抗帕金森病药物和镇痛药案例版专家讲座

帕金森病：中枢神经系统锥体外系功效障碍引发一个慢性进行性疾病，以肢体不自主抖动和姿势障碍等为特征。病变部位：黑质－纹状体第五章抗帕金森病药品

（antiparkinsonismdrugs)抗帕金森病药物和镇痛药案例版第1页抗帕金森病药物和镇痛药案例版第2页发病机制：黑质－纹状体内多巴胺神经功效障碍，DA合成降低，表现兴奋性ACh能神经过亢现象。

DopamineDopamineAcetylcholineAcetylcholineDopamineAcetylcholineAcetylcholine抗帕金森病药物和镇痛药案例版第3页抗帕金森病药品一、拟多巴胺药品（dopamineanalogs）二、多巴胺受体激动剂（dopaminereceptoragonists）三、多巴胺加强剂（dopamine-potentiatingagents）四、其它药品（others）抗帕金森病药物和镇痛药案例版第4页一、拟多巴胺药品（dopamineanalogs）多巴胺前体物质，在多巴胺脱羧酶作用下转化为DA。左旋多巴（levodopa）苄丝肼

卡比多巴

外周多巴脱羧酶抑制剂.左旋多巴增效药

抗帕金森病药物和镇痛药案例版第5页二、多巴胺受体激动剂（dopaminereceptoragonists）溴隐亭（bromocriptine）

盐酸普拉克索（pramipexoledihydrochloride）

与L-dopa适用治疗PD疗效很好抗帕金森病药物和镇痛药案例版第6页三、多巴胺加强剂（dopamine-potentiatingagents）单胺氧化酶（monoamineoxidase,MAO）

多巴胺β-羟基化酶（dopamine-β-hydroxylase,DBH）

儿茶酚-O-甲基转移酶（catechol-O-methyltrans-ferase,COMT）

抗帕金森病药物和镇痛药案例版第7页司来吉兰

不可逆选择性MAO-B抑制剂

雷沙吉兰

三、多巴胺加强剂（dopamine-potentiatingagents）抗帕金森病药物和镇痛药案例版第8页三、多巴胺加强剂（dopamine-potentiatingagents）儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂

托卡朋

恩他卡朋

抗帕金森病药物和镇痛药案例版第9页四、其它药品（others）中枢性抗胆碱药品

苯海索

丙环定

比哌立登

抗组胺药:苯海拉明

谷氨酸受体拮抗剂

抗帕金森病药物和镇痛药案例版第10页第六章

镇痛药物

(analgesicdrugs)缓解疼痛药品可分为强镇痛药和弱镇痛药。1、强镇痛药：主要作用于中枢神经系统，作用于阿片受体起效，选择性地消除或缓解痛觉而不影响其它感觉药品。本节所讲镇痛药。2、弱镇痛药：作用于外周痛觉感受器，作用于环氧合酶抑制前列腺素生物合成镇痛药，常称为解热镇痛药。抗帕金森病药物和镇痛药案例版第11页起源分类吗啡类镇痛药（天然）合成镇痛药抗帕金森病药物和镇痛药案例版第12页天然镇痛药：吗啡（Morphine)17-甲基-4,5α-环氧-7,8-二脱氢

吗啡喃-3,6α-二醇盐酸盐三水合物抗帕金森病药物和镇痛药案例版第13页吗啡结构特征含有部分氢化菲核五个环组成刚性分子整个分子呈T型B/C顺式C/D顺式C/E反式五个手性碳天然存在吗啡为左旋体EABCD抗帕金森病药物和镇痛药案例版第14页吗啡起源阿片（鸦片）：罂粟未成熟蒴果浆汁干燥后形成棕黑色膏状物。阿片含有镇痛效果，民间将其入药阿片中最少含有25种生物碱，吗啡含量最高，且是主要镇痛成份1806年，德国化学家从阿片中分离出吗啡吗啡含有良好镇痛、镇静效果，但同时也含有很强成瘾性及呼吸抑制、血压降低、恶心、呕吐、便秘、排尿困难等副作用抗帕金森病药物和镇痛药案例版第15页吗啡 10%

可待因 0.5%

蒂巴因 0.2%

罂粟碱 1.0%

那可丁 6.0%阿片成份抗帕金森病药物和镇痛药案例版第16页全合成抗帕金森病药物和镇痛药案例版第17页麻醉性镇痛药：

连续使用后易产生身体依赖性、能成瘾癖药品；联合国国际麻醉药品管理局列为管制药品。毒品（吗啡、可卡因、大麻……）抗帕金森病药物和镇痛药案例版第18页吗啡理化性质1、酸碱性2、还原性光照不稳定3、脱水及分子重排

加热不稳定4、判别反应抗帕金森病药物和镇痛药案例版第19页吗啡酸碱性可与NaOH及Ca(OH)2溶液成盐溶解2、碱性1、酸性能与酸生成稳定盐如：盐酸盐、硫酸盐氢溴酸盐等。抗帕金森病药物和镇痛药案例版第20页吗啡还原性

含酚及氮杂环

－可被氧化变色

－本品应避光，密闭保留[O]+伪吗啡N－氧化吗啡抗帕金森病药物和镇痛药案例版第21页吗啡盐类水溶液稳定性与溶液PH有一定关系：－在酸性条件下稳定－中性或碱性条件易被氧化故吗啡注射液PH应在3～5抗帕金森病药物和镇痛药案例版第22页吗啡脱水及分子重排吗啡在酸性溶液中加热，可脱水并进行分子重排，生成阿朴吗啡为多巴胺受体激动剂，兴奋中枢呕吐中心，临床用作催吐药。抗帕金森病药物和镇痛药案例版第23页吗啡判别反应1、铁氰化钾＋三氯化铁作用－蓝色2、中性三氯化铁试液－酚羟基；蓝色3、甲醛硫酸试液－蓝紫色4、钼酸铵硫酸溶液－变色过程5、稀硫酸＋碘酸钾溶液＋氨水6、亚硝酸反应抗帕金森病药物和镇痛药案例版第24页吗啡临床应用口服，胃肠道吸收，但肝脏首过效应显著，生物利用度低。

故常皮下和肌肉注射吗啡临床应用：

－镇痛、镇咳、镇静抗帕金森病药物和镇痛药案例版第25页吗啡作用机制1、吗啡左旋体有镇痛及副作用，但右旋体则完全没有活性？

－－猜测：吗啡可能经过受体起效。2、验证了受体存在：在脑膜上存在高亲和力、可饱和、可与阿片生物碱进行立体化学特异性结合受体，各种镇痛药与受体亲和力和镇痛效力相关。3、对阿片受体进行研究：阿片受体分为μ、κ、δ和σ四种：

μ受体镇痛活性最强，成瘾性也最强，是副作用产生主要原因；

δ受体成瘾性小，镇痛作用也不显著；

κ受体镇痛活性介于前二者之间，抗帕金森病药物和镇痛药案例版第26页镇痛药研究方向1、寻找专属性κ型受体激动剂可得到无成瘾性镇痛药。2、μ受体有两个亚型：μ1和μ2，其中μ1为纯镇痛作用受体，寻找专属μ1受体激动剂，可望得到高效非成瘾性镇痛药。吗啡作用机制吗啡是μ、κ、δ三种受体激动剂；

－作用强度：μ>κ>δ抗帕金森病药物和镇痛药案例版第27页吗啡结构修饰克服吗啡易上瘾、呼吸抑制等副作用吗啡海洛因可待因海洛因R1＝HR2＝HR3＝CH36-去羟吗啡氢吗啡酮：

R1＝HR2＝HR3＝CH3抗帕金森病药物和镇痛药案例版第28页吗啡酮衍生物名称、结构与作用特点药品名称-R1-R2-R3作用特点氢吗啡酮-H-H-CH3其镇痛活性比吗啡强8~10倍羟吗啡酮-H-OH-CH3其镇痛作用比吗啡强，但副作用也增大。纳洛酮-H-OH-CH2CH=CH2系μ阿片受体拮抗剂，小剂量即能快速逆转吗啡类作用，临床上用于吗啡类药品中毒解救药。纳曲酮-H-OH同上。抗帕金森病药物和镇痛药案例版第29页溴化甲基纳曲酮外周μ阿片受体拮抗剂抗帕金森病药物和镇痛药案例版第30页吗啡结构改造二氢埃托啡丁丙诺啡

蒂巴因吗啡抗帕金森病药物和镇痛药案例版第31页吗啡类衍生物构效关系抗帕金森病药物和镇痛药案例版第32页镇痛药

阿片受体

镇痛内源性镇痛物质－－脑啡肽：在脑内分布与阿片受体分布相同，与阿片受体结合后产生吗啡样作用1974年从哺乳动物脑内发觉了二个脑啡肽亮氨酸

脑啡肽（L-enkephalin）甲硫氨酸

脑啡肽（M-enkephalin）

合成镇痛药寻找抗帕金森病药物和镇痛药案例版第33页合成镇痛药-1

一、哌啶类（piperidines）吗啡哌替啶1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯哌替啶为经典阿片μ受体激动剂，镇痛活性为吗啡1/10，但成瘾性亦弱，不良反应较少。杜冷丁－－相当于吗啡A环、E环类似物抗帕金森病药物和镇痛药案例版第34页盐酸哌替啶体内代谢抗帕金森病药物和镇痛药案例版第35页哌替啶结构改造得到药品芬太尼类衍生物芬太尼阿尼利定苯哌利定匹米诺定抗帕金森病药物和镇痛药案例版第36页枸橼酸芬太尼（fentanylcitrate）本品为人工合成μ阿片受体激动剂，作用强度为吗啡80倍。本品有成瘾性，但较哌替啶轻。抗帕金森病药物和镇痛药案例版第37页合成镇痛药-2

二、苯基丙胺类（phenylpropylamines）吗啡哌替啶抗帕金森病药物和镇痛药案例版第38页1234567❉美沙酮4,4-二苯基-6-(二甲胺基)-3-庚酮抗帕金森病药物和镇痛药案例版第39页盐酸美沙酮临床应用1、为阿片受体激动剂

－镇痛效果与吗啡相当，强于哌替啶

－左旋体镇痛作用20倍于右旋体2、适合用于各种猛烈疼痛3、显著镇咳作用4、成瘾性较小

－主要用于海洛因成瘾

戒除治疗（脱瘾疗法）5、毒性较大

－有效剂量与中毒剂量靠近，安全度小抗帕金森病药物和镇痛药案例版第40页同类其它开链药品盐酸右丙氧芬酒石酸右吗拉胺抗帕金森病药物和镇痛药案例版第41页半合成镇痛药－3

三、苯并吗喃类（benzomorphanes）喷他佐辛（pentazocine）：为κ阿片受体激动剂、μ阿片受体弱拮抗剂，几乎