抗帕金森病药

关于抗帕金森病药帕金森病,它与通常所说的震颤麻痹是一个病。由英国医生兼地质学家JamesParkinson于1817年首先在其经典著作《震颤麻痹论》一书中给于精辟描述。他记载一些病人具有静止性震颤、驼背、步态异常以及容易跌倒的症状，并且这些病情逐渐恶化，最终往往由于各种并发症而死亡。1868年法国医生CharcotJM又补充了一项重要体征-肌强直，明确为一个独立的疾病。为纪念Parkinson，正式命名为帕金森病。临床上以静止性震颤、运动迟缓、肌僵直、和姿势障碍为特征，是中老年人的常见病。第2页,共35页，2024年2月25日，星期天帕金森病(Parkinson’sdisease,PD)又称震颤麻痹(paralysisagitants)是锥体外系功能紊乱引起的一种慢性中枢神经系统神经退行性疾病可分为原发性

继发性（老年性动脉硬化、脑炎后遗症、化学药物中毒）帕金森综合征帕金森病第3页,共35页，2024年2月25日，星期天帕金森病：神经系统慢性进行性退变疾病典型临床症状：手足节律性抖动（静止震颤）肌肉僵直运动迟缓姿势障碍

严重者：认知障碍，记忆障碍晚期：全身僵硬，活动受限，严重影响生活质量第4页,共35页，2024年2月25日，星期天PD病因学说兴奋性神经毒性学说氧化自由基学说线粒体功能障碍学说

多巴胺缺失学说PD是由于纹状体内多巴胺减少所致，而纹状体内DA的减少是由于黑质受损变性所致多巴胺缺失学说第5页,共35页，2024年2月25日，星期天关键病因：黑质纹状体

多巴胺能神经通路病变PD患者纹状体多巴胺量

DA激动剂显著缓解PD症状DA受体阻断药诱发PD第6页,共35页，2024年2月25日，星期天黑质纹状体多巴胺能神经通路第7页,共35页，2024年2月25日，星期天多巴胺（DA）乙酰胆碱（Ach）脊髓运动神经元抑制兴奋正常时PD患者第8页,共35页，2024年2月25日，星期天抗帕金森病基本药物拟多巴胺类药中枢性胆碱受体阻断药多巴胺前体药代谢酶抑制药促多巴胺释放药多巴胺受体激动药左旋多巴卡比多巴、司来吉兰金刚烷胺溴隐亭苯海索苯扎托品治疗基础都在于恢复多巴胺能和胆碱能神经系统功能的平衡状态第9页,共35页，2024年2月25日，星期天拟多巴胺类药该类药物通过不同方式补充脑内DA或直接激动纹状体DA受体，增强多巴胺能神经系统功能的作用第10页,共35页，2024年2月25日，星期天多巴胺合成和代谢Tyrosine：酪胺酸Tyrosinehydroxylase：酪胺酸羟化酶DOPA：多巴AromaticL-aminoaciddecarboxylase(AAD)：

芳香氨基酸脱羧酶DOPAC：

3,4-二羟基苯乙酸3MT：3-氧甲基酪胺HVA：高香草酸MAOCOMT第11页,共35页，2024年2月25日，星期天多巴胺合成和代谢

酪氨酸多巴(L-dopa)多巴胺多巴脱羧酶酪氨酸羟化酶多巴胺－β羟化酶ＮＡＣＯＭＴ３，４——二羟苯乙酸高香草酸ＭＡＯ－Ｂ第12页,共35页，2024年2月25日，星期天拟多巴胺类药多巴胺前体药外周脱羧酶抑制药MAO和COMT抑制药多巴胺受体激动药促多巴胺释放药第13页,共35页，2024年2月25日，星期天左旋多巴(Levodopa,L-dopa)药理作用体内过程临床用途不良反应药物相互作用第14页,共35页，2024年2月25日，星期天药理作用机制:在脑内转变成DA,补充了纹状体中DA的不足,抑制胆碱能神经元的功能抗震颤麻痹作用DA不易通过血脑屏障进入脑,服用DA不具有抗帕金森病作用

L-dopaDA多巴脱羧酶第15页,共35页，2024年2月25日，星期天体内过程口服，吸收部位：小肠主动转运（芳香氨基酸）影响吸收的因素：胃排空率胃液pH值食物的性质胃排空延缓pH

高蛋白饮食吸收第16页,共35页，2024年2月25日，星期天体内过程第17页,共35页，2024年2月25日，星期天体内过程

在外周组织产生的DA不能通过血脑屏障,只在外周发生作用,引起不良反应

同时服用外周脱羧酶抑制剂,可使进入脑内的左旋多巴增多,又减少不良反应左旋多巴生成的多巴胺由MAO和COMT代谢,然后由肾排泄第18页,共35页，2024年2月25日，星期天临床用途用药后2-3周开始生效，1-6个月达最大疗效；对改善肌僵直及运动困难疗效好，对缓解肌肉震颤效果差；对轻型及年轻患者效果好，对年老及重型患者差。治疗帕金森病第19页,共35页，2024年2月25日，星期天治疗其他原因引起的帕金森综合征对氯丙嗪所致的震颤麻痹无效明显改善症状，延缓病情的发展疗效与用量、疗程有关疗程越长，疗效越好PD患者服用L-dopa生命延长时间约20年，未服用者10年临床用途第20页,共35页，2024年2月25日，星期天不良反应主要原因：外周L-dopa脱羧导致大量DA的堆积精神障碍胃肠道反应心血管反应不自主异常运动第21页,共35页，2024年2月25日，星期天早期反应:不良反应胃肠道反应：厌食、恶心、呕吐（DA刺激延髓催吐化学感受区）心血管反应：体位性低血压，眩晕或昏厥（原因：DA扩张外周血管）；心律失常（DA兴奋

受体）第22页,共35页，2024年2月25日，星期天长期反应：不良反应不自主异常运动：吐舌、咀嚼、做怪相和坐立不安等。与用量和疗程密切相关：

>半年，50％

>2年，80％原因：过多激活DA受体左旋千金藤定碱第23页,共35页，2024年2月25日，星期天开关现象患者运动障碍及僵直症状突然恶化活动正常/几近正常

强直不动，全身运动不能

（交替出现〕

疗程>2年，发生率达40％不良反应改进给药方法L-dopa/ADCC抑制药缓释剂DA受体激动药L-dopa/MAO抑制药应对措施：第24页,共35页，2024年2月25日，星期天精神障碍不良反应发生率约10-15％，幻听、幻视、失眠多梦严重者出现精神错乱。原因：DA作用于大脑边缘叶有关非经典安定药：氯氮平治疗

第25页,共35页，2024年2月25日，星期天VitB6

不良反应

吩噻嗪类疗效利血平疗效外周多巴脱羧酶抑制剂疗效

非选择性MAOI苯乙肼

不良反应

药物相互作用第26页,共35页，2024年2月25日，星期天抑制L-dopa外周脱羧，进入CNS的含量外周多巴脱羧酶抑制剂卡比多巴(carbidopa)

苄丝肼(benserazide)第27页,共35页，2024年2月25日，星期天心宁美--卡比多巴：L-dopa

1：10美多巴--苄丝肼：L-dopa1：4配方卡比多巴(carbidopa)

苄丝肼(benserazide)第28页,共35页，2024年2月25日，星期天司来吉兰(selegiline)

选择性抑制MAO-B型，黑质－纹状体的DA降解消除长期使用L-dopa所致开－关现象

抗氧化剂：DATATOP方案与维生素E联合应用治疗PD第29页,共35页，2024年2月25日，星期天硝替卡朋

(nitecapone)可减少L-dopa的降解和减少COMT代谢途径产物3-O-甲基多巴对L-dopa转运入脑的竞争性抑制作用可增加L-dopa的生物利用度和提高纹状体中L-dopa、DA浓度。COMT抑制剂第30页,共35页，2024年2月25日，星期天金刚烷胺(amatadine)

DA的释放，(－)再摄取直接激动DA-R较弱的抗胆碱作用

起效快，数天可达最大疗效作用机理第31页,共35页，2024年2月25日，星期天溴隐亭(bromocriptine)治疗帕金森病：不能耐受左旋多巴的患者溢乳闭经综合征肢端肥大症

激动黑质-纹状体通路DA受体激动结节-漏斗部DA受体催乳素

生长激素作用机制临床应用D2第32页,共35页，2024年2月25日，星期天培高利特(pergolide)

长期应用左旋多巴疗效减退的PD患者

激动DA受体，D2》D1作用机制临床应用第33页,共35