强心药专题知识讲座专家讲座

第六节强心药

Ｃardiacagents强心药专题知识讲座第1页强心药介绍亦称正性肌力药，能选择性增强心肌收缩力。临床上主要用于治疗充血性心力衰竭（Congestiveheartfailure，CHF）研究开发较困难：有各种疾病可造成心力衰竭；病理过程还未完全说明。强心药专题知识讲座第2页强心药特点及其分类特点：结构差异大，作用机制各不相同。硝酸酯类血管担心素转化酶抑制剂多巴胺类钙敏化药：匹莫苯磷酸二酯酶抑制剂：氨力农，米力农非特异性β受体激动剂：多巴酚丁胺强心苷类：地高辛强心药专题知识讲座第3页强心苷代表药品：地高辛digoxinDigoxin狄戈辛异羟基洋地黄毒苷强心药专题知识讲座第4页结构特点强心药专题知识讲座第5页强心苷类药品发觉多年前，古罗马人用海葱提取物治疗水肿；用洋地黄叶外用治疗炎症、脓肿，内服利尿、下泻并治头痛、痉挛。15世纪使用洋地黄制剂治疗心力衰竭；1785年，W.Withering正式报道洋地黄治疗水肿有效，并间接提及其对心脏作用。1814年，F.L.Kreysig认为洋地黄对心脏和血管有直接作用。19世纪中叶，洋地黄曾被广泛用于治疗各种疾病，如发烧、出汗、炎症等。强心药专题知识讲座第6页W.Withering强心药专题知识讲座第7页强心苷类药品发觉提取分离技术发展，使人类能够得到纯强心苷。20世纪初，洋地黄开始用于治疗心房颤动。20年代，发展成为治疗充血性心力衰竭主要药品。50年代，发觉其对细胞膜Na+/K+-ATP酶有抑制作用。60年代，说明其增强心肌收缩力作用机制。强心药专题知识讲座第8页起源digoxin是强心苷类药品经典代表。从毛花洋地黄叶中提取得到。强心药专题知识讲座第9页吸收与代谢口服后在小肠上端吸收主要以原形从肾脏排泄约7%经肝代谢

--氢化为二氢地高辛后再被水解成不一样产物，包含脱糖等与葡萄糖醛酸结合，经肾排泄强心药专题知识讲座第10页作用机制和临床应用抑制心肌细胞膜上Na+/K+-ATP酶活性，膜内Ca2+增加，产生正性肌力作用。--使Na+-K+交换降低，因为Na+不能主动泵出膜外，使膜内Na+增多，兴奋Na+-Ca2+交换系统，促使Na+外流，Ca2+内流

--同时与Na+/K+-ATP酶结合，改变了酶结构及其脂质部分磷脂酰丝氨酸结构，使其在心肌细胞除极时释放更多Ca2+主要用于各种充血性心力衰竭。强心药专题知识讲座第11页不良反应安全范围小

--有效剂量与中毒剂量靠近。中毒时会引发各种心律失常，使用时需加强血药浓度检测。中毒解救剂多用地高辛抗体临床仍以天然强心苷类为主：洋地黄毒苷，铃兰毒苷，毒毛花苷K等。强心药专题知识讲座第12页其它天然强心苷类药品

强心药专题知识讲座第13页天然及半合成强心苷类药品构效关系强心药专题知识讲座第14页其它类型强心药磷酸二酯酶抑制剂多巴胺非特异性β受体激动剂钙敏化药强心药专题知识讲座第15页主要学习内容重点药品

--地高辛强心药分类强心药专题知识讲座第16页第七节

调血脂药LipidRegulators强心药专题知识讲座第17页血脂（Blood-lipid）血浆或血清中所含脂质，以及与载脂蛋白所形成各种可溶性脂蛋白。脂质：胆固醇、胆固醇酯、甘油三酯及磷酯各种血脂需有基本恒定浓度维持相互间平衡，假如百分比失调则表示脂代谢失常。强心药专题知识讲座第18页脂蛋白（Lipoproteins）乳糜微粒（ChylomicronCM）极低密度脂蛋白（VeryLowDensityLipoproteinVLDL)低密度脂蛋白（LowDensityLipoproteinLDL)高密度脂蛋白（HighDensityLipoproteinHDL)强心药专题知识讲座第19页高血压与血脂转运强心药专题知识讲座第20页强心药专题知识讲座第21页高血脂与动脉粥样硬化发福？心脑血管疾病肥胖，致使仪态不美，丧失自信严重危及生命健康强心药专题知识讲座第22页高血脂原因及其后果高脂血症血浆总胆固醇>5.7mmol/L甘油三酯>1.7mmol/L过分摄取或脂质代谢失常加速动脉粥样硬化原因脂质代谢紊乱、高血压、肥胖、血小板功效亢进心脑血管病主要病理基础

强心药专题知识讲座第23页调血脂主要性超出正常浓度胆固醇、低密度脂蛋白、载脂蛋白能促进动脉粥样硬化形成和发展。超浓度甘油三酯和极低密度脂蛋白有不良影响。血浆中高密度脂蛋白HDL或HDL-胆固醇及载脂蛋白A低于正常浓度，也易发生动脉粥样硬化，呈负相关。调整血液脂蛋白百分比，消除动脉粥样硬化是治疗心脑血管疾病主要伎俩。强心药专题知识讲座第24页调血脂药分类羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂影响胆固醇及甘油三酯代谢药品－苯氧基烷酸类－烟酸类－胆汁酸结合树脂类－胆固醇吸收抑制剂类－甲状腺素类强心药专题知识讲座第25页一、羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂内源性胆固醇由乙酸经26步生物合成在肝细胞质中完成。3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶为该过程中限速酶，能催化HMG-CoA还原为甲羟戊酸。抑制该酶能有效降低内源性胆固醇。羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂现已是临床上一线降胆固醇药品。强心药专题知识讲座第26页强心药专题知识讲座第27页羟甲戊二酰辅酶A还原酶作用部位强心药专题知识讲座第28页代表药品：洛伐他汀lovastatin强心药专题知识讲座第29页发觉1976年，日本科学家从桔青霉菌培养提取物中发觉了康帕定（compactin），即美伐他汀（mevastatin)抑制HMGCoA还原酶，能显著降低血浆胆固因结构复杂，当初工业化生产技术所限，日本医药企业未继续研究。强心药专题知识讲座第30页发觉西方医药界对先导物mevastatin甚感兴趣，投入大量人力、物力进行研究。不到20年时间，西方各国共计开发包含mevastatin在内十多个他汀类调血脂药。洛伐他汀（lovastatin）是在红曲霉菌和土曲霉菌中发觉。默克企业开发，1987年首次在美国上市，为第一个上市他汀类药品。强心药专题知识讲座第31页发觉mevastatin活性代谢物普伐他汀（pravastatin）;lovastatin甲基化衍生物辛伐他汀（simvastatin）;对药品疗效和作用机制进行了研究。活性较强，副作用较低毒性较低强心药专题知识讲座第32页洛伐他丁结晶固体在贮存过程其六元内酯环上羟基发生氧化反应生成二酮吡喃衍生物洛伐他汀理化性质强心药专题知识讲座第33页洛伐他汀理化性质内酯环能快速水解产物羟基酸，为较稳定化合物水解反应伴随副反应则较少强心药专题知识讲座第34页体内活化lovastatin是前药在体内水解为β-羟基酸衍生物，成为羟甲戊二酰辅酶A还原酶有效抑制剂强心药专题知识讲座第35页洛伐他汀代谢强心药专题知识讲座第36页作用机制和临床应用高选择性抑制HMG-CoA还原酶，甲羟戊酸形成受阻，使内源性胆固醇不能合成。细胞内胆固醇浓度降低而发生代偿性细胞膜上LDL受体数量增加和活性增强，大量LDL被摄取从而使血浆总胆固醇和低密度脂蛋白浓度降低。因为肝细胞胆固醇降低，极低密度脂蛋白合成及释放也对应降低。用于原发性高胆固醇血症和冠心病治疗，也可用于预防冠状动脉粥样硬化。强心药专题知识讲座第37页同类药品－阿托伐他汀atorvastatin多取代吡洛衍生物全合成品，药用其钙盐辉瑞企业开发，1997年在英国上市，年年销售额50亿美元，年年销售额超出120亿美元，位居他汀类榜首。首个用于混合型高脂血症和家族性高脂血症。强心药专题知识讲座第38页1998销售排行强心药专题知识讲座第39页他汀类药品不良反应产生肌毒性，尤其是当与贝特类药品适用时，致横纹肌溶解危险会增加。他汀类药品会产生肌毒性和肝脏转氨酶升高同等剂量下，肌毒性次序：洛伐他汀>辛伐他汀>普伐他汀拜尔企业西立伐他汀（拜斯亭）上市后有600万人使用该产品，有40例死亡与其严重肌损伤不良反应相关。年8月决定在全球暂停销售西立伐他汀全部制剂。“拜斯亭”是年进入我国新处方药强心药专题知识讲座第40页他汀类药品构效关系强心药专题知识讲座第41页二、降低低密度脂蛋白和三酰甘油代谢药品按结构可分为：苯氧基烷酸类：吉非罗齐烟酸类：烟酸其它类强心药专题知识讲座第42页1.苯氧基烷酸类代表药品：吉非贝齐gemfibrozil苯氧戊酸衍生物羧基

–药品降脂活性作用必要条件强心药专题知识讲座第43页发觉-idea胆固醇在体内生物合成以乙酸为起始原料。构想以乙酸为先导物，利用其衍生物来干扰胆固醇生物合成，以到达降低内源性胆固醇含量目标。最终发觉苯氧乙酸衍生物，对动物和人都有降低胆固醇合成作用，但作用较弱。强心药专题知识讲座第44页强心药专题知识讲座第45页强心药专题知识讲座第46页发觉-clofibrate1962年，发觉氯贝丁酯（clofibrate），用于临床第一个苯氧基烷酸类药品（乙酸衍生物）。药效学研究却意外发觉其主要能降TG。不良反应较多，长久使用后因胆固醇性胆结石造成死亡率已超出使用Clofibrate后改进冠心病死亡率。现临床已比较少用。强心药专题知识讲座第47页发觉-吉非贝齐评价了数以百计结构相同苯氧基烷酸类衍生物，应用于临床约30个。吉非贝齐是其中代表非卤代苯氧戊酸衍生物，能降低TG、VLDL、LDL同时，还能升高HDL。强心药专题知识讲座第48页gemfibrozil代谢在体内被广泛代谢尿中排泄原形药仅占5%代谢物大都随尿排出强心药专题知识讲座第49页苯氧基烷酸类同类药品－非诺贝特口服生物利用度高，约90%被吸收，能使三酰甘油降30%~70%、总胆固醇降15%~30%，可用于各型高脂蛋白血症，也可用于高脂血症伴有糖尿病、高血压患者。强心药专题知识讲座第50页苯氧基烷酸类药品构效关系强心药专题知识讲座第51页2.烟酸类烟酸Nicotinicacid（VB5或维生素PP）1955年，发觉大剂量烟酸可降低血浆中TG和VLDL，升高HDL；降脂作用与其维生素作用无关。羧基不良反应较多，惯用其前药形式衍生物。强心药专题知识讲座第52页烟酸衍生物烟醇Nicotinylalcohol（生物前体前药）烟酸肌醇酯Inositolnicotinate（酯类前药）阿西莫司（烟酸衍生物）强心药专题知识讲座第53页3.其它类依西咪贝

为

-内酰胺类化合物，第一个胆固醇吸收抑制剂，能抑制小肠刷状缘对胆固醇吸收。右旋甲状腺素

含有促进胆固醇分解代谢作用，因激素样作用很小，可作为降血脂药使用。考来烯胺

为强碱性阴离子交换树脂，在肠道内与胆酸结合，使胆酸排出量可比正常多3~15倍，间接促使胆固醇转化为胆酸，使血中胆固醇含量降低。

依西咪贝

右旋甲状腺素

考来烯胺ezetimibedextrothyroxinecholestyramine强心药专题知识讲座第54页主要学习内容羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂

--洛伐他丁苯氧烷酸类药品--吉非贝齐调血脂药分类和机制强心药专题知识讲座第55页第八节抗血栓药

Ａntithromboticdrugs强心药专题知识讲座第56页血栓性疾病特点及危害心血管疾病中常见病和多发病。主要表现为心肌梗死、缺血性脑梗死、静脉血栓栓塞。发病率0.1～0.3%。中年人猝死、老年人死亡首要原因。预防血栓形成是有效办法。强心药专题知识讲座第57页造成血栓形成主要原因血小板在损伤血管壁表面上黏附和聚集；血流淤滞；凝血因子激活促使凝血酶形成；纤维蛋白溶酶活性低下。强心药专题知识讲座第58页

抗血栓药分类1抗血小板药2抗凝血药3溶血栓药多以化学药品为主，如氯吡格雷、阿司匹林、替罗非班多以化学药品和生化药品为主，如华法林、枸橼酸钠、肝素钠等多以生化药品为主，如尿激酶链激酶等强心药专题知识讲座第59页一、抗血小板药氯吡格雷clopidogrel属噻吩并四氢吡啶类衍生物，也能够看成是乙酸衍生物，羧基成甲酯，甲基上有两个氢分别被邻氯苯基和噻吩并四氢吡啶基取代，由此而产生了一个手性碳原子为S构型，本品为手性药品。前药，需在体内代谢后才有活性。强心药专题知识讲座第60页氯吡格雷应用选择性不可逆地与血小板膜上二磷酸腺苷（ADP）受体结合，从而抑制ADP诱导血小板膜表面纤维蛋白原受体（GPIIb/IIIa）活化，造成纤维蛋白原无法与该受体发生粘连而抑制血小板聚集。预防缺血性脑卒中、心肌梗死及外周血管病等。大规模临床研究显示，其疗效强于阿司匹林。强心药专题知识讲座第61页阿司匹林aspirin老解热镇痛药，1954年发觉其能延长出血时间.1971年发觉其能抑制环氧酶活性，进而抑制血栓素A2（TXA2）合成。分子水平上对药品作用靶点进行研究，推断出可能治疗价值并经过临床确认后，开发出老药一个新适应证。强心药专题知识讲座第62页老药新用Aspirin作为抗血小板药广泛应用

--在分子水平上对药品作用靶点研究，推断出可能治疗价值

--经过临床确认后，开发出老药一个新适应症

--并非偶然发觉，或普筛取得。强心药专题知识讲座第63页其它抗血小板药品奥扎格雷

普拉格雷ozagrelprasugrel替罗非班

tirofiba强心药专题知识讲座第64页二、抗凝血药华法林钠warfarinsodium，药用为（±）。苯并吡喃-2-酮，香豆素类化合物。结构与维生素K结构相同，为VK拮抗剂。治疗急性心肌梗死、肺栓塞及人工心脏瓣膜手术等发生血栓栓塞性疾病。治疗血栓栓塞性疾病，先用作用快肝素，再用华法林维持治疗。强心药专题知识讲座第65页华法林注意事项主要经肝脏细胞色素P450（CYP）酶系代谢故能抑制CYP活性药品，如胺碘酮、甲硝唑、氯霉素、西咪替丁、奥美拉唑、氟康唑和选择性