临床试验的方案设计

试验方案(Protocol):叙述试验的背景、理论基础和目(一)试验题目；(二)试验目的，试验背景，临床前研究中有临床意义的(三)申办者的名称和地址，进行试验的场所，研究者的(四)试验设计的类型，随机化分组方法及设盲的水平；(五)受试者的入选标准，排除标准和剔除标准，选择受(六)根据统计学原理计算要达到试验预期目的所需的病(七)试验用药品的剂型、剂量、给药途径、给药方法、(八)拟进行临床和实验室检查的项目、测定的次数和药(九)试验用药品的登记与使用记录、递送、分发方式及(十)临床观察、随访和保证受试者依从性的措施；(十一)中止临床试验的标准，结束临床试验的规定；(十二)疗效评定标准，包括评定参数的方法、观察时间、(十三)受试者的编码、随机数字表及病例报告表的保存(十四)不良事件的记录要求和严重不良事件的报告方法、(十五)试验用药品编码的建立和保存，揭盲方法和紧急(十六)统计分析计划，统计分析数据集的定义和选择；(十七)数据管理和数据可溯源性的规定；(十八)临床试验的质量控制与质量保证；(十九)试验相关的伦理学；(二十)临床试验预期的进度和完成日期；(二十一)试验结束后的随访和医疗措施；(二十二)各方承担的职责及其他有关规定；(二十三)参考文献。(1)是临床试验的主要文件(2)是实施GCP的重要环节(3)是伦理审核的重点内容(4)是进行研究、监查、稽查的重要依据(5)是对药品进行有效性、安全性评价的可靠保证(一)临床试验方案设计中必须设立对照组目的：比较新药与对照药治疗结果的差别有无统计学意义意义：判断受试者治疗前后的变化是试验药物，而不是其它因素入如病情的自然发展或受试者机体内环境的变化所引起。但两组病人其它条件必须均衡。2.对照试验的类型：平行对照试验和交叉对照试验(1)平行对照试验优点：组间可比性强，各种干扰因素可因随机分配而平衡；结果及结论较可靠，常与随机、盲法结合，具有说服力。缺点：需消耗较大的人力、物力和时间试验组阳性结果阴性结果阳性结果阴性结果合格的受试对象分层随机分组对照组(2)交叉对照试验A药阳性组1清除期缺点：①观察期长，为清除治疗残余效应影响；②残效清除期无任何治疗，对某些病例病情不利；③难以保证每一观察病例都能完成两个阶段的治疗，且同意病例不可能在两个阶段保持完成相同的病情；④使用受限，常以某些病情较稳定的慢性疾病为宜，对急性、重症病例不宜采用。3.对照药的选择：阳性对照和安慰剂对照阳性对照：原则上应选择同一家族药物中公认较好的品种安慰剂对照：常用于轻症或功能性疾病患者，不用于急、重或较重器质性病变的病人(二)随机化概念与盲法试验1.随机化概念：临床对照试验中各组病例的分配必须实行随机化。随机化是指将病例分配进入试验药组或对照药组不以人们的意志为转移，完全按照随机编排的序号入组。目的：随机纳入，减少偏因干扰，排除分配误差，保证可方法：根据不同试验的要求，可采用随机数字表、计算机随机、配对随机、分层随机、区组随机。①单盲法：医护人员不设盲、病人设盲，试验药和对照药②双盲法：医护人员和病人均设盲，试验药和对照药外观和气味均无区别。③双盲、双模拟法：试验药A和对照药B的外观或气味不相同又无法改变时，可制备二种安慰剂外观或气味分别与A和B相同，分组服药时，服A药组加服B安慰剂，服B药组加服A药安慰剂，则两组均分别服用一真一假两种药。(三)病人的依从性病人能否按时按规定要求服药将直接影响临床试验结果。门诊病人的依从性明显不如住院病人。对如何提高门诊病人的依从性应在方案设计中考虑到，提出具体措施。(四)有效性评价我国新药有效性评价采用4级评定标准，以痊愈+显效的病例数统计有效率。痊愈：症状、体征、实验室(化验等)检查与专业特异指标均转为正常。显效：以上4个方面之一未恢进步：有2个方面未恢复正常。无效：治疗3天后无变化或恶化。(五)安全性评价凡临床试验中出现的与治疗目的无关的各种反应，包括异常症状、体征、实验室或特殊检查异常，均应准确记录即随访。不良时间与所试药物(试验药、对照药)的相关性评定：5级评定：1-肯定有关、2-很可能有关、3-可能有关、4-1+2+3的病例数总和不良反应率=入选病例总数2.严重不良事件报告制度临床试验方案设计中必须明文规定：严重不良事件一经发现必须在24小时内报告申办单位的监察员或/和申办者代表，同时在24小时内报告主要研究者(组长单位项目负责人)。应按我国GCP规定，立即报告当地药品监督管理当局和卫生行政领导。严重不良事件按照国际规定包括以下几种：死亡、威胁生命、致残或丧失部分生活能力、需住院治疗、延长住院时间、(六)实施标准操作规程(SOP)为确保临床试验方案中所设计的内容能被准确无误的内容能被准确无误地执行和落实，方案设计中应强调为时临床试验标准操作规程(SOP)的重要性和必要性。SOP并不包括在临床试验方案中，应另行制订，包括试验前SOP、试验中SOP(一)Ⅱ期临床试验方案设计要点1.需遵守以下基本原则与指导原则试验质量管理规范》、WHO的GCP指导原则、ICH-GCP指导原则、《新药(西药)临床研究指导原则》等。2.伦理学要应充分权衡对受试者健康预期的受益和风险。①符合GCP及《新药临床研究指导原则》中的技术要求、行盲法随机对照试验100对，即试验药与对照药各1