胰岛素和其他降血糖药案例版专家讲座

134.胰岛素和其它降血糖药药学院药理教研室1胰岛素和其他降血糖药案例版专家讲座第1页22糖尿病

DiabetesMellitus，DM

是遗传原因与环境原因相互作用引发内分泌代谢障碍性疾病。其基本病理生理改变是因为胰岛素绝对或相对不足引发糖、脂肪、蛋白质以及继发水、电解质代谢紊乱。临床表现三多一少（多饮、多食、多尿，体重下降）和高血糖。胰岛素和其他降血糖药案例版专家讲座第2页3糖尿病诊疗标准7.811.16.17.0负荷后2h血糖空腹血糖空腹血糖受损（IFG）糖耐量受损（IGT）糖尿病前期（pre-diabetes）

胰岛素和其他降血糖药案例版专家讲座第3页44糖尿病流行病学

为当前全球发病率、病死率最高5种疾病之一。当前全球有DM病人2.2亿，中国超出9000万，发病率2.5％，年增新发病人近百万。1型DM与病毒感染相关，冬、春季发病率高，儿童多见。胰岛素和其他降血糖药案例版专家讲座第4页5世界糖尿病日（WorldDiabetesDay,WDD）是由世界卫生组织和国际糖尿病联盟于1991年共同发起，定于每年11月14日，其宗旨是引发全球对糖尿病警觉和醒悟胰岛素和其他降血糖药案例版专家讲座第5页6世界糖尿病日（WorldDiabetesDay,WDD）1992年--糖尿病：一个与全部国家全部些人相关健康问题1993年--糖尿病儿童与成长1994年--糖尿病与老年1995年--糖尿病和教育，降低无知代价1996年--胰岛素与生命1997年--全球觉醒：改进生命关键1998年--糖尿病人权利1999年--糖尿病代价年--新千年糖尿病和生活方式年--糖尿病心血管疾病与社会负担年--糖尿病与您眼睛：不可忽略危险原因年--糖尿病损害肾脏年--糖尿病与肥胖年--糖尿病与足部护理年--糖尿病与脆弱人群年--关心儿童和青少年糖尿病年--青少年儿童糖尿病年--糖尿病预防与教育

年--糖尿病教育与预防年--应对糖尿病，马上行动年--糖尿病：保护我们未来胰岛素和其他降血糖药案例版专家讲座第6页77糖尿病分类1型糖尿病IDDM2型糖尿病NIDDM90%以上

（非胰岛素依赖型糖尿病）胰岛素和其他降血糖药案例版专家讲座第7页82型糖尿病

患者除血糖升高外，血中胰岛素含量可增高、正常或降低，80％患者伴有肥胖。胰岛素受体前、受体和受体后异常是造成细胞对胰岛素反应性降低主要原因。胰岛素和其他降血糖药案例版专家讲座第8页99胰岛素和其他降血糖药案例版专家讲座第9页1010胰岛素和其他降血糖药案例版专家讲座第10页糖尿病足末梢神经病变，下肢供血不足，细菌感染、外伤等原因，引发足部疼痛、皮肤溃疡、肢端坏疽。胰岛素和其他降血糖药案例版专家讲座第11页1212第一节胰岛素Insulin：是胰岛β细胞分泌一个多肽类激素，由A、B两条多肽链组成。药用胰岛素由猪、牛胰腺提取，当前已人工合成。可将猪胰岛素β链第30位丙氨酸用苏氨酸代替而取得人胰岛素。胰岛素和其他降血糖药案例版专家讲座第12页13Charles

Best胰岛素和其他降血糖药案例版专家讲座第13页14胰岛素和其他降血糖药案例版专家讲座第14页1515[起源与化学]1、起源：胰岛β细胞药用：猪、牛胰腺提取大肠杆菌合成（DNA重组技术）2、化学：双肽链酸性蛋白质在稀酸、中性溶液中稳定，蛋白、乙醇、强酸/碱可将其破坏；口服无效，需注射给药

结晶锌胰岛素与碱性蛋白结合制剂胰岛素和其他降血糖药案例版专家讲座第15页1616[惯用制剂]短效：正规胰岛素中效:低精蛋白锌胰岛素

珠蛋白锌胰岛素长期有效：精蛋白锌胰岛素中效与长期有效制剂：胰岛素+碱性蛋白（珠蛋白/精蛋白）+微量锌胰岛素和其他降血糖药案例版专家讲座第16页1717[药理作用]1.对代谢影响1）血糖:

起源:

抑制糖原分解及糖异生

↑去路：促进糖原合成，加速Gs利用2）脂肪：合成，分解3）蛋白质：合成，分解胰岛素和其他降血糖药案例版专家讲座第17页1818[药理作用]2.其它作用1）心率↑，心肌收缩力↑，肾血流↓2）钾离子转运钾内流细胞内K+[作用机制]受体介导胰岛素和其他降血糖药案例版专家讲座第18页1919胰岛素和其他降血糖药案例版专家讲座第19页2020[机制]与靶细胞膜R结合产生效应1.与

-亚单位结合，激活酪氨酸蛋白激酶，开启磷酸化连锁反应,激活各种蛋白质及酶类，产生生物效应。2.使GS载体蛋白（GLUT)重新分布到胞膜，加速GS向细胞内转运。胰岛素和其他降血糖药案例版专家讲座第20页21Pathwaysofinsulinsignaling

胰岛素和其他降血糖药案例版专家讲座第21页2222[临床应用]1.治疗糖尿病:各型都有效

Ⅰ型：首选治疗药品Ⅱ型：经饮食控制或口服降糖药无效2.各种重症糖尿病或有严重并发症患者

如：酮症酸中毒及非酮症高渗性昏迷胰岛素和其他降血糖药案例版专家讲座第22页23233.合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、创伤及手术各型糖尿病4.纠正细胞内缺钾

RI+氯化钾+GS

促进钾离子内流胰岛素和其他降血糖药案例版专家讲座第23页24胰岛素制剂及特点分类药名起效维持时间适应证短效正规胰岛素（RI）快3~4次/日重症抢救中效低精蛋白、珠蛋白锌胰岛素较慢1~2次/日血糖波动大，不易控制患者长久有效精蛋白锌胰岛素慢1次/日长久维持单组分单组分胰岛素快1次/日过敏或耐受者全部中、长期有效制剂均为混悬剂，不可静脉注射胰岛素和其他降血糖药案例版专家讲座第24页2525[不良反应]1.低血糖:

用量过大/未及时进食引发表现：轻出汗、头晕、不安、饥饿、心率↑重精神错乱、震颤、惊厥、昏迷防治:1）依据尿糖确定剂量

2）按时进食

3）饮用糖水纠正，重者静注50％GS4）随身携带糖果、食品注意：乙醇、β-受体阻断剂胰岛素和其他降血糖药案例版专家讲座第25页2626[不良反应]2.过敏反应:

荨麻疹，血管神经性水肿，偶见休克3.局部脂肪萎缩：

可改用高纯度胰岛素胰岛素和其他降血糖药案例版专家讲座第26页2727[不良反应]４.胰岛素抵抗（IR）:

（1）急性抵抗:

应激状态/酮症酸中毒等：血中出现拮抗胰岛素物质，妨碍葡萄糖转运和利用

处理诱因，纠正酸碱、水电解质失衡，短时间内加大Ins用量胰岛素和其他降血糖药案例版专家讲座第27页（2）慢性抵抗：

指无并发症DM每日需胰岛素200u以上

机制：

①受体前异常：体内产生抗体②受体水平异常：胰岛素受体数量和亲和力

③受体后异常：靶细胞膜上GS转运失常

治疗：换用抗原性小高纯度Ins或人Ins

胰岛素和其他降血糖药案例版专家讲座第28页29给药方法改进Exubera

胰岛素和其他降血糖药案例版专家讲座第29页30胰岛素和其他降血糖药案例版专家讲座第30页31遥控功效

用遥控器进行输注餐前量，

暂停/重新开启操作胰岛素泵"人工胰腺"胰岛素和其他降血糖药案例版专家讲座第31页3232第二节口服降糖药1.胰岛素增敏剂：罗格列酮、吡格列酮、曲格列酮、环格列酮、恩格列酮2.磺酰脲类：甲苯磺丁脲（甲糖宁）氯磺丙脲、格列本脲（优降糖）格列齐特（达美康）3.双胍类：苯乙双胍、二甲双胍4.α葡萄糖苷酶抑制药：阿卡波糖（拜糖平）5.餐时血糖调整剂：瑞格列奈胰岛素和其他降血糖药案例版专家讲座第32页3333一、胰岛素增敏剂

（罗格列酮、吡格-、曲格-、环格-）[药理作用]

1、改进胰岛素抵抗，降低高血糖降低高胰岛素血症患者胰岛素水平上调胰岛素受体数目增强胰岛素敏感性加用罗格列酮可降低胰岛素用量胰岛素和其他降血糖药案例版专家讲座第33页342、改进胰岛β细胞功效保护β细胞功效，降低其死亡降低血浆游离脂肪酸水平3、改进脂肪代谢紊乱4、防治糖尿病血管并发症胰岛素和其他降血糖药案例版专家讲座第34页35[作用机制]

竞争性激活过氧化酶增殖受体γ(PPARγ)，调整胰岛素反应性基因转录，控制血糖生成、释放、转运和利用。胰岛素和其他降血糖药案例版专家讲座第35页36

用于其它降糖药疗效不佳II型DM，

尤其是胰岛素抵抗者[临床应用]

[不良反应]

嗜睡、肌肉和骨骼痛、头痛、消化道症状等曲格列酮在极少数高敏人群有显著肝毒性，可致肝功效衰竭甚至死亡。胰岛素和其他降血糖药案例版专家讲座第36页3737二、磺酰脲类第一代：甲苯磺丁脲（甲糖宁、D860）氯磺丙脲第二代：格列本脲（优降糖）格列吡嗪（美吡达）第三代：格列美脲格列齐特（达美康）胰岛素和其他降血糖药案例版专家讲座第37页38381.↓血糖机制:

1）刺激胰岛β细胞分泌胰岛素(主要)2）降低血清糖原水平

3）增加胰岛素与靶组织结合能力

特点:

对正常人和糖尿病人都有效，但对胰岛功效完全丧失者无效[药理作用]

胰岛素和其他降血糖药案例版专家讲座第38页39葡萄糖胰岛素和其他降血糖药案例版专家讲座第39页4040[药理作用]

2.抗利尿（格列苯脲，氯磺丙脲）:↑ADH分泌及其作用3.抗凝血:防治糖尿病人微血管并发症（凝血、血管栓塞）胰岛素和其他降血糖药案例版专家讲座第40页41格列齐特对凝血功效影响1）减弱血小板粘附力2）刺激纤溶酶原合成3）微血管对血管活性胺类敏感性

4）动物试验还发觉本品可降低血浆胆固醇、甘油三酯及脂肪酸水平预防或减轻糖尿病人微血管并发症胰岛素和其他降血糖药案例版专家讲座第41页4242[临床应用]1.糖尿病（胰岛功效还未完全丧失轻中型糖尿病）2.尿崩症：氯磺丙脲胰岛素和其他降血糖药案例版专家讲座第42页43[不良反应]皮肤过敏、胃肠不适、嗜睡、神经痛氯磺丙脲：可致肝损害、CNS症状、持久性低血糖等。新型磺酰脲类药品少见低血糖。胰岛素和其他降血糖药案例版专家讲座第43页44[药品相互作用]作用↑：保泰松、水杨酸钠、吲哚美辛、青霉素、双香豆素。作用↓：氯丙嗪、糖皮质激素、噻嗪类利尿药、口服避孕药。胰岛素和其他降血糖药案例版专家讲座第44页4545三、双胍类[降糖特点]

只对糖尿病有效，对正常人无降糖作用[临床应用]

主用于Ⅱ型DM，尤其肥胖者与INS或磺酰脲类适用增加疗效[不良反应]最严重是乳酸酸中毒。胃肠反应发生率高甲福明（二甲双胍）苯乙福明（苯乙双胍）胰岛素和其他降血糖药案例版专家讲座第45页4646

四、

-葡萄糖苷酶抑制剂1.在小肠上皮刷状缘：

竞争性抑制α-葡萄糖苷酶Gs生成速度

延缓吸收

2.降低餐后血糖，用于餐后血糖显著升高者3.主要副作用为胃肠反应阿卡波糖（拜糖平）胰岛素和其他降血糖药案例版专家讲座第46页4747五、餐时血糖调整剂瑞格列奈进餐时用药优点：促进DM患者胰岛素生理性曲线恢复，有效控制餐后血糖胰岛素和其他降血糖药案例版专家讲座第47页48去极化Ca++K+K+关闭ATPADP诺和龙结合位点Ca++磺脲类降糖药品结合位点诺和龙