纳米生物医用材料课件

纳米生物医用材料张宇东南大学生物科学与医学工程学院纳米生物医用材料张宇本章内容1纳米科技与纳米生物医学2纳米生物医用材料的定义及分类3生物检测与医学诊治用纳米材料4纳米药物载体与先进剂型5纳米生物医用材料的发展前景本章内容1纳米科技与纳米生物医学2纳米生物医用材料的定义及分BTITNTComputer(H/W,S/W)SemiconductorMEMSTelecommunicationInternetAudio/VisualdisplayGenomicsMolecularBiologyCellTechnologyTissueEngineeringNano-materialNano-structureNano-processingNano-machineBioinformaticsBiosensorBiochipsBioelectronicsBiocomputerNano-computerNano-motorNano-sensorNano-BiosensorNano-BiologyNano-MedicinePOCTotalAnalysisTechnology二十一世纪的三大关键技术BTITNTComputer(H/W,S/W)Genomi纳米生物医用材料课件物质尺度用特殊尺度空间的物质来改变人们的认识！1纳米科技与纳米生物医学1纳米（nm）=10-9米（m）1纳米（nm）=10埃（A） 纳米效应物质尺度用特殊尺度空间的物质来改变人们的认识！1纳米科技与纳RichardP.Feynman人工度RichardP.Feynman人工度RichardP.Feynman（Dec.1959,ASP)：我认为，物理学的原理并不排斥用一个一个地安排原子来制造东西。这样作并不违反任何定理，因而在原则上是可以实现的。它在实践中迄今未实现是因为我们太大了。如果我们能按照自己的愿望一个一个地安排原子，将会出现什么这些物质将有什么性质？这是十分有趣的理论问题。虽然我不能精确回答它，但我决不怀疑当我们能在如此小的尺度上进行操纵时，将得到具有大量独特性质的起源。RichardP.Feynman（Dec.1959,AXenononNickel(110)IrononCopper(111)DNAbridgeNanoLetterXenononNickel(110)IrononC制备表征认识应用制备表征认识应用纳米科技在纳米尺度内，控制物质,创造特定功能的材料、器件和系统在纳米尺度内，探测物质的结构与性能在纳米尺度内，认识物质的物理、化学和生物学性质变化规律并加以利用纳米物理学纳米化学纳米材料学纳米加工学纳米测量学纳米机械学纳米电子学纳米生物学纳米医学。。。Nano-X纳米科技在纳米尺度内，控制物质,创造特定功能的材料、器件和系纳米科技大事记

１９５９年，著名物理学家、诺贝尔奖获得者理查德·费曼预言，人类可以用小的机器制作更小的机器，最后将变成根据人类意愿，逐个地排列原子，制造产品，这是关于纳米技术最早的梦想。

七十年代，科学家开始从不同角度提出有关纳米科技的构想，１９７４年，科学家唐尼古奇最早使用纳米技术一词描述精密机械加工。

１９８２年，科学家发明研究纳米的重要工具－－扫描隧道显微镜，为我们揭示一个可见的原子、分子世界，对纳米科技发展产生了积极促进作用。

１９９０年７月，第一届国际纳米科学技术会议在美国巴尔的摩举办，标志着纳米科学技术的正式诞生。

１９９１年，碳纳米管被人类发现，它的质量是相同体积钢的六分之一，强度却是钢的１０倍，成为纳米技术研究的热点。诺贝尔化学奖得主斯莫利教授认为，纳米碳管将是未来最佳纤维的首选材料，也将被广泛用于超微导线、超微开关以及纳米级电子线路等。纳米科技大事记

１９９３年，继１９８９年美国斯坦福大学搬走原子团“写”下斯坦福大学英文名字、１９９０年美国国际商用机器公司在镍表面用３６个氙原子排出“ＩＢＭ”之后，中国科学院北京真空物理实验室自如地操纵原子成功写出“中国”二字，标志着我国开始在国际纳米科技领域占有一席之地。

１９９７年，美国科学家首次成功地用单电子移动单电子，利用这种技术可望在２０年后研制成功速度和存贮容量比现在提高成千上万倍的量子计算机。

１９９９年，巴西和美国科学家在进行纳米碳管实验时发明了世界上最小的“秤”，它能够称量十亿分之一克的物体，即相当于一个病毒的重量；此后不久，德国科学家研制出能称量单个原子重量的秤，打破了美国和巴西科学家联合创造的纪录。

到１９９９年，纳米技术逐步走向市场，全年纳米产品的营业额达到５００亿美元。

近年来，一些国家纷纷制定相关战略或者计划，投入巨资抢占纳米技术战略高地。日本设立纳米材料研究中心，把纳米技术列入新５年科技基本计划的研发重点；德国专门建立纳米技术研究网；美国将纳米计划视为下一次工业革命的核心，美国政府部门大力投资纳米科技基础研究和应用研究。中国政府高度重视，把纳米技术列入国家中长期发展规划，科技部设立“纳米研究”重大科学研究计划等。１９９３年，继１９８９年美国斯坦福大学搬走原子IT(InformationTech.)和BT(BioTech.)持续发展的基础（NanoTech.)：

支持硅芯片持续发展（≤10nm)与可能的替代技术：纳芯片

支持BT的基础之一：纳米尺度内操纵基因社会和经济可持续发展的要求：省材料、能源和空间

ↂPC数量以100%速度增长，2010年时PC年耗电

3600billionKWh=美国2000年全年发电量

ↂ2020年中国将有3.5亿台PC.大的市场和高利润驱动为什么要发展纳米科技？(1)IT(InformationTech.)和BT(Bio创建的新材料、新器件发现独特的性质、现象和过程----对自然的深入理解多学科的交叉领域

Living/non-living;Relevanceareas---morechances

为什么要发展纳米科技？(2)创建的新材料、新器件为什么要发展纳米科技？(2)

150年前，微米成为新的精度标准，并成为工业革命的技术基础，最早和最好学会使用微米技术的国家都在工业发展中占据了巨大的优势。同样，未来的技术将属于那些明智接受纳米作为新标准，并首先学习和使用它的国家。

H.Rohrer,1993150年前，微米成为新的精度标准，并成为工业革命丰富多彩的纳米材料纳米材料是指在三维空间中至少有一维处在纳米尺度范围（1-100nm）或由它们作为基本单元构成的材料核壳结构磁性荧光纳米棒Fe3O4TiO2AuAuAuFe3O4Fe2O3/SiO2Fe2O3/CdTe/AlgCdTeQDsFe3O4/PLA——Nano-Bio-TechGroup丰富多彩的纳米材料纳米材料是指在三维空间中至少有一维处在纳米纳米材料的分类按结构维度分类零维的纳米粒子、一维的纳米线、二维的纳米薄膜、三维纳米块体按化学成分分类无机纳米材料、有机纳米材料、无机-有机复合纳米材料按物理性能分类纳米半导体、纳米磁性材料、纳米铁电材料、纳米热电材料、纳米超导材料、纳米非线性光学材料等按功能应用分类纳米电子材料、纳米光电信息材料、纳米催化材料、纳米储能材料、纳米生物医用材料纳米材料的分类按结构维度零维的纳米粒子、一维的纳米线、二维的纳米生物医用材料生物医用材料是与生物系统相结合、用于诊断疾病、治疗或替换生物机体中的组织、器官或增强其功能的材料。纳米生物医用材料是指将纳米材料和纳米技术应用于传统生物医用材料中并赋予其纳米特性和增强的功能特性。纳米生物医用材料是纳米生物医学技术的物质基础和重要研究内容。纳米生物医用材料研究涉及物理、化学、材料、生物学、医学等多个学科，主要研究内容包括材料的制备技术（包括化学合成、组装、复合等技术）、材料的控制、改性和表面修饰技术、生物相容性及安全性检测与评价、以及应用于生物医学的相关技术。对生物医用纳米材料的尺度要求并非严格限制在1-100nm范围，而是更加强调纳米特性和生物医学应用效果的体现，尺寸上限可以扩展到几百纳米甚至1微米。纳米生物医用材料生物医用材料是与生物系统相结合、用于诊断疾病纳米生物医用材料的分类按化学成分分类无机纳米生物医用材料如：纳米羟基磷灰石有机纳米生物医用材料如：高分子纳米药物载体复合纳米生物医用材料如：纳米骨水泥按功能分类生物检测与医学诊断用纳米材料疾病治疗用纳米材料纳米药物载体与先进剂型硬组织修复与口腔医学纳米材料纳米组织工程材料纳米生物医用材料的分类按化学成分分类无机纳米生物医用材料有机

DevelopmentofDiagnosticandTherapeuticNanoparticleAgents

（纳米颗粒作为诊断和治疗制剂）

(1) 半导体量子点：SemiconductorQuantumDots(Fluolable)(2) 金属纳米颗粒：MetallicNanoparticles(SERS,SRP,Thermo)(3) 氧化物纳米颗粒：MetalOxide(Superparamagnetic)(4)有机/聚合物纳米颗粒：Organic/PolymericNanoparticles(DrugDeliveryandTargeting)(5)多功能纳米颗粒：MultifunctionalNanoparticles(Imaging,DetectionandTreatment)

DevelopmentofDiagnosticand多功能诊断与治疗器件：NanoplatformsorNanoclinicsNCI—靶向MRI—MPIO磁感应热疗-栓塞多功能诊断与治疗器件：NanoplatformsorN半导体量子点小于10nmCdSe纳米晶TEM照片半导体量子点小于10nmCdSe纳米晶TEM照片紫外灯激发下不同尺寸量子点显示出不同的颜色（从蓝到红），发光波长分别位于443,473,481,500,518,543,565,587,610,和655nm。量子点用于荧光标记和成像的优点：size-tunablelightemission,improvedsignalbrightness,resistanceagainstphotobleaching,andsimultaneousexcitationofmultiplefluorescencecolors.CurrentOpinioninBiotechnology2002,13:40–46CdSe/ZnS核壳结构量子点荧光紫外灯激发下不同尺寸量子点显示出不同的颜色（从蓝到红），发光不同尺寸的金纳米粒子具有不同的熔点500不同尺寸的金纳米粒子具有不同的熔点500不同尺寸和形状的银纳米粒子具有不同的光学性质4nm纳米棒（4nm*40nm）不同尺寸和形状的银纳米粒子具有不同的光学性质4nm磁性纳米探针作为MRI对比增强剂纳米氧化铁磁性纳米探针作为MRI对比增强剂纳米氧化铁Angew.Chem.Int.Ed.2004,43,6042–6108表面：Nano-BioBridge---Targeting/SensingFunctionAngew.Chem.Int.Ed.2004,43纳米生物医学——关注生命纳米生物医学/技术：一方面，是利用纳米技术（包括纳米材料）研究生命体的特征，发现新的生命现象和规律，为人类健康和疾病诊断与治疗提供新的理论和方法；另一方面，模拟生命体精细的调节机制，通过仿生研究制备新型纳米材料和建立新的纳米技术。——纳米技术与生物学、医学的交叉与融合。——同时，纳米生物学、纳米医学又是纳米科学与技术的重要研究领域。生物技术纳米技术纳米生物技术纳米生物医学——关注生命纳米生物医学/技术：——纳米技术与生

NanoparticlesasDiagnosticandTherapeuticAgents(1) SemiconductorQuantumDots(FluoandEM)(2) MetallicNanoparticles(SERS,SRP,Thermo)(3) MetalOxide(Superparamagnetic)Organic/PolymericNanoparticles(DrugDeliveryandTargeting)MultifunctionalNanoparticles–Imaging,DetectionandTreatment.磁共振分子影像纳米探针造影剂超顺磁纳米粒子表面修饰具靶向性提高速度、精度NanoparticlesasDiagnostica三维适形放疗——靶向放疗

结构CT——功能CT用特殊尺度空间的物质来改变人们的认识！三维适形放疗——靶向放疗

结构CT——功能CT用特殊尺度空间纳米生物电磁学非生命的物质与生命的物质在电磁场中的相互作用疾病诊治的新原理、新方法、新技术纳米生物电磁学Nano-Bio-eMagcs黑箱纳米材料主要是利用纳米材料及其电磁学特性，结合外电磁场应用，研究与解决生物与医学方面的问题。纳米生物电磁学非生命的物质与生命的物质在电磁场中的相互作用疾磁感应肿瘤热疗1min24hrs72hrs144hrs磁感应肿瘤热疗1min24hrs72hrs144hrs纳米生物安全性纳米安全性问题是阻滞纳米技术发展的一个主要因素。这一问题得不到解决，纳米生物医药与技术永远占领不了医疗市场。两个途径解决这一问题：从询证医学角度证明纳米颗粒在体内浓度低于某一阈值时，对人体的危害程度是很小的；2.尝试消除残留在体内的纳米颗粒，降解或重新聚集成大尺度物质后被清除。纳米生物安全性纳米安全性问题是阻滞纳米技术发展的一个主要因素纳米环境安全性橙色制剂—二噁英白色污染—塑料人类似乎总是这样仓促地进步，然后带来无穷无尽的恶果！纳米污染纳米安全性研究的同时，关注对进入环境中的纳米材料进行污染治理，给纳米一个合理的归宿，有始有终。“纳米技术成为人类第一个在其可能产生负面效应之前就已经过认真研究，引起广泛重视，并最终能安全造福人类的新技术。进化——退化纳米环境安全性橙色制剂—二噁英进化——退化纳米生物医用材料与疾病诊治纳米生物医用材料与疾病诊治1999年美国哈佛大学Weissleder等人提出分子影像学的概念,即应用影像学方法,对活体状态下体内分子的生物化学过程进行定性和定量研究。美国分子影像学会(TheSocietyforMolecularImaging)：分子影像是利用影像学的手段来无创伤地研究活体条件下生物细胞内的正常或病理状态下的分子过程.。分子影像学

第194次香山科学会议“分子影像学”研讨会于2002年10月30日至11月1日在杭州召开。分子影像学是医学影像技术和分子生物学相互交叉渗透而产生的新学科。分子影像技术是利用现有的医学影像技术(主要是PET、MRI和光学CT)对人体内部特定的分子进行无损伤的实时成像。目前,分子影像常用的探测方法有核探测方法、核磁共振方法和光学方法等。要实现分子成像技术最关键的是分子探针、信号放大和灵敏度探测仪器。分子影像技术是向人体输入一种分子(分子探针)与细胞内分子(靶分子)进行标记成像。由于分子探针的浓度只有纳克或皮克量级,因而体内成像信号放大和高灵敏度成像仪器的研制是分子影像技术发展的关键。1999年美国哈佛大学Weissleder等人提出分子影分子影像学关键技术分子探针有效的组织和细胞内靶向技术有效的放大技术具有高空间分辨率和高敏感性成像系统纳米技术解决方案纳米探针设计分子影像学关键技术分子探针纳米技术解决方案分子探针/纳米探针分子影像信号生物体内分子过程分子/纳米探针（造影剂）特异性灵敏度医学/分子影像领域已经发展到从设备竞争到探针竞争的阶段，2000年以后，研究领域不断升温，各大公司纷纷成立分子影像探针研发部门。分子探针/纳米探针分子影像信号生物体内分子过程分子/纳米探针应用于不同影像模式的几种纳米材料纳米材料成分造影模式硒化镉(CdSe)，锑化镉(CdTe)光学荧光成像金光学相干断层成像(OCT)计算机断层扫描成像(CT)氧化铁磁共振成像(MRI)碳依赖于标记的造影剂磷脂、聚合物依赖于标记的造影剂可用于MRI、超声成像等WeiboCai,XiaoyuanChen.Small,2007,3(11):1840–1854应用于不同影像模式的几种纳米材料纳米材料成分造影模式硒化纳米结构新型磁共振成像造影剂

大致可分为两类:含顺磁性金属离子(如过渡元素和镧系金属离子)的纳米结构,如金属内包富勒烯等;基于超顺磁性金属氧化物微粒的造影剂,其中应用最广、最具代表性的就是氧化铁纳米颗粒.通过通过改变生物体内局部组织中水质子的弛豫速率来提高正常与病变部位的成像对比度或衬度(临床上称为增强),显示体内器官的功能状态.纳米结构新型磁共振成像造影剂大致可分为两类:通过通过改MRI磁性纳米造影剂与传统造影剂比较

种类特性顺磁性对比剂超顺磁性对比剂化学成分过渡金属离子（Gd3+，Fe3+，Mn2+）配合物及其衍生物有机或生物分子包覆的氧化铁（Fe3O4或Fe2O3）纳米粒子磁学性质磁矩和磁化率小磁矩和磁化率大分类T1加权照影剂，阳性照影剂T2加权照影剂，阴性照影剂增强方式缩短T1获得高MRI信号,对T2影响较小缩短T2获得低MRI信号,对T1影响较小代表产品磁显葡胺（中国）马根维显（德国，MagnevistR）菲立磁（美国，FeridexR）内二显（德国，ResovistR

）产品特点非肝脏特异性网状内皮系统特异性、靶向性、高敏感性、增强效果强使用方式静脉注射，0.lmmol／kg。注射后5min行增强成像，增加效果可维持45min。静脉注射，0.0lmmol／kg。体内半衰期约10h，注射后0-3.5h均可行增强成像。药代动力学静脉给药后很快弥散到体内各组织的细胞外液内，然后经肾小球滤过以原形排出.有少量分泌于胃肠道后随粪便排出微粒成簇聚集于巨噬细胞溶酶体内并被分解吸收，从氧化铁核心来源的铁被合并入躯体的铁池中售价价格低，国内大多使用5ml/支：2500元其他MRI磁性纳米造影剂与传统造影剂比较美国AdvancedMagnetic公司的产品：AdvancedMagnetics公司研制的系列MRI造影剂中，Combidex®（淋巴造影剂），FeridexIV®（肝造影剂），和Gastromark®（肠造影剂）已经获得美国FDA的批准，并且在美国、欧洲、日本、阿根廷、韩国、以色列以及中国市场进行销售。其中中国销售公司是Pharmagenesis公司。德国ScheringAG先灵公司产品：

产品Resovist®，肝脏特异性MRI造影剂世界著名生产厂商及产品美国AdvancedMagnetic公司的产品：世界著名生左图，肝脏平扫，所见肝区很难确定有无病灶右图静注SPIO后10min，肝实质呈明显负性强化，肝右叶见一结节状病灶,病理证实为结肠癌转移MRI临床医学诊断作为选择性增强网状内皮系统显像，对肝、脾、淋巴结病变的成像效果良好，超顺磁性氧化铁微粒静脉注入体内后被网状内皮系统吞噬细胞吞噬而选择性降低信号强度，肿瘤组织因缺乏吞噬细胞而信号不变，即增加了肝组织与肿瘤间的反差，对小肿瘤的检出有很大帮助。左图，肝脏平扫，所见肝区很难确定有无病灶MRI临床医学诊断作鼠神经胶质瘤的T2加权MR图像。其中左列为未用造影剂（precontrast）的图像；右列为通过颈动脉注射D-M造影剂，25mgFe/kg，30分钟的图像（postacontrast）。图中Tumor指肿瘤。

鼠神经胶质瘤的T2加权MR图像。其中左列为未用造影剂（pre粒径较大的SPIO可能较早的被枯否氏细胞摄取,而较小的USPIO微粒有较长的血中半衰期。较大的微粒有较强的T2弛豫性,较小的微粒有更强的T1弛豫性,如果选择适宜的脉冲序列有可能运用于血管成像。粒径较大的SPIO可能较早的被枯否氏细胞摄取,而较小的USP分子影像学研究DNA-BasedMagneticNanoparticleAssemblyActsasaMagneticRelaxationNanoswitchAllowingScreeningofDNA-CleavingAgentsJ.AM.CHEM.SOC.9VOL.124,NO.12,20022857磁性纳米探针作为MRI信号放大系统，并依赖于磁性纳米探针聚集与分散状态，与DNA分子的劈裂过程相联系。分子影像学研究DNA-BasedMagneticNanoMagneticRelaxationDetectionJ.AM.CHEM.SOC.2003,125,10192-10193MagneticRelaxationDetectionJ阿滋海默症(Alzheimer‘sdisease，AD)为渐进性神经退化疾病(neurodegenerativedisorder),主要影响脑部,特别是新皮质(neocortex)及海马(hippocampus)的功能,而造成记忆逐渐丧失的疾病,其主要原因为脑部形成老年斑块中的沉淀(Selkoe,1994).而在脑部形成两种蛋白质沉淀(proteinaceousdeposits):胞内神经纤维纠缠(intracellularneurofibrillarytangles)和细胞外斑块(extracellularplaques),细胞外的斑块主要组成为疏水性类淀粉β胜肽(amyloidβpeptide,Aβ),Aβ是由40-42胺基酸组成的,分子量约4kDa,Aβ-40肽标记SPIO，MRI检出阿滋海默症的脑部斑块SPIO/分子标记阿滋海默症(Alzheimer‘sdisease，AD)为TendistinguishableemissioncolorsofZnScappedCdSeQDsexcitedwithanear-UVlamp.Fromlefttoright(bluetored),theemissionmaximaarelocatedat443,473,481,500,518,543,565,587,610,and655nm.(Figureadaptedfrom[20••]withpermission.)量子点用于荧光标记和成像的优点：size-tunablelightemission,improvedsignalbrightness,resistanceagainstphotobleaching,andsimultaneousexcitationofmultiplefluorescencecolors.CurrentOpinioninBiotechnology2002,13:40–46CdSe/ZnS核壳结构量子点荧光Tendistinguishableemissionc多功能量子点探针NATUREBIOTECHNOLOGY22(8),2004:969-976

CurrentOpinioninBiotechnology2005,16:63–72SchematicillustrationofbiconjugatedQDsforinvivocancertargetingandimaging.(a)StructureofamultifunctionalQDprobe,showingthecappingligandTOPO,anencapsulatingcopolymerlayer,tumor-targetingligands(suchaspeptides,antibodiesorsmallmoleculeinhibitors)andpolyethyleneglycol(PEG).(b)Chemicalmodificationofatriblockcopolymerwithan8-carbonsidechain.ThishydrophobicsidechainisdirectlyattachedtothehydrophilicacrylicacidsegmentandinteractsstronglywiththehydrophobictailsofTOPO.DynamiclightscatteringshowsacompactQD-polymerstructure,indicatingthatQDsaretightlywrappedbythehydrophobicsegmentsandhydrocarbonsidechains.多功能量子点探针NATUREBIOTECHNOLOGY2量子点的肿瘤细胞靶向性PermeationandretentionofQDprobesvialeakytumorvasculatures(passivetargeting)andhighaffinitybindingofQD-antibodyconjugatestotumorantigens(activetargeting).NATUREBIOTECHNOLOGY22(8),2004:969-976量子点的肿瘤细胞靶向性Permeationandrete单分子行为的直接、实时、动态观察

——荧光标记技术激光共聚焦扫描显微镜实时观察量子点标记的表皮生长因子（EGF）与其受体的结合（标尺为5微米）。量子点沿细胞伪足运动NatureBiotech.2004,22(2):198-203单分子行为的直接、实时、动态观察

——荧光标记技术激光共聚焦Ultrasensitiveandmultiplexedimagingof

moleculartargetsinlivingcells,animalmodelsFluorescencemicrographsofQD-stainedcellsandtissues.(a)Actinstaining(greenQDs)onfixed3T3fibroblastcells.(b)LiveMDA-MB-231breasttumorcellslabeledwitharedQD–antibodyconjugatetargetingtheurokinaseplasminogenreceptor.(c)IntracellularlabelingoflivemammaliancellsusingQD–Tatpeptideconjugates[25].(d)FrozentissuespecimensstainedwithQDs(targetingtheCXCR4receptor,red)andanucleardye(green).InvivotargetingandimagingwithQDs.(a)ExvivotissueexaminationofQD-labeledcancercellstrappedinamouselung[44].(b)Near-infraredfluorescenceofwater-solubletypeIIQDstakenupbysentinellymphnodes[49].(c)InvivosimultaneousimagingofmulticolorQD-encodedmicrobeadsinjectedintoalivemouse[25].(d)MoleculartargetingandinvivoimagingofaprostatetumorinmouseusingaQD–antibodyconjugate(red)[25].UltrasensitiveandmultiplexedPET与荧光检测联用Animaluseofqdots.(AandB)microPETandfluorescenceimagingofqdots.QdotshavingDOTA(achelatorusedforradiolabeling)and600-daltonPEGontheirsurfacewereradiolabeledwith64Cu(positron-emittingisotopewithhalf-lifeof12.7hours).Theseqdotsweretheninjectedviathetailveinintonudemice(è80mCiperanimal)andimagedinasmallanimalscanner.(A)Rapidandmarkedaccumulationofqdotsintheliverquicklyfollowstheirintravenousinjectioninnormaladultnudemice.ThiscouldbeavoidedbyfunctionalizingqdotswithhighermolecularweightPEGchains,asotherstudieshaveshown(49).(B)OverlayofDICandfluorescenceimagesofhepatocytesfromamouseshowstheaccumulationofqdotswithinlivercells.Scalebar,20mm.AfurtherstepcouldinvolveTEMimagingofthepreciselocalizationofqdotsincells,illustratingthepotentialofqdotsasprobesatthemacro-,micro-,andnanoscales.SCIENCE，2005，307：538PET与荧光检测联用Animaluseofqdots.金纳米壳制备与光学调控Opticalresonancesofgoldshell-silicacorenanoshellsasafunctionoftheircore/shellratio.Respectivespectracorrespondtothenanoparticlesdepictedbeneath.TEMimagesofgold/silicananoshellsduringshellgrowth.TechnologyinCancerResearch&Treatment，2004，3（1）：33-40金纳米壳制备与光学调控Opticalresonances金纳米壳：OCT诊断对比剂Thedevelopmentofnanoshellbioconjugatesformolecularimagingusingscatteringnanoshellsascontrastagentsforopticalcoherencetomography(OCT).OCTDarkfieldmicroscopy(toprow)andsilverstain(bottomrow)imagesofHER2-positiveSKBR3breastcancercellsexposedtonanoshellsconjugatedwitheither(A)HER2(specific)or(B)IgG(non-specific)antibodies.TechnologyinCancerResearch&Treatment，2004，3（1）：33-40金纳米壳：OCT诊断对比剂Thedevelopmento激光诱导金纳米壳细胞热疗CalceinAMstainingofcells(greenfluorescenceindiciatescellularviability).Left:cellsafterexposuretolaseronly(nonanoshells).Middle:cellsincubatedwithnanoshellsbutnotexposedtolaserlight.Right:cellincubatedwithnanoshellsafterlaserexposure.Thedarkcircleseenintheimageontherightcorrespondstotheregionofcelldeathcausedbyexposuretolaserlightafterincubationwithnanoshells.TechnologyinCancerResearch&Treatment，2004，3（1）：33-40激光诱导金纳米壳细胞热疗CalceinAMstainin纳米生物医用材料课件Nanoplatforms-靶向诊断与治疗NCI—光动力学疗法Nanoplatforms-靶向诊断与治疗NCI—光动力学疗Forcesonmagneticnanoparticles磁场梯度*磁性液体中粒子受力△χ=χp−χmM=χH粒子体积磁分离磁靶向药物磁操纵J.Phys.D:Appl.Phys.36(2003)R167–R181ForcesonmagneticnanoparticlNanoclinics-靶向诊断与治疗强磁场击穿Nanoclinics-靶向诊断与治疗强磁场击穿磁性靶向药物JournalofPharmacyandPharmacology(England),1983,35(Jan):59-61磁性靶向药物JournalofPharmacyand磁控药物释放体系磁控药物释放体系磁性液体肿瘤热疗

磁性液体热疗是一个发展中的肿瘤治疗方法，它借助分布到肿瘤组织中的磁性纳米材料在外加交变磁场中的升温效应（交流磁热效应）来达到治疗目的，是肿瘤热疗的一种。一般要求磁性材料能转化外加交变磁场的能量使肿瘤组织升温到41-46℃，从而杀死肿瘤细胞。由于纳米磁性颗粒易于分散和给药，并且比亚微米或更大尺寸微球吸收更多磁场能量，可以降低对外加交变磁场输出功率的要求，或者降低给药量，因而得到了广泛研究。为了获得更好的治疗效果，选择最佳尺寸的磁性纳米材料作为升温介质具有重要意义。磁性液体升温效果与分散稳定性的权衡。

磁性液体肿瘤热疗磁性液体热疗是一个发展中的肿瘤治疗方法，它磁动力学特性与与交流磁热效应Illustrationoftheconceptofsuperparamagnetism,wherethecirclesdepictthreemagneticnanoparticles,andthearrowsrepresentthenetmagnetizationdirectioninthoseparticles.Incase(a),attemperatureswellbelowthemeasurement-technique-dependentblockingtemperatureTBoftheparticles,orforrelaxationtimesτ(thetimebetweenmomentreversals)muchlongerthanthecharacteristicmeasurementtimeτm,thenetmomentsarequasi-static.Incase(b),attemperaturewellaboveTB,orforτmuchshorterthanτm,themomentreversalsaresorapidthatinzeroexternalfieldthetime-averagednetmomentontheparticlesiszero.磁滞效应：磁滞回线矫顽力Hc畴壁运动能垒：磁各项异性微结构杂质、晶粒边界Neel弛豫：当粒子尺寸小于10-20nm（依赖于不同的材料），Néel弛豫是主要的机制，这时粒子是超顺磁性的，不具有永久磁偶极矩，磁矩可以在粒子内部自发地旋转。粒子的各向异性能垒阻止这个内部磁矩旋转，但是能被足够的热能（kBT）所克服。所以Néel弛豫发生的时间尺度为：N=0exp(KV/kBT)

Brownian弛豫：随着粒子尺寸增加（上限取决于粒子在溶液中的稳定性和临界单畴尺寸），各向异性能垒增加到足以将磁矩锁定在粒子内部，这时弛豫将通过整个粒子的旋转（Brownian旋转扩散）而进行，即Brownian弛豫是支配的机制。这种情况下，弛豫时间为：B=4ah3/kBT

交流磁热效应-肿瘤热疗磁动力学特性与与交流磁热效应Illustrationof

Aftertreatments1min24hrs72hrs144hrsControlLow-dosageHigh-dosageResectedtumors30days磁性液体热疗动物实验Aftertreatments1min24hrs7磁性液体热疗及其免疫治疗

——肿瘤的异位治疗磁性液体热疗及其免疫治疗

OurStrategyNano-Bio-TechGroupOurStrategyNano-Bio-TechGrou包裹磁性纳米颗粒的微气泡制备Schematicdiagramofmultipleemulsionbubble

超声造影技术是利用微气泡在血管或病灶部位聚集后散射回声增强，从而明显提高超声诊断图像的分辨率、敏感性和特异性的技术。包裹磁性纳米颗粒的微气泡制备SchematicdFig.Theultrasoundimaginginthedifferentsamplesinvitro(A)themultipleemulsionbubbleswithoutSPIO;(B)themultipleemulsionbubbleswithSPIOTab.ThemeangreyscalewithinROImeasuredbyusinganultrasoundimagingsystem.

SamplesdegassedanddeionizedwaterbubbleswithoutSPIObubbleswithSPIOmeangreyscale29.2±4.157.9±3.893.4±4.7超声体外成像ROIROIFig.Theultrasoundimagingin体外MRI显影图二次蒸馏水包裹Fe3O4纳米颗粒的复乳微气泡未包裹Fe3O4纳米颗粒的复乳微气泡实验仪器：西门子1.5TMRI信号：T2weight体外MRI显影图二次蒸馏水包裹Fe3O4纳米颗粒的复乳微气泡肿瘤治疗的综合策略磁性纳米粒子与磁场相互作用聚集效应降低T2弛豫时间磁热效应血管栓塞肿瘤热疗MRI诊断聚集增强效应超声诊断药物治疗磁性超声微气泡复合肿瘤诊治的综合策略肿瘤治疗的综合策略磁性纳米粒子与磁场相互作用聚集效应降低T2发展前景国家中长期科学和技术发展规划纲要中已把纳米技术列入基础研究的4项重大科学研究计划之一,要求我们在纳米技术的重要领域中实现创新性的突破。特别要强调的是纳米生物医学将成为“重中之重”的研究领域,将主要发展利用纳米材料与技术改善医学诊断与治疗的技术、发展定向的可控释药技术及认识重大疾病或传染病的发病机制等。国家已经通过采取各种激励措施和各种研究计划的实施,特别是国家自然科学基金委的纳米技术重大研究计划和科技部“纳米研究”重大科学计划对纳米生物医学项目进行大力支持,表明这个领域研究的重要性和广阔的应用前景。纳米技术、生物技术、生命健康问题是21世纪的发展的重要领域，也是国家乃至世界发展的重大需求。纳米生物医学技术将成为生物医学工程的重要内涵和强有力的武器。纳米生物医用材料、器件及相关生物效应研究是纳米生物医学的基础，探索并解决其中的重要科学问题和关键技术是纳米生物医学的重要研究内容。发展前景国家中长期科学和技术发展规划纲要中已把纳米技术列入基Thanksalot!Thanksalot!纳米生物医用材料张宇东南大学生物科学与医学工程学院纳米生物医用材料张宇本章内容1纳米科技与纳米生物医学2纳米生物医用材料的定义及分类3生物检测与医学诊治用纳米材料4纳米药物载体与先进剂型5纳米生物医用材料的发展前景本章内容1纳米科技与纳米生物医学2纳米生物医用材料的定义及分BTITNTComputer(H/W,S/W)SemiconductorMEMSTelecommunicationInternetAudio/VisualdisplayGenomicsMolecularBiologyCellTechnologyTissueEngineeringNano-materialNano-structureNano-processingNano-machineBioinformaticsBiosensorBiochipsBioelectronicsBiocomputerNano-computerNano-motorNano-sensorNano-BiosensorNano-BiologyNano-MedicinePOCTotalAnalysisTechnology二十一世纪的三大关键技术BTITNTComputer(H/W,S/W)Genomi纳米生物医用材料课件物质尺度用特殊尺度空间的物质来改变人们的认识！1纳米科技与纳米生物医学1纳米（nm）=10-9米（m）1纳米（nm）=10埃（A） 纳米效应物质尺度用特殊尺度空间的物质来改变人们的认识！1纳米科技与纳RichardP.Feynman人工度RichardP.Feynman人工度RichardP.Feynman（Dec.1959,ASP)：我认为，物理学的原理并不排斥用一个一个地安排原子来制造东西。这样作并不违反任何定理，因而在原则上是可以实现的。它在实践中迄今未实现是因为我们太大了。如果我们能按照自己的愿望一个一个地安排原子，将会出现什么这些物质将有什么性质？这是十分有趣的理论问题。虽然我不能精确回答它，但我决不怀疑当我们能在如此小的尺度上进行操纵时，将得到具有大量独特性质的起源。RichardP.Feynman（Dec.1959,AXenononNickel(110)IrononCopper(111)DNAbridgeNanoLetterXenononNickel(110)IrononC制备表征认识应用制备表征认识应用纳米科技在纳米尺度内，控制物质,创造特定功能的材料、器件和系统在纳米尺度内，探测物质的结构与性能在纳米尺度内，认识物质的物理、化学和生物学性质变化规律并加以利用纳米物理学纳米化学纳米材料学纳米加工学纳米测量学纳米机械学纳米电子学纳米生物学纳米医学。。。Nano-X纳米科技在纳米尺度内，控制物质,创造特定功能的材料、器件和系纳米科技大事记

１９５９年，著名物理学家、诺贝尔奖获得者理查德·费曼预言，人类可以用小的机器制作更小的机器，最后将变成根据人类意愿，逐个地排列原子，制造产品，这是关于纳米技术最早的梦想。

七十年代，科学家开始从不同角度提出有关纳米科技的构想，１９７４年，科学家唐尼古奇最早使用纳米技术一词描述精密机械加工。

１９８２年，科学家发明研究纳米的重要工具－－扫描隧道显微镜，为我们揭示一个可见的原子、分子世界，对纳米科技发展产生了积极促进作用。

１９９０年７月，第一届国际纳米科学技术会议在美国巴尔的摩举办，标志着纳米科学技术的正式诞生。

１９９１年，碳纳米管被人类发现，它的质量是相同体积钢的六分之一，强度却是钢的１０倍，成为纳米技术研究的热点。诺贝尔化学奖得主斯莫利教授认为，纳米碳管将是未来最佳纤维的首选材料，也将被广泛用于超微导线、超微开关以及纳米级电子线路等。纳米科技大事记

１９９３年，继１９８９年美国斯坦福大学搬走原子团“写”下斯坦福大学英文名字、１９９０年美国国际商用机器公司在镍表面用３６个氙原子排出“ＩＢＭ”之后，中国科学院北京真空物理实验室自如地操纵原子成功写出“中国”二字，标志着我国开始在国际纳米科技领域占有一席之地。

１９９７年，美国科学家首次成功地用单电子移动单电子，利用这种技术可望在２０年后研制成功速度和存贮容量比现在提高成千上万倍的量子计算机。

１９９９年，巴西和美国科学家在进行纳米碳管实验时发明了世界上最小的“秤”，它能够称量十亿分之一克的物体，即相当于一个病毒的重量；此后不久，德国科学家研制出能称量单个原子重量的秤，打破了美国和巴西科学家联合创造的纪录。

到１９９９年，纳米技术逐步走向市场，全年纳米产品的营业额达到５００亿美元。

近年来，一些国家纷纷制定相关战略或者计划，投入巨资抢占纳米技术战略高地。日本设立纳米材料研究中心，把纳米技术列入新５年科技基本计划的研发重点；德国专门建立纳米技术研究网；美国将纳米计划视为下一次工业革命的核心，美国政府部门大力投资纳米科技基础研究和应用研究。中国政府高度重视，把纳米技术列入国家中长期发展规划，科技部设立“纳米研究”重大科学研究计划等。１９９３年，继１９８９年美国斯坦福大学搬走原子IT(InformationTech.)和BT(BioTech.)持续发展的基础（NanoTech.)：

支持硅芯片持续发展（≤10nm)与可能的替代技术：纳芯片

支持BT的基础之一：纳米尺度内操纵基因社会和经济可持续发展的要求：省材料、能源和空间

ↂPC数量以100%速度增长，2010年时PC年耗电

3600billionKWh=美国2000年全年发电量

ↂ2020年中国将有3.5亿台PC.大的市场和高利润驱动为什么要发展纳米科技？(1)IT(InformationTech.)和BT(Bio创建的新材料、新器件发现独特的性质、现象和过程----对自然的深入理解多学科的交叉领域

Living/non-living;Relevanceareas---morechances

为什么要发展纳米科技？(2)创建的新材料、新器件为什么要发展纳米科技？(2)

150年前，微米成为新的精度标准，并成为工业革命的技术基础，最早和最好学会使用微米技术的国家都在工业发展中占据了巨大的优势。同样，未来的技术将属于那些明智接受纳米作为新标准，并首先学习和使用它的国家。

H.Rohrer,1993150年前，微米成为新的精度标准，并成为工业革命丰富多彩的纳米材料纳米材料是指在三维空间中至少有一维处在纳米尺度范围（1-100nm）或由它们作为基本单元构成的材料核壳结构磁性荧光纳米棒Fe3O4TiO2AuAuAuFe3O4Fe2O3/SiO2Fe2O3/CdTe/AlgCdTeQDsFe3O4/PLA——Nano-Bio-TechGroup丰富多彩的纳米材料纳米材料是指在三维空间中至少有一维处在纳米纳米材料的分类按结构维度分类零维的纳米粒子、一维的纳米线、二维的纳米薄膜、三维纳米块体按化学成分分类无机纳米材料、有机纳米材料、无机-有机复合纳米材料按物理性能分类纳米半导体、纳米磁性材料、纳米铁电材料、纳米热电材料、纳米超导材料、纳米非线性光学材料等按功能应用分类纳米电子材料、纳米光电信息材料、纳米催化材料、纳米储能材料、纳米生物医用材料纳米材料的分类按结构维度零维的纳米粒子、一维的纳米线、二维的纳米生物医用材料生物医用材料是与生物系统相结合、用于诊断疾病、治疗或替换生物机体中的组织、器官或增强其功能的材料。纳米生物医用材料是指将纳米材料和纳米技术应用于传统生物医用材料中并赋予其纳米特性和增强的功能特性。纳米生物医用材料是纳米生物医学技术的物质基础和重要研究内容。纳米生物医用材料研究涉及物理、化学、材料、生物学、医学等多个学科，主要研究内容包括材料的制备技术（包括化学合成、组装、复合等技术）、材料的控制、改性和表面修饰技术、生物相容性及安全性检测与评价、以及应用于生物医学的相关技术。对生物医用纳米材料的尺度要求并非严格限制在1-100nm范围，而是更加强调纳米特性和生物医学应用效果的体现，尺寸上限可以扩展到几百纳米甚至1微米。纳米生物医用材料生物医用材料是与生物系统相结合、用于诊断疾病纳米生物医用材料的分类按化学成分分类无机纳米生物医用材料如：纳米羟基磷灰石有机纳米生物医用材料如：高分子纳米药物载体复合纳米生物医用材料如：纳米骨水泥按功能分类生物检测与医学诊断用纳米材料疾病治疗用纳米材料纳米药物载体与先进剂型硬组织修复与口腔医学纳米材料纳米组织工程材料纳米生物医用材料的分类按化学成分分类无机纳米生物医用材料有机

DevelopmentofDiagnosticandTherapeuticNanoparticleAgents

（纳米颗粒作为诊断和治疗制剂）

(1) 半导体量子点：SemiconductorQuantumDots(Fluolable)(2) 金属纳米颗粒：MetallicNanoparticles(SERS,SRP,Thermo)(3) 氧化物纳米颗粒：MetalOxide(Superparamagnetic)(4)有机/聚合物纳米颗粒：Organic/PolymericNanoparticles(DrugDeliveryandTargeting)(5)多功能纳米颗粒：MultifunctionalNanoparticles(Imaging,DetectionandTreatment)

DevelopmentofDiagnosticand多功能诊断与治疗器件：NanoplatformsorNanoclinicsNCI—靶向MRI—MPIO磁感应热疗-栓塞多功能诊断与治疗器件：NanoplatformsorN半导体量子点小于10nmCdSe纳米晶TEM照片半导体量子点小于10nmCdSe纳米晶TEM照片紫外灯激发下不同尺寸量子点显示出不同的颜色（从蓝到红），发光波长分别位于443,473,481,500,518,543,565,587,610,和655nm。量子点用于荧光标记和成像的优点：size-tunablelightemission,improvedsignalbrightness,resistanceagainstphotobleaching,andsimultaneousexcitationofmultiplefluorescencecolors.CurrentOpinioninBiotechnology2002,13:40–46CdSe/ZnS核壳结构量子点荧光紫外灯激发下不同尺寸量子点显示出不同的颜色（从蓝到红），发光不同尺寸的金纳米粒子具有不同的熔点500不同尺寸的金纳米粒子具有不同的熔点500不同尺寸和形状的银纳米粒子具有不同的光学性质4nm纳米棒（4nm*40nm）不同尺寸和形状的银纳米粒子具有不同的光学性质4nm磁性纳米探针作为MRI对比增强剂纳米氧化铁磁性纳米探针作为MRI对比增强剂纳米氧化铁Angew.Chem.Int.Ed.2004,43,6042–6108表面：Nano-BioBridge---Targeting/SensingFunctionAngew.Chem.Int.Ed.2004,43纳米生物医学——关注生命纳米生物医学/技术：一方面，是利用纳米技术（包括纳米材料）研究生命体的特征，发现新的生命现象和规律，为人类健康和疾病诊断与治疗提供新的理论和方法；另一方面，模拟生命体精细的调节机制，通过仿生研究制备新型纳米材料和建立新的纳米技术。——纳米技术与生物学、医学的交叉与融合。——同时，纳米生物学、纳米医学又是纳米科学与技术的重要研究领域。生物技术纳米技术纳米生物技术纳米生物医学——关注生命纳米生物医学/技术：——纳米技术与生

NanoparticlesasDiagnosticandTherapeuticAgents(1) SemiconductorQuantumDots(FluoandEM)(2) MetallicNanoparticles(SERS,SRP,Thermo)(3) MetalOxide(Superparamagnetic)Organic/PolymericNanoparticles(DrugDeliveryandTargeting)MultifunctionalNanoparticles–Imaging,DetectionandTreatment.磁共振分子影像纳米探针造影剂超顺磁纳米粒子表面修饰具靶向性提高速度、精度NanoparticlesasDiagnostica三维适形放疗——靶向放疗

结构CT——功能CT用特殊尺度空间的物质来改变人们的认识！三维适形放疗——靶向放疗

结构CT——功能CT用特殊尺度空间纳米生物电磁学非生命的物质与生命的物质在电磁场中的相互作用疾病诊治的新原理、新方法、新技术纳米生物电磁学Nano-Bio-eMagcs黑箱纳米材料主要是利用纳米材料及其电磁学特性，结合外电磁场应用，研究与解决生物与医学方面的问题。纳米生物电磁学非生命的物质与生命的物质在电磁场中的相互作用疾磁感应肿瘤热疗1min24hrs72hrs144hrs磁感应肿瘤热疗1min24hrs72hrs144hrs纳米生物安全性纳米安全性问题是阻滞纳米技术发展的一个主要因素。这一问题得不到解决，纳米生物医药与技术永远占领不了医疗市场。两个途径解决这一问题：从询证医学角度证明纳米颗粒在体内浓度低于某一阈值时，对人体的危害程度是很小的；2.尝试消除残留在体内的纳米颗粒，降解或重新聚集成大尺度物质后被清除。纳米生物安全性纳米安全性问题是阻滞纳米技术发展的一个主要因素纳米环境安全性橙色制剂—二噁英白色污染—塑料人类似乎总是这样仓促地进步，然后带来无穷无尽的恶果！纳米污染纳米安全性研究的同时，关注对进入环境中的纳米材料进行污染治理，给纳米一个合理的归宿，有始有终。“纳米技术成为人类第一个在其可能产生负面效应之前就已经过认真研究，引起广泛重视，并最终能安全造福人类的新技术。进化——退化纳米环境安全性橙色制剂—二噁英进化——退化纳米生物医用材料与疾病诊治纳米生物医用材料与疾病诊治1999年美国哈佛大学Weissleder等人提出分子影像学的概念,即应用影像学方法,对活体状态下体内分子的生物化学过程进行定性和定量研究。美国分子影像学会(TheSocietyforMolecularImaging)：分子影像是利用影像学的手段来无创伤地研究活体条件下生物细胞内的正常或病理状态下的分子过程.。分子影像学

第194次香山科学会议“分子影像学”研讨会于2002年10月30日至11月1日在杭州召开。分子影像学是医学影像技术和分子生物学相互交叉渗透而产生的新学科。分子影像技术是利用现有的医学影像技术(主要是PET、MRI和光学CT)对人体内部特定的分子进行无损伤的实时成像。目前,分子影像常用的探测方法有核探测方法、核磁共振方法和光学方法等。要实现分子成像技术最关键的是分子探针、信号放大和灵敏度探测仪器。分子影像技术是向人体输入一种分子(分子探针)与细胞内分子(靶分子)进行标记成像。由于分子探针的浓度只有纳克或皮克量级,因而体内成像信号放大和高灵敏度成像仪器的研制是分子影像技术发展的关键。1999年美国哈佛大学Weissleder等人提出分子影分子影像学关键技术分子探针有效的组织和细胞内靶向技术有效的放大技术具有高空间分辨率和高敏感性成像系统纳米技术解决方案纳米探针设计分子影像学关键技术分子探针纳米技术解决方案分子探针/纳米探针分子影像信号生物体内分子过程分子/纳米探针（造影剂）特异性灵敏度医学/分子影像领域已经发展到从设备竞争到探针竞争的阶段，2000年以后，研究领域不断升温，各大公司纷纷成立分子影像探针研发部门。分子探针/纳米探针分子影像信号生物体内分子过程分子/纳米探针应用于不同影像模式的几种纳米材料纳米材料成分造影模式硒化镉(CdSe)，锑化镉(CdTe)光学荧光成像金光学相干断层成像(OCT)计算机断层扫描成像(CT)氧化铁磁共振成像(MRI)碳依赖于标记的造影剂磷脂、聚合物依赖于标记的造影剂可用于MRI、超声成像等WeiboCai,XiaoyuanChen.Small,2007,3(11):1840–1854应用于不同影像模式的几种纳米材料纳米材料成分造影模式硒化纳米结构新型磁共振成像造影剂

大致可分为两类:含顺磁性金属离子(如过渡元素和镧系金属离子)的纳米结构,如金属内包富勒烯等;基于超顺磁性金属氧化物微粒的造影剂,其中应用最广、最具代表性的就是氧化铁纳米颗粒.通过通过改变生物体内局部组织中水质子的弛豫速率来提高正常与病变部位的成像对比度或衬度(临床上称为增强),显示体内器官的功能状态.纳米结构新型磁共振成像造影剂大致可分为两类:通过通过改MRI磁性纳米造影剂与传统造影剂比较

种类特性顺磁性对比剂超顺磁性对比