.EEREREEREREEE雌激素EF绝经前:GnRH激动剂(+/-AI)绝经后:芳香化酶抑制剂SERM他莫昔芬SERD芙仕得®内分泌治疗机制PeterSchmidpresentedatFulvestrant500mglaunchmeetinginShanghai2015.雌二醇HOOH芙仕得®

(氟维司群)HOOH(CH2)9SO(CH2)3CF2CF37-α-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊亚磺酰基)壬烷基]-芙仕得®作用机制-高度相似性的化学结构芙仕得®与雌激素竞争性结合ER,亲和力达89%,与他莫昔芬相比(2.5%)明显增加ONMe2他莫昔芬OsborneCKetal.BritishJournalofCancer(2004)90(Suppl1),S2-S6ERAF2AF1他莫昔芬TAF1AF2AF2AF1TTEREAF1AF2AF2AF1共活化因子1RNA-PolyI协同抑制因子1TT转录改变ERAF2AF1芙仕得®FAF1AF2FAF1AF2FAF1AF2FERERNA-PolyIAF1AF2FER基因转录PeterSchmidpresentedatFulvestrant500mglaunchmeetinginShanghai2015.芙仕得®

vs.他莫昔芬芙仕得®-第一个也是目前唯一一个雌激素受体下调剂可以结合，阻断并下调和降解雌激素受体独一无二的作用机制-如何在临床可视化？临床实践中如何判断芙仕得®下调、降解了ER？

如何预测芙仕得®的疗效？CancerDiscov，IF19.4

利用FES-PET监测芙仕得®

治疗期间ER的变化:

背景vanKruchtenM,etal.CancerDiscov2015;5(1):72-81.对于大部分转移性乳腺癌患者来讲,反复获取转移灶的标本来做ER检测存在困难.应用正电子发射断层扫描(PET)和计算机断层扫描(PET/CT)并使用16α-[18F]氟-17β-雌二醇(FES)示踪作为临床提供乳腺癌组织及转移灶内癌细胞的ER分布,密度变化及活动状态等方面的信息.雌激素结合研究设计芙仕得®

500mgd1,14,28,q4w晚期乳腺癌既往接受至少2线内分泌治疗(TAM及AI治疗)N=16研究目的：FES-PET,血浆芙仕得®水平,治疗疗效之间的关系;FES摄入的病灶及个体差异;FES-PET检测肝病灶的可行性vanKruchtenM,etal.CancerDiscov2015;5(1):72-81.SUV值指的是标准摄取值，是指局部组织摄取的显像剂的放射性活度与全身平均注射活度FES阳性病灶定义为:SUV>=1.5不完全ER下降定义为FES摄入减少小于75%，SUVcor以及绝对中位肿瘤病灶SUVmax>1.5FES-PET扫描,雌激素血浆水平基线第28天第84天第1次检查第2次检查第3次检查(同时进行CT扫描)患者基线及治疗疗效类别N患者人数16年龄,中位(范围)55(45-72)BMI,kg/m2,中位(+/-SD)24(+/-4)性别女16ER+16PR+11HER2+0骨转移3骨+内脏转移(+/-淋巴结转移)8骨+淋巴结转移3内脏转移2既往内分泌治疗他莫昔芬,AI14他莫昔芬,AI,甲地孕酮2既往曾接受几线化疗011>=14患者例数PR1SD8例SD患者>=24周PD4例影像学PD,2例临床PD(CA15.3升高3至12倍)中位PFS(范围)6.5(1.9-15.9)月vanKruchtenM,etal.CancerDiscov2015;5(1):72-81.FES-PET结果检测类别结果SUVmax病灶中位(范围)3.4(1.4-7.4)第56天第2次检查(2例)FES-PET扫描,雌激素血浆水平基线第28天第84天第1次检查(16例)第2次检查(12例)第3次检查(9例)第2次检查(2例)检测类别结果中位残余肿瘤SUVmax(范围)1.7(1.1-3.8)检测类别结果中位残余肿瘤SUVmax1.6vanKruchtenM,etal.CancerDiscov2015;5(1):72-81.第二次PET/CT扫描结果显示，所有16个患者，中位FES摄取变化幅度为-88%，中位肿瘤残留SUVmax为1.7。FES-PET/CT结果展示了芙仕得®降低了患者体内肿瘤病灶内ER水平治疗前后肿瘤SUVcor值变化vanKruchtenM,etal.CancerDiscov2015;5(1):72-81.所有患者治疗前(正方形)及治疗后(菱形)基线矫正肿瘤FES摄入(SUVcor)患者根据其疗效进行分组,蓝色为PR及SD,红色为PD2例患者近期接受他莫昔芬治疗,1例使用既往接受AI治疗时的基线PET.绿色代表既往PET是否用作基线测量6543210临床获益疾病进展NE部分缓解疾病稳定疾病进展(影像学)疾病进展(临床)不可评估治疗后SUVcor治疗前SUVcor校正(既往使用他莫昔芬)*既往使用他莫昔芬****9例FES中位摄入

减少≥75%,8例(89%)获得临床获益.

个体患者治疗前后SUVcor改变第二次检查对比基线FES摄取变化vanKruchtenM,etal.CancerDiscov2015;5(1):72-81.*患者接受他莫昔芬至基线PET检查前5周.2例患者近期接受他莫昔芬治疗,1例使用既往接受AI治疗时的基线PET1007550250-25-50-75-100*****部分缓解疾病稳定疾病进展(影像学)疾病进展(影像学)不可评估经他莫昔芬矫正既往他莫昔芬治疗个体患者从基线开始的改变9例FES中位摄入

减少≥75%的患者，中位PFS长达11.7个月.

肿瘤FES摄入与氟维司群血浆水平的关系中位氟维司群血浆水平:第28天:33nmol,第84天27nmol/l纵使临床获益患者vsPD有所增加(39.6vsPD29.4nmol/l),但血浆氟维司群水平与FES/PETSUVmax或者SUVcor不相关vanKruchtenM,etal.CancerDiscov2015;5(1):72-81.研究结论FESPET/CT在临床实践中显示芙仕得®下调了雌激素受体的水平，并且受体的下调和临床疗效直接相关FES/PET-CT可以从影像学上更为精准地识别不同患者对芙仕得®的疗效反应基线的FES摄入及血浆中氟维司群的浓度均无法预测从治疗中的获益FESPET/CT无创实时动态监测雌激素受体的变化，并可以准确预测芙仕得®治疗的疗效，为未来影像学结合临床达到精准治疗提供了一个选择vanKruchtenM,etal.CancerDiscov2015;5(1):72-81.后AI时代，晚期乳腺癌内分泌治疗选择--

辅助AI治疗失败后ER+ABC的治疗选择？？孕激素他莫昔芬氟维司群500一线治疗辅助治疗二线治疗氟维司群500SAISAISAI他莫昔芬NSAI使用不同类型AI的序贯治疗

中位TTP3-5个月MillerWR,etal.BreastCancerRes2012;14:201.初始治疗二次治疗例数客观缓解(%)TTP(月)阿那曲唑或来曲唑依西美坦

238.75.1阿那曲唑依西美坦

12--4.4阿那曲唑依西美坦

508.05.0阿那曲唑或来曲唑依西美坦

1145.04.5阿那曲唑或来曲唑依西美坦

3119.43.2阿那曲唑或来曲唑依西美坦

300.04.0阿那曲唑或来曲唑依西美坦

6020.03.2阿那曲唑或来曲唑依西美坦

1054.83.2MillerWR,etal.BreastCancerRes.2012Jan19;14(1):201.BOLERO-2：依西美坦依维莫司绝经后激素受体阳性、HER2阴性晚期乳腺癌既往非甾体类AI治疗后进展*(n=724)依西美坦25mg/d+依维莫司10mg/d(n=485)依西美坦25mg/d+安慰剂(n=239)治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性R分层因素：既往内分泌治疗的敏感程度内脏转移与否主要终点：PFS(研究者评估)次要终点：ORR、OS、CBR、安全性2:1HortobagyiGN,etal.SABCS2011.AbstractS3-7.BaselgaJ,etal.NEnglJMed2012;366:520-529.BOLERO-2：主要研究终点BaselgaJ,etal.NEnglJMed2012;366:520-529.0依维莫司+依西美坦(E/N=202/485)安慰剂+依西美坦(E/N=157/239)

依维莫司458398294212144108755134188330

安慰剂2391771097036261614943100时间(周)处危险患者数：01261824303648604254726678HR=0.43(95%CI:0.35–0.54)EVE+EXE:6.9个月PBO+EXE:2.8个月LogrankP

值=1.4x10-1580604020100事件发生率(%)2015SABCS新进展：通过cfDNA检测发现，BELERO-2研究中经AI治疗后、ESR1突变率达28.8%。研究显示ESR1突变影响总生存（未突变中位OS32.1月、突变中位OS20.7月，HR=1.40，95%CI1.2-1.65，P=0.000037）尽管联合组在AI的基础上加了mTOR抑制剂，仍然无法克服ESR1突变带来的对生存预后的影响。PFS亚组分析：依维莫司联合治疗组在

既往接受过治疗的次数越多，获益越大EVE=依维莫司；EXE=依西美坦；PLB=安慰剂BaselgaJ,etal.NEnglJMed2012;366:520-529.亚组No.HR(95%CI)依维莫司更好安慰剂更好既往治疗次数12

3最近的治疗AI抗雌激素其他最近治疗的目的晚期或转移性疾病的姑息性治疗辅助治疗既往氟维司群治疗是否既往化疗是仅新辅助或辅助治疗转移性疾病的治疗(有或无新辅助或辅助治疗)否孕激素受体阳性是否118217389532122705861381196053061862325231840.10.30.51.010.0BOLERO-2：

推荐依维莫司联合依西美坦

用于无病间期短（内分泌不再敏感）的患者J.ThaddeusBecketal.BreastCancerResTreat(2014)143:459–467.ChinaCONFIRM研究设计主要终点：PFS次要终点：ORR,CBR,DOR,DOCB,安全性,

PKAO=抗雌激素；DOR=缓解持续时间；DOCB=临床获益持续时间JiangZF,etal.2014SABCSP1-13-07.氟维司群500mg(n=111)氟维司群250mg(n=110)绝经后女性激素受体阳性晚期乳腺癌既往内分泌治疗后进展或复发(n=221)R随机、双盲、平行研究根据AO或AI分层1:1AI后亚组：氟维司群500mg中位PFS5.8个月降低疾病进展风险35%中位PFS:氟维司群500mg5.8个月氟维司群250mg2.9个月HR0.65;95%CI0.42,1.0300.00.20.40.60.81.03691215182124273033365332232115121086331047201412933321110氟维司群500mg氟维司群250mg存在风险的患者数无进展患者的比例自随机分组开始的时间(月)氟维司群250mg氟维司群500mg35%研究显示：在接受AI治疗的晚期ER阳性乳腺癌中，约20%-50%ER基因存在获得性ESR1突变ER的LBD突变是相当一部分患者获得性内分泌耐药的原因AI治疗后ESR1突变会导致AI的获得性耐药

氟维司群是对抗ER相关内分泌耐药的治疗选择文中提到：氟维司群是对抗ER相关内分泌耐药的治疗选择ESR1突变簇集在“ER配体结合域”非配体依赖的ER活跃导致部分内分泌耐药增强肿瘤转移能力JeselsohnR,etal.NatRevClinOncol.2015Jun30.doi:10.1038/nrclinonc.2015.117.FERGI研究-氟维司群单药组：ESR1基因突变状态下的PFSESR1突变并不影响氟维司群的疗效HR为ESR11个突变与ESR1>1个突变相对与野生型的数值GendreauS,etal.SABCS2015PD6-03.1.00.80.60.40.20.002468101214161820222426中位，月HR(95%CI)Log-rankp值ESRWTESR1MutESR>1MuT

3.77.43.5

0.8881.388(0.471,1.689)(0.671,2.870)0.70860.3746时间(月)PFSESRWT(N=40)ESR1Mut(N=18)ESR>1MuT(N=12)后AI时代，晚期乳腺癌内分泌治疗选择—

氟维司群是辅助AI治疗失败后ER+ABC一线标准内分泌治疗孕酮他莫昔芬氟维司群

500mg一线治疗辅助治疗二线治疗氟维司群

500mgSAISAISAI他莫昔芬NSAI2.8个月5.8个月孕激素初诊患者/他莫昔芬氟维司群500NSAISAI氟维司群

500SAINSAINSAI一线治疗辅助治疗二线治疗后AI时代，晚期乳腺癌内分泌治疗选择—

ER+初诊患者或辅助TAM治疗失败后的选择？FIRST:研究设计35雌激素受体阳性绝经后晚期乳腺癌患者随机化(1:1)、开放性一线治疗

(目标受试者数

n=200)至进展时间随访进展氟维司群500mg(第0、14，以及28天500mg肌肉注射

，此后每隔28天重复给药)进展至进展时间随访阿那曲唑1mg(1mg/日，口服)

总生存期随访总生存期随访OS：总生存期RobertsonJFR,etal.JClinOncol2009;27:4530-4535.RobertsonJFR,etal.BreastCancerResTreat2012;136:503-511.36a此外，1例氟维司群组患者曾于随机化前12个月内接受了辅助雌激素治疗RobertsonJFR,etal.JClinOncol2009;27:4530-4535.基线特征患者数

(%)氟维司群

500mgn=102阿那曲唑

1mgn=103中位年龄66岁68岁疾病分期仅局部晚期19(18.6)18(17.5)转移性83(81.4)85(82.5)可测量病灶89(87.3)93(90.3)既往内分泌治疗之前未进行内分泌治疗73(71.6)80(77.7)随机化＞12个月前曾接受辅助内分泌治疗28(27.5)a23(22.3)曾接受早期乳腺癌辅助化疗29(28.4)25(24.3)曾接受化疗和雌激素治疗19(18.6)13(12.6)主要终点:氟维司群组临床获益率数值上高于AI组37CB=临床获益RobertsonJFR,etal.JClinOncol2009;27:4530-4535.临床获益比氟维司群500mg%(临床获益总患者数/患者总数)阿那曲唑

1mg%)临床获益总患者数/患者总数)比值比(95%CI)p-值绝对差(95%CI)72.5%

(74/102)67.0%

(69/103)1.30(0.72，

2.38)0.3865.6%(-7.8%，

15.8%)所有随机分组患者(n=205)氟维司群

500mgn=102阿那曲唑

1mgn=103进展患者数(%)63(61.8)79(76.7)中位时间

(月)23.413.138氟维司群组至疾病进展时间优于AI

显著延长无疾病进展时间10.3个月

主要数据截止期后，进展由研究者确定RobertsonJFR,etal.BreastCancerResTreat2012;136:503-511.06121824303642480.00.20.40.60.81.0

无进展存活患者比例时间(月)102746552453420601036955393021820氟维司群500mg阿那曲唑1mgHR=0.6695%CI(0.47,0.92)p=0.01氟维司群500mg阿那曲唑1mg风险患者数：012184248月3630246FIRST与ABC一线内分泌治疗III期研究的比较

氟维司群显著延长无疾病进展时间39FIRST

(n=205)AnaF50013.123.4BonneterreJ,etal.Cancer2001;92:2247-2258.MouridsenH,etal.JClinOncol2001;19:2596-2606.ParidaensRJ,etal.JClinOncol2008;26:4883-4890.RobertsonJFR,etal.BreastCancerResTreat2012;136:503-511.Bonneterreetal.

Cancer

2001

(n=1021)Mouridsenetal.

JClinOncol2001

(n=916)Paridaens

etal.

JClinOncol

2008(n=371)AnaLetExe中位TTP(月)8.59.49.9TamTamTam7.06.05.8ABC,晚期乳腺癌;Ana,阿那曲唑;Exe,依西美坦;F500,氟维司群500mg;Let,来曲唑;Tam,他莫昔芬氟维司群

500mgn=102阿那曲唑

1mgn=103死亡数(%)63(61.8)74(71.8)中位总生存期((月)54.148.4FIRST是唯一有总生存差异的内分泌治疗研究

氟维司群组总生存期获益长达54.1个月，优于AI组40死亡情况不详的患者在最后一次已知其存活的时间时进行右删失RobertsonJFR,etal.BreastCancerResTreat2012;136:503-511.061218243036421080.00.20.40.60.81.0存活患者比例

时间(月)氟维司群500mg阿那曲唑1mgHR=0.7095%CI(0.50,0.98)p=0.04148546066727884909610210290847757473124103908072493921140121824364860728496月氟维司群500mg阿那曲唑1mg423929处于风险中的患者数

：氟维司群组严重不良事件发生率低，安全性良好41RobertsonJFR,etal.BreastCancerResTreat2012;136:503-511.患者数

(%)氟维司群500mgn=101阿那曲唑

1mgn=103严重不良事件分类任何严重不良事件24(23.8)22(21.4)

任何具有非死亡结局的严重不良事件a21(20.8)18(17.5)

任何具有死亡结局的严重不良事件3(3.0)5(4.9)

任何与药物存在因果关系的严重不良事件2(2.0)0a所有出现非死亡结局严重不良事件的患者(不论其随后是否出现了具有死亡结局的严重不良事件)SAE：严重不良事件FIRST与ABC一线内分泌单药III期研究的比较

氟维司群显著延长晚期乳腺癌患者总生存42BonneterreJ,etal.Cancer2001;92:2247-2258.MouridsenH,etal.JClinOncol2001;19:2596-2606.ParidaensRJ,etal.JClinOncol2008;26:4883-4890.RobertsonJFR,etal.BreastCancerResTreat2012;136:503-511.Nabholtz

etal.

EurJCancer2003

(n=1021)Mouridsenetal.

JClinOncol

2003(n=916)Paridaens

etal.

JClinOncol

2008(n=371)AnaLetExe中位OS(月)39.23437.2FIRST

(n=205)AnaF50048.454.1TamTamTam40.13043.3ABC,晚期乳腺癌;Ana,阿那曲唑;Exe,依西美坦;F500,氟维司群500mg;Let,来曲唑;Tam,他莫昔芬正在进行中的III期临床研究：FALCON43FALCON：在未经激素治疗的晚期乳腺癌方面比较氟维司群和阿那曲唑的临床试验。政府标识号：NCT01602380

LA/MBC：局部晚期/转移性乳腺癌进展氟维司群500mg

+安慰剂生存期之前未接受任何激素疗法的表现为雌激素受体阳性和/或孕激素受体阳性的转移性乳腺癌绝经后妇女进展生存期阿那曲唑+安慰剂无进展生存期分析在进展事件数为306例时进行总生存期分析在死亡率为50%时进行随机化1:1(n=450)孕酮他莫昔芬/初诊患者氟维司群

500mgNSAI一线治疗辅助治疗二线治疗SAI氟维司群500mgSAINSAINSAI绝经后雌激素受体阳性晚期乳腺癌治疗策略氟维司群是初诊患者或辅助TAM治疗失败后的一线标准内分泌治疗23.4个月13.1个月内容晚期乳腺癌内分泌治疗地位及现状内分泌治疗原则及后AI时代内分泌治疗选择指导内分泌治疗biomarker的探索ER与细胞内信号通路的交联及耐药ER表达缺失ESR1突变ER辅助转录因子或共同活化因子过表达2,3非基因途径ER信号通路活化4生长因子受体通路活化4接受AI治疗的ER+ABC患者

20%-50%会发生ESR1突变，导致了非配体依赖的通路激活，从而导致AI获得性耐药1.OesterreichS,DavidsonNE.NatGenet2013;45(12):1415-1416.2.SchiavonGetal.ScienceTranslationalMedicine2015,Vol7Issue313ESR1突变情况1ESR1突变预测AI获得性耐药2PFSonAItherapyafterctDNAanalysisforpatientswithESR1mutantandWTctDNA(HR,3.1;95%CI,1.9to23.1;P=0.0041,log-ranktest).ESR1突变更多发生在有内脏转移，AI继发耐药，有2个以上转移病灶，PIK3CA突变和LuminalA型的患者当中GendreauS,etal.SABCS2015PD6-03.ESR1野生型96(62.7%)ESR1突变型57(37.3%)总计153(100%)ESR1突变数量096(100%)096(62.7%)1034(59.6%)34(22.2%)2013(22.8%)13(8.5%)3+010(17.5%)10(6.5%)内脏疾病有45(46.9%)35(61.4%)80(52.3%)