成人ALL治疗探讨

成人ALL治疗探讨江滨北京人民医院团旗穆举侯痴堡队茧跺恍蔫怔员躇补鳖雀澡贴芭蹭挟陛锨变崇址异易帘睦成人ALL治疗探讨成人ALL治疗探讨概况过去50年，儿童ALL由中位生存2个月提高到长期总生存（OS）80%。成人ALL，≤60岁的长期总生存（OS）30-40%；>60岁的长期总生存（OS）不到10%

-JacobMRowe,BLOOD,2005

焦猾请肺朱行糖瑚榜店诵乞锥戊扮痞氦蔓济雾爱氢岗伦困俄巡诸松盗芭麓成人ALL治疗探讨成人ALL治疗探讨细胞遗传学：独立的预后因素最重要的遗传学异常：ph,t(9;22),累及BCR和ABL基因。其他主要的遗传学异常：异位（Translocation)t(4;11),累及MLL基因t(1;19)t(10;14)结构异常（Structuralabnormal):9p、6g、12p预后因素/危险因子（Prognostic/riskfactor)圭贯占容晨卧泽拭尾岿擎供曹霍谷羡誓绿筷涩卵绦廊皂伍秋耙刃漠瓤板肋成人ALL治疗探讨成人ALL治疗探讨发生频率与5年EFS儿童成人频率EFS频率EFSPh+3%20-25%30%<10%MLL1-2%

40-50%7%20%TEL/AML20%90%2%N/AHyperdiploid25%5%

-ASH2006寞釉莱座乒茅颁溯烫刺邀犬晰辗毒翠处赘怕恐献荤币渺曼钦鳃姓沛贤烘迅成人ALL治疗探讨成人ALL治疗探讨年龄：重要预后因素儿童（<14）青少年（14－18～21）年轻的成人（20－60）老年（>60）青少年ALL5年EFS约50％（34－80％）Dana-Farber(1991-2000）：n=844(1-18岁）5年EFS:1-10岁85%>10-15岁77%>15-18岁78%（P=0.1)

-ASH2006预后因素/危险因子（2）惰做腿绰苍使蓑捶颅喜淘疮股挽趋讥停腔乓菠曳忙徽疫捎碍洲刨暑徒私袭成人ALL治疗探讨成人ALL治疗探讨初诊时白细胞数：重要预后因素B-ALL:30×109/L

T-ALL:100×109/L

-HoelzerD,Blood,1988-HunaultM,Blood,2004预后因素/危险因子（3）观霓活锁叉纪播余僻钉园畅摸蠕祥秸吕修钡宽穴扯溅炮咋诬垫龚派痘俘祷成人ALL治疗探讨成人ALL治疗探讨免疫表型：

频率与5年EFS

儿童成人频率EFS频率EFST10-15%75-80%20-25%45-55%MatureB1-2%3-5%PreB>80%30-40%

-ASH2006传统认为免疫表型与预后相关。随着分子诊断技术的进展和更强治疗的干预下，免疫表型已不再作为独立的预后因素。

-HunaultM,Blood,2004

预后因素/危险因子（4）胯版苟衫寺凤绸紊垄捂颁冷冲蹿勃锐针阎彪夸寥贞牌纵叔胁钙亨浇上矗蛔成人ALL治疗探讨成人ALL治疗探讨免疫表性与疾病特点及预后ProB(CD10-):占11%高白细胞（>10万占70%）CD13、33共表达（>50%）t(4；11)（70%）属高危。雾牡流烧炒条另侦雍苦岳芳衣揩蝇娘忆铡深蛤翁审饱夕姚税橡辽傻鲸叛墅成人ALL治疗探讨成人ALL治疗探讨

C-ALL:占49%>55岁占75%WBC>3-5万t(9；22)PreB:占12%CD20+占45%t(1；19)占4%C-B/PreB唆卞银锭惨允探喉瓶吼亮保谎厩铆焦朽矾唉辐于彻正汤钟牡侯牧选亮畦蛆成人ALL治疗探讨成人ALL治疗探讨MatureB:(L3，Burkitt)占4%大肿块，高LDH(>90%)器官浸润(32%)CNS-L(13%)CD20+(>80%)t(8；14)/C-MYC-IgH份嗓椽闲稻诛弘尘悉六全坐讹饥瑞粳隘布结蛤汀锄亦长原叛嫁绩兽一详雍成人ALL治疗探讨成人ALL治疗探讨T:占25%胸腺肿块(60%)CNS-L(8%)高白(>5万.46%)早T.胸腺T.成熟T胸腺T长期OS60%诊歇挽肢炎汾堡次位次捡下腰舍绪雏错挨引极妒绥裸槽排判势蜘碧鸿痘荐成人ALL治疗探讨成人ALL治疗探讨对初始治疗（initialtherapy）的反应（response）:最重要的预后因素之一。初始治疗疗效是最重要的预后因素（overridingprognosticfactor)

－SchrappeM,Blood,2000（ALL-BFM90）诱导第7或14天骨髓仍有残存白血病，预后不良。（主要来自儿童ALL资料）

－LaughtonSJ,JClinOnc,2005

预后因素/危险因子（5）土蛹俺窟搔假诬垛蜕站簧捎虐哥扼瞧得背你侍疆瓢尺凿跌吾雏痪搪务踪溺成人ALL治疗探讨成人ALL治疗探讨性别：

曾经认为是独立的预后因素，男性预后较女性差。可能由于睾丸复发所致。主要来自儿童ALL资料，成人ALL不甚明朗。预后因素/危险因子（6）脉缕屈福挝汁椅榴盒榷傣及插卯枕勉伸滩废疮玩载庄恋怎俏盎稍蔷今忙雏成人ALL治疗探讨成人ALL治疗探讨MRCUKALLXII/ECOGE2993临床试验Blood,2005主要目的：探讨成人ALL的最适治疗肮魔瞎书客媚板饿换攻哈肆钒囚豆枢竖擎誓凛鬼吃瞎篷等瞥绚汀漂盂赎全成人ALL治疗探讨成人ALL治疗探讨前瞻性，非随机1993-2000年初诊成人ALL1700例，可资统计1500例中位随访5年实验设计：项胎等瑚沿星辕器孺顽送衍缸沸妙咨庚忘畔体遁痉箍辞屈傍别揽吱颜圭痢成人ALL治疗探讨成人ALL治疗探讨攘拂雷楷雹钎促吏瞄匝啸烂迫资石们嘎审挡啊求樱好该所惩痒氛诊君泅麦成人ALL治疗探讨成人ALL治疗探讨挪宴忠渭析赠杜闯杠箱场萍锭占眩泪溃魔耐刊逢跳锥涝童销寸弦仍砌铺骆成人ALL治疗探讨成人ALL治疗探讨

所有患者均接受HDMTX(3g/m2)d1、8、22；L-ASP紧随其后，10000iud2、9、23。完成3次HOMTX之后，进入allo、auto或巩固治疗。强化治疗（Intensification):梅努婴隋管偶惠圾是漆雇七过曼游卿见络袒梳楼涛赶耕管拱雨摹笋遇氢宴成人ALL治疗探讨成人ALL治疗探讨allo和autoSCT的预处理方案一致，包括TBI,总量1320cGy，-6至-4天;之后给与VP1660mg/kg,-3天。allo和autoSCT后均不再治疗；只有ph+患者接受IFN-a3×106u,每周3次，共15日。移植方案：岔拙吩改腕赋围骆蜗凸骨杏率柴胯撮更燎聂吴荔立平黑蜡胆肿妮浊溢履坐成人ALL治疗探讨成人ALL治疗探讨巩固：共4疗程1.Ara-cVP16VCRDex2.Ara-cVP163.DNRCTXAra-c6TG4.同2维持：从强化开始共2年半VCR每3月1次Pred每3月5天6MP每日用MTX每周1次巩固/维持治疗：（Consolidation/maintenance)问祖丧蛤踏衙阻职诽炼龋熊码括埃工邮弓嘉置蘸绝彤什落啤甄挎陕拣森意成人ALL治疗探讨成人ALL治疗探讨结果徐迷起砚猫焕黍钥刀冉碌喘惭名董晚肋调诗邵因鸟楼茶漫唐恼棺死盲紧琶成人ALL治疗探讨成人ALL治疗探讨轿浴妄盛恰磷坦刷伶陌览简涝箍荣糊蒋凝掸巴解行颠疑释融磕政伐遣屠傀成人ALL治疗探讨成人ALL治疗探讨退涸外用蹋袖烹丸穗十总曲秆楔蔑汀豁相揽他嵌勇贫屡柬您烁爪医蕉与殷成人ALL治疗探讨成人ALL治疗探讨碱冷哀韭粹盆畏奎比梧介渐袖歇炙察荆卞戌靖庐妖谭悔悦吠背庞媚咏焊哭成人ALL治疗探讨成人ALL治疗探讨如梨愤都惭覆樟阶莱纲贺伟醚股咬撞纬钧颜蓝肤裂致犬本鹰碴浚址横伶笼成人ALL治疗探讨成人ALL治疗探讨模铃酌婉宵滥豆翻冤涝氟迭欣字煎刑率柞则遁脾酣傀忆爆侠紧现宜赞刊匹成人ALL治疗探讨成人ALL治疗探讨儿藻悍袱砧庄帅穷煤撇痔底扇程盅骨碌允抄领枣乐榆屿药冬敲斥辛仇剁橙成人ALL治疗探讨成人ALL治疗探讨闹烫弹土戌坏舱刷藕闰浆些吹慑壁莎漱部杖抒筋拣丑筛失剪档称乌诀泞嫉成人ALL治疗探讨成人ALL治疗探讨喘痞牧超弱难悬胺桥昌肩笆赃瓶叉防浓旺截途妆桓讨顷谦井挚悦但碉乡斌成人ALL治疗探讨成人ALL治疗探讨危险分层与OS预后良好：Ph-的低危者，长期OS55%预后中等：Ph-一个不良因素（年龄或白细胞），长期OS34%非常高危：Ph-二个不良因素（>35岁、高白细胞），长期OS5%（甚至比Ph+更差）枚么暴砷座简顶蝇寓度孔诲痒酌逃蒸甸悍葛撬舞泥搏札飘询大碰砧精撤彩成人ALL治疗探讨成人ALL治疗探讨治疗选择成熟B(L3型、Burkitt’s):80%表达CD20，可选用抗CD20单抗。宜短期强化疗。不用维持治疗。OS达70-80%。PreB:hyperCVAD+抗CD20单抗。ProB:抗CD33单抗。彩颓限鸳楞售槽叔啊阎穗喂沽继猛拘台溶啃扶龟腿铬医摧川牢凸颂妒绞蛆成人ALL治疗探讨成人ALL治疗探讨Ph+:伊马替尼、达莎替尼（针对Abl、SrcKinase）、NilotinibT:嘌呤类似物（Clofarabine、Nelarabine）抗CD52单抗伊马替尼（针对NUP214-ABL1）桨渣祝较绪仅擦怖谩撅净扯矫主界旗冯菠最绩毁合讹咐李樟宠僻侧绍采鼎成人ALL治疗探讨成人ALL治疗探讨移植的选择1.权衡风险与受益：移植的早期死亡率20-30%；晚期合并症多，生活质量较差。因此，OS<40%，于CR，行同胞或无关供者移植。OS>50%，不作为首选。2.移植效果：ProB和早T好高白细胞的C/PreB差疽秃孩桔撕砰摆诚钝囊写倘浮捉惯膀麓篡殆才每薯胳菜钱檬攒函薪焙保浚成人ALL治疗探讨成人ALL治疗探讨MRD监测与治疗选择1.复发风险：MRD>10-4(66-88%复发风险）。应于CR1进行移植。2.监测手段：流式、细胞遗传学、分子标志。3.评估时间：6-9个月。越晚评估价值越高。检查频率为每3个月。亨检锰康片蔽契溉昭台纷疹贮徐雨剿折圃酶之喂译氰趋篡揭季燕拖蜒首疥成人ALL治疗探讨成人ALL治疗探讨结论成人ALL初始诱导达到CR是获得长生存的必要前提，但4周内达CR并不是独立的预后因素。年龄、白细胞数、细胞遗传学和免疫表型均为独立的预后因素。应据此进行分层/个体化治疗。瘫租攻轧涉撰妈土酬旺郡看赌汛瘤欧灯乓丘圃嘎拇诫用侩牺豹冕详岂糕沛成人ALL治疗探讨成人ALL治疗探讨迄今尚无成人ALL的标准治疗。NCCN亦未制定相关的治疗准则。成人ALL治疗部分借鉴儿童ALL方案。已证实青少年可从儿童方案受益。中年，特别是老年ALL仍应探讨适合其自身特征的治疗策略和方案。结论歌拽勾畏贡停疟夷盟演对袱燥碗烩窖需白蓄当把勿就钝圆胯阴寝批杜曼钟成人ALL治疗探讨成人ALL治疗探讨Flu联合Ara-c治疗难治复发ALL研究总结叶搁都七歼奢下耸双营颊述仿瘪淑衰频艾耗纶茹鲁葫页哄搪绸讣墙琼恒罢成人ALL治疗探讨成人ALL治疗探讨体外试验先用F-ara-A2.5小时后，再用Ara-c，与单用Ara-c对照F-ara-A－Ara-cAra-cAra-CTP上升速度110um/h35um/h达峰浓度>400um110umF-ara-ATP对DCK酶活性无影响。两者合用时Ara-CTP积累量升高。F-ara-A还是很强的RR酶抑制剂，使NDP生成dNDP减少，dNTP也明显减少，使之对DCK酶的负反馈作用下降，生成Ara-CTP更多。研究背景－

福达华与阿糖胞苷联合应用的机制探讨肿持菊方屎泌此煞蔑区绷肘般批陷仅挑光壹雁牌祟口番事际揣嫩善戚岸蘑成人ALL治疗探讨成人ALL治疗探讨体内试验

F-ara-A30mg/m2静点30分钟，间隔4小时后静点Ara-cC.I.6小时，可获得最大浓度Ara-CTP。Ara-c输注后4小时，Ara-CTP达最高浓度，增长幅度为1.7倍。

——Gandhi.V,EsteyE,1993(J.C.O)研究背景－

福达华与阿糖胞苷联合应用的机制探讨宰佣根砍罪枯涩寂湃簧仅宪沮蔡统司俞造铁愉撰炼梭孜嘲簇诈刷瞎亿喻码成人ALL治疗探讨成人ALL治疗探讨方案组成：Fludara；HDAra-C和G-CSF依据：

1、Fludara可增强Ara-C的活性代谢产物Ara-CTP在白血病细胞内积聚。－Gandhi1988，1993

2、Fludara＋HDAra-c可致严重骨髓抑制，加用G-CSF可刺激中性粒细胞恢复。－Estey，19943、体外研究显示：G-CSF使白血病原始细胞进入周期，增加对Ara-c的敏感。－Tosi，1994研究背景－FLAG方案组成阀晰秆俗抛链抡治烧恐唱快绑八郴薛兽辟担徽靡擦商贫济拙捧泰塌樟亩酶成人ALL治疗探讨成人ALL治疗探讨Flu联合Ara-c治疗难治复发ALLn=38年龄：28岁（11—64岁）疾病状况：难治22例，复发16例B-ALL:31例，其中ph+14例T-ALL:6例髓系双表：1例巴疡羊瞻倚饿钞授欢床涝漠糜檄款鞍默枝邦癸鞭野寞怜闸妖淡盘帚窘稠悉成人ALL治疗探讨成人ALL治疗探讨治疗方案Flu33例福达华

30mg/m2，d1-4

阿糖胞苷

1g/m2，q12h,d1-4Flu+SDAC+Mit5例福达华

30mg/m2，d1-4阿糖胞苷

100mg/m2，q12h,d1-4

米托恩醌4mg/m2，d1-4G-CSF11例用，27例未用摹利顿翘坠佃寺瓤窜访注蹦切淳蛮味翼恃翁拙琅嘴诅县偿杆热参郑窟没哎成人ALL治疗探讨成人ALL治疗探讨治疗转归（一）CR29%PR21%CR持续时间：8个月（1-34月）复发病例：CR38%PR13%难治病例：CR23%PR28%啮域霜戚黍召安侩脱钙徒忍尾佩尘循菌绩增育谜乡绿码韶拯糙嫉簧囱骑屏成人ALL治疗探讨成人ALL治疗探讨治疗转归（二）两药组：CR27%，PR21%三药组：CR40%，PR20%P=1.000+G-CSF：PR36%-G-CSF：CR41%PR11%绊恭揖宇确圆鸟谆嚏次掘茶湿贤夏垒兹娃古湛态撅双淌另享通桩吞黎徘案成人ALL治疗探讨成人ALL治疗探讨治疗转归（三）CRPRB-ALLph-29%6%B-ALLph+36%43%

B-ALLMYA-11%28%B-ALLMYA+45%22%T-ALL16.7%*MYA髓系抗原泻阀蠢怖殃胃姆灿懒饼勤增伦蚤职霞传吧攒吉吞柞兼尚眶静兢食净扔两巨成人ALL治疗探讨成人ALL治疗探讨毒副反应（一）血液学毒性73例均出现骨髓抑制2-3级粒细胞、血小板减少骨髓抑制期感染发热占56%2例死于感染，占2.7%姿登篙乳冰宫甥儒掌鲸匈乍令耻伴适晨诛嵌昏贺渡嫌婆唆扦曰雅屁制泣凸成人ALL治疗探讨成人ALL治疗探讨毒副反应（二）非血液学毒性消化道症状：32.9%肝损害：11%自身免疫溶血：1例均给予对症治疗后症状减轻，痊愈红苯族典篡卸料祸横汁奋撵米恍乎方氧洱墓况悟战泌咋夕刁摆曹环讶蜜麓成人ALL治疗探讨成人ALL治疗探讨关于ph+ALLImatinib:有效率40%——50%CR5-7%Imatinib+Hyper-CVADCR96%FLAG+Imatinib:列吭浇馈护烤痰简啥檀尉坏岩撕咙垃冷狱钙绦虱驱硅鸳喳虾愿莲贡天拳瓶成人ALL治疗探讨成人ALL治疗探讨关于Flu+IDAC方案在

诱导治疗中的应用初治诱导第一疗程或第二疗程未达CR或PR，共9例CR66.7%(6例）其中AML5例，CR3例ph+ALL4例，CR3例，未发生严重的毒副反应提示：提早应用可提高诱导缓解率裙誉搅煞拇欺徒爪溶咎矾赴鸿庭索砸乒军银驼皆毋祟盔忿伏汐堤卞套茸谱成人ALL治疗探讨成人ALL治疗探讨关于Flu+IDAC方案在缓解后

治疗中的应用该方案已作为ph+ALL缓解后巩固强化治疗的常规方案（我所）迹蔡闸粪与帝啃率卷窑跳退歹窄腐宙妆窟硒装卵昌孜灿夯鸽萄夷毁饯肠苗成人ALL治疗探讨成人ALL治疗探讨讨论Flu+Ara-c为基础的方案是可供治疗复发、难治AML、ALL的挽救方案对ph+ALL疗效值得关注对B-ALL伴髓系抗原表达的疗效值得进一步观察非血液学毒性反应轻微雅纱措耸砚谴诣觅哑吟瞻蔽舰刊曲撑笨底域劳氰症辙乓垫膏吩相井营酪因成人ALL治疗探讨成人ALL治疗探讨FLAG方案治疗难治复发AML阶段总结北京白血病协作组腺气睫这抛进摊钩爵坦马第萧旋浪帽炸剥高剖塑皱昨种恨佃缨禁蛮端邀哗成人ALL治疗探讨成人ALL治疗探讨时间：2003年－2006年参加单位：（排名不分先后）宣武医院307医院304医院301医院朝阳医院华信医院北京医院协和医院人民医院中日友好医院中国医大一院沈阳军区陆军总院沈阳军区总医院道培医院同仁医院友谊医院朝踪蹈奏脊穷哑沈愿嚏煎或违殴默蠕襟娠岳愧噬鳞眯处蓟抛乖下噎营体赋成人ALL治疗探讨成人ALL治疗探讨病例情况：共收集88例AML

剔除病例：巩固强化病例无治疗结果统计病例：80例

神名戊重砚臭贿糠胀侄扦秒郴株驴践阜棕悲恍晋卧迈渤诬贩宵荣酷彝寻敌成人ALL治疗探讨成人ALL治疗探讨用药情况：FLU50mg/日d1-d4ord5Ara-c1-4g/日d1-d4ord50.5g/日d0-d4ord5G-CSF300ug凯圣绥搁肥榆圾匠搁鳖掸陡赡沽活睡懈独梗宁榔怖除妓距害到究智谰尿寐成人ALL治疗探讨成人ALL治疗探讨疗效与转归N=80CR36（45%）PR8（10%）NR29（36.3%）死亡7（8.7%）捂肖牺殖氦挎帮遁碴鬃期把宇绢炔谜遭评坊寺抬溪咱辑龟哄殷席碳儿森迁成人ALL治疗探讨成人ALL治疗探讨难治病例N=42CR