YY-T 0954-2015 无源外科植入物-I型胶原蛋白植入剂

中华人民共和国医药行业标准YY0954—2015TypeIcollagenimplants—SpecificrequirementsI Ⅲ 1 13术语和定义 2 2 2 2 3 49临床评价 610上市后监督 6 6 713由制造商提供的信息 7附录A(规范性附录)胶原蛋白含量测定 9附录B(规范性附录)杂蛋白总量测定 附录C(规范性附录)微量元素分析 附录D(规范性附录)熔点测定 附录E(规范性附录)色氨酸检查 Ⅲ1YY0954—2015无源外科植入物I型胶原蛋白植入剂本标准规定了注射型胶原蛋白植入剂(以下简称植入剂)的专用要求，它是以纯化的(非交联的)I型胶原蛋白为原料制备的。本标准所规定的植入剂适用于在临床上用于颜面的真皮层和/或皮下注射，以消除或减轻各种原因引起的颜面皱纹和凹陷。2规范性引用文件下列文件对于本文件的应用是必不可少的。凡是注日期的引用文件，仅注日期的版本适用于本文GB/T16886.1医疗器械生物学评价第1部分：风险管理过程中的评价与试验GB/T16886.3医疗器械的生物学评价第3部分：遗传毒性试验、致癌试验和生殖毒性试验GB/T16886.4医疗器械生物学评价第4部分：与血液相互作用试验选择GB/T16886.5医疗器械生物学评价第5部分：体外细胞毒性试验GB/T16886.6医疗器械生物学评价第6部分：植入后局部反应试验GB/T16886.10医疗器械生物学评价第10部分：刺激与迟发型超敏反应试验GB/T16886.11医疗器械生物学评价第11部分：全身毒性试验GB/T16886.12医疗器械生物学评价第12部分：样品制备与参照样品GB/T16886.17医疗器械生物学评价第17部分：医疗器械可沥滤物允许限量的建立GB/T16886.18医疗器械生物学评价第18部分：材料化学表征YY/T0640——2008无源外科植入物通用要求YY/T0771.1用于制造医疗器械的动物组织及衍生物第1部分：风险分析与管理YY/T0771.2用于制造医疗器械的动物组织及衍生物第2部分：来源、收集和处理控制YY/T0771.3用于制造医疗器械的动物组织及衍生物第3部分：病毒和传染因子的去除和(或)灭活确认YBB0006预灌封注射器用硼硅玻璃针管YBB0007预灌封注射器用氯化丁基橡胶活塞YBB0008预灌封注射器用溴化丁基橡胶活塞YBB0009预灌封注射器用不锈钢注射针YBB0010预灌封注射器用聚异戊二烯橡胶针头护帽YBB0011预灌封注射器组合件(带注射针)中华人民共和国药典(2010年版)2下列术语和定义适用于本文件。I型胶原蛋白typeIcollagen由编码α链的COL1A1基因和COL1A2基因表达的，哺乳动物组织中含量最丰富的胶原蛋白，属于纤维型胶原蛋白。注1:I型胶原蛋白的肽链由重复出现的甘氨酸-X-Y(脯氨酸经常占据X位，羟脯氨酸占据Y位)氨基酸序列组成不含L-色氨酸(L-Try)。注2:胶原蛋白具有3条α链形成的三螺旋结构。加热情况下(例如60℃以上)胶原蛋白α链三螺旋结构会不可逆变性成单一的α链和某些β和γ条带(即明胶)。注3:常与I型胶原伴随的有Ⅲ型胶原和V型胶原，此外还有非胶原类蛋白如弹性蛋白以及其他结构性分子(氨基在无菌条件下，将纯化的(非交联的)I型胶原蛋白原料均匀分散于磷酸盐缓冲液中配成不同浓度在胶原蛋白纯化过程中残留的除I型胶原蛋白外的其他蛋白质。主要包括(但不限于):弹性蛋白、未正确排列的胶原分子、宿主细胞污染物、细胞培养污染物、酶制剂等。可能与I型胶原伴随的Ⅲ型胶原不作为杂蛋白考虑。胶原蛋白降解collagendegradation胶原蛋白在化学、物理及生物因素的作用下，发键断裂的过程。4预期性能YY/T0640—2008第4章要求适用。5设计属性YY/T0640—2008第5章要求适用。为了达到预期性能的要求，设计属性要考虑到由于材料降解造成的影响。6.1YY/T0640--2008第6章要求适用。6.2采用的胶原蛋白原料，应符合ASTMF2212—2009的要求。考虑到原料来自于动物和/或人体，3YY0954—20157设计评价7.1设计评价通则7.1.1YY/T0640—2008第7章要求适用。a)不能危及患者的身体健康及生命安全、临床状况；b)不论胶原蛋白植入剂用于美容和/或组织器官再造，使使用者或患者达到美学和心理效果，都要考虑到使用过程中的杂质所带来的风险或者副作用，应控制这些风险在最低限。胶原蛋白植入剂的临床前评价应符合YY/T0640—-2008中7.2的要求。根据实验的要求，所有测试样品都应是最终灭菌后的器械或者组分。样品数量的选择应符合本标准的要求。应不低于标示装量的90%。应在标示范围内。经SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳法分析，样品的电泳条带与I型胶原蛋白对照品进行比较，其电泳条带应一致。应为标示量的80%～120%。植入剂中杂蛋白总量应在总蛋白的1%以下。注：当任意一种杂蛋白含量超过1%时，应进行定性定量分析。植入剂pH应在6.0～8.0范围内。4YY0954—2015植入剂炽灼残渣应不大于10mg/g(质量分数)。7.3.6.1重金属总量(以铅Pb计)植入剂重金属总量(以铅Pb计)应不大于10μg/g(质量分数植入剂熔点应在标示范围内。应确定植入剂酸水解最终产物(氨基酸)的组成。醋酸与硫酸两液界面应不出现紫红色环。制造商应按GB/T16886.17要求，建立并规定有害添加剂许可限量。I型胶原蛋白植入剂应无菌。应按GB/T16886.1的要求对植入剂进行生物学评价。应在材料的化学表征、毒代动力学和有关毒性风险评价的科学数据基础上进行毒理学评价。如有必要，还应该基于详细测试并获得数据后再进除皮肤刺激外，制造商应该决定并论证是否有必要进行体内测试。植入剂的细菌内毒素含量应小于0.5EU/mL。8检验方法将I型胶原蛋白植入剂垂直置于伞棚灯下，照度为1000Ix,任意旋转，从水平方向观察，应符合5YY0954—2015按《中华人民共和国药典(二部)》(20采用旋转式黏度计，按《中华人民共和国药典(二部)》(2010年版)附录VIG第二法进行，在剪切速率不小于0.25Hz,(25±0.1)℃条件下测试，结果应符合7.2.4的规定。8.4I型胶原蛋白鉴别用3%的乙酸或0.01mol/L的盐酸将样品稀释成胶原蛋白浓度为1mg/mL～2mg/mL的溶液。按《中华人民共和国药典(三部)》(2010年版)附录VC规定的方法进行，用SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳法，分离胶浓度为7%,加样量为20μL。样品、I型胶原蛋白对照品经过分析后，结果应符合7.3.1的按附录A的方法进行，结果应符合7.3.2的规定。按附录B的方法进行，结果应符合7.3.3的规定。按《中华人民共和国药典(二部)》(2010年版)附录VIH规定的方法进行，结果应符合7.3.4的按《中华人民共和国药典(二部)》(2010年版)附录VN规定的方法进行，结果应符合7.3.5的规定。8.9重金属总量和微量元素8.9.1重金属总量(以铅Pb计)结果应符合7.3.6.1的规定。按附录C规定的方法进行，结果应符合7.3.6.2的规定。按附录D规定的方法进行，结果应符合7.3.7的规定。6YY0954—20158.12色氨酸检查按附录E规定的方法进行，结果应符合7.3.9的规定。8.13添加剂检验方法不适用，所使用的方法应经过验证可靠。按照上述方法测定，结果应符合7.3.10的规定。按《中华人民共和国药典(二部)》(2010年版)附录XIH规定的方法进行，应符合7.4.1的规定。8.15生物学评价YY/T0640—2008中7.3要求适用。ISO14155-1和ISO14155-2的要求适用于临临床评价是为了评估局部并发症发生的频率和几率。应明确临床评价的认可标准，以便为风险/效益评估提供植入物在安全、性能方面的证据。应对足够数量的患者进行较长时间的随访记录，准确分析制造商提供的临床数据应该由以下两方面获得：b)文献，以往的临床研究结果或植入剂使用经验的资料(这些植入剂与将要评价的植入剂具有类似设计参数和性能特征)。采用文献数据或者得到使用其他产品的数据时，应该遵循以下准则：——在关键设计参数和性能特征方面，被评价的产品与其他报告中的产品的等同性要进行论证。—所有的数据应该来源于严格的临床试验、对照试验和病例记录。临床数据出自于有丰富经验和知识的专家，并进行了严格的评估。这些数据应该出版在同行综述性杂志中。单独案例汇总或者来源于缺乏事实根据的观点不能作为临床评价的证据。10上市后监督YY/T0640—2008中7.4的要求适用。YY/T0640—2008中第8章要求适用。7YY0954—2015YY/T0640—2008中第10章要求适用。YY/T0640—2008中第11章的要求以及下列要求适用。制造商应给出植入剂材料说明。应注明植入剂标称装量。制造商应按照预先设计提供器械预期持续效能的相关信息。这些相关信息包括对植入剂实际寿命有重要影响因素的指征。a)制造商名称和地址；c)如果适用，包装中内容物为无菌和所使用灭菌方法的表示；d)植入剂预期一次性使用的说明；e)预期寿命，根据13.4进行的表述；f)植入剂的预期目的的明确陈述；g)植入剂的预期性能和任何非预期的副作用；h)贮存条件；i)禁忌症；j)使用说明(特别是过敏的皮试和判断规则);k)单次注射的最大剂量和注射频次；m)潜在的并发症以及相应的解决办法；n)手术及术后护理注意事项；o)医疗随访的建议；p)对于植入剂如不能一次使用完，任何专门的贮存和/或处理条件。应包括至少两个附加标签贴附在手术记录和联系卡片上。8a)产品名称和商品名；b)制造商名称和地址；c)产品序列号和/或批号；d)注射部位及注射量；e)患者姓名和联系方式。一份关于要求医生保证能够向患者提供以下描述的最少信息的声明；以下信息应该在手术前由使用者告知患者，一些相关告知的内容还应该在手术后以适当的方式提供(例如填写在患者卡上):c)追溯用的制造商识别卡(例如：序列号和批号)等；d)实际注射量；e)预期寿命，按照13.4表述；f)术前警告“注射植入剂的过程为不可逆过程，一旦注射通过任何方法都不可能取出这些植入g)预期效果；j)需要向外科医生咨询医疗随访事宜；k)提示患者当怀疑有并发症发生的时候应该向医生咨询。9YY0954—2015(规范性附录)胶原蛋白含量测定A.1方法一氨基酸分析仪测定法羟脯氨酸是胶原蛋白中含有的特异性氨基酸，且含量比较稳定。将试样在110℃和c(HCl)=6mol/L盐酸作用下，水解成单一氨基酸，再用氨基酸分析仪测定样品中羟脯氨酸的含量，可以计算出样品中胶原蛋白的含量。A.1.2仪器与试剂A.1.2.1仪器旋转蒸发仪或浓缩器。A.1.2.2试剂盐酸溶液，c(HCl)=6mol/L:将优级纯盐酸与水等体积混合。A.1.4样品制备取样品置于水解管中，精密称定，加入6mol/LHCl适量，充氮封管。110℃水解22h～24h,冷却，置旋转蒸发仪瓶中，60℃减压蒸发至干。用水洗涤蒸发瓶，转移洗涤液至容量瓶中，加水定容至刻度，制得供试液。供试液与对照品溶液中L-羟脯氨酸浓度相对偏差应在±10%内。A.1.5测定试液中羟脯氨酸的峰面积。样品中胶原蛋白含量按式(A.1)进行计算。YY0954—2015cst——对照品中L-羟脯氨酸的浓度，单位为毫克每毫升(mg/mL);Asa——供试液中羟脯氨酸的峰面积；Ast——对照品溶液中羟脯氨酸的峰面积；k——换算系数。由制造商提供经验证的数据。A.2方法二天狼星红染色法A.2.1原理天狼星红与胶原蛋白特异性结合，经氢氧化钠溶液洗脱、离心后获得红色复合物，在540nm波长A.2.2仪器与试剂分光光度计或酶标仪。A.2.2.2试剂天狼星红胶原蛋白测定试剂盒(包括含有天狼星红的苦味酸溶液的染色剂；0.5mol/L的氢氧化钠碱性反应试剂；溶解在0.5mol/L的醋酸溶液中的浓度为1mg/mL胶原蛋白标准品)。A.2.3-测定按试剂盒操作说明书制备胶原蛋白标准品系列溶液、供试液后，分别对它们进行测B.2.1.4影像分析系统。B.2.2试剂B.2.2.3胶原蛋白对照品。B.2.2.5三羟甲基氨基甲烷(Tris)。使用前稀释5倍。B.3.4考马斯亮蓝染色液配制：称取考马斯亮蓝R2501g,加入甲醇200mL,冰醋酸50mL,水B.4测定上样。上样完毕后把电泳槽的电极接入电泳仪中，调电压至110V,开始电泳。观察溴酚蓝的蓝线下降到电泳槽的金属丝以下时，停止电泳。电泳结色几乎无色，其间更换2次去离子水，电泳结束后用影像分析系统对脱色后的胶片进行分析，确定考马B.4.2.1胶原蛋白对照品：用3%的乙酸或0.01mol/L的盐酸溶解胶原蛋白对照品，使胶原蛋白的浓度为1mg/mL。B.4.2.3样品